FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene: Clorhidrato de pioglitazona
equivalente a 15 mg, 30 mg, 45 mg
de pioglitazona
Excipiente c.b.p. 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: La pioglitazona es un agente antidiabético oral.

Está indicado como fármaco adjunto a la dieta y ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2, ya sea como monoterapia, o en terapia combinada con insulina, cuando la dieta, el ejercicio y la monoterapia no logran un adecuado control de la glucemia.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Administrada oralmente, la pioglitazona se absorbe rápidamente con una biodisponibilidad superior al 80% y es medible en el suero dentro de los primeros 30 minutos. Las concentraciones séricas tanto del medicamento y sus metabolitos son dependientes de las dosis, con una estabilidad que normalmente se alcanza después de 4 a 7 días de tratamiento. Sus dos metabolitos farmacológicamente activos (MIII y MIV) alcanzan concentraciones séricas igual o mayores que la pioglitazona.

Los alimentos retrasan discretamente el tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmáx). Después de la administración oral con alimentos, las concentraciones máximas (Cmáx) se alcanzan entre 3 y 4 hrs. En comparación, cuando se administra en ayuno, las concentraciones máximas se observan en el curso de 2 hrs. Sin embargo, el tiempo de concentración en el área bajo la curva (ABC) es similar entre los estados de ayuno y con alimentos, por lo tanto, puede ser tomada con o sin alimentos.

Pioglitazona se une en gran medida a las proteínas (mayor al 99%) lo que resulta en un bajo volumen de distribución (0.63 L/kg), los volúmenes de distribución de los metabolitos no han sido medidos; sin embargo, éstos parecen ser bajos, debido a que también los metabolitos tienen una alta afinidad a las proteínas (98%).

Pioglitazona se metaboliza en el hígado mediante oxidación e hidroxilación de los grupos metileno-alifáticos, predominantemente por la vía del citocromo P450 (CYP) y sus isoenzimas, siendo la más importante la CYP2C8/9 y la CYP3A4. Se forman cinco metabolitos primarios (MI, MII, MIV, MV y MVI); MIV es posteriormente metabolizada a MIII, y MV es metabolizada a MVI. Después de la administración oral, aproximadamente el 15 a 30% de la dosis de pioglitazona se recupera en orina en forma de sus metabolitos. La eliminación renal de la pioglitazona es mínima. Se presume que los remanentes son excretados por la bilis tanto sin modificaciones o como metabolitos, y eliminados en las heces. La vida media de eliminación de pioglitazona es de 3-7 horas; sin embargo, sus metabolitos activos tienen una vida media más prolongada (16 y 24 h) y contribuyen con la actividad farmacológica que permite la administración una vez al día de la pioglitazona.

Grupos especiales de pacientes: La Cmáx, el ABC y los valores de pioglitazona, MII y MIV fueron reducidos en los pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, los valores de la vida media de eliminación no fueron diferentes entre los voluntarios sanos y los pacientes con insuficiencia renal. Por lo tanto, los ajustes de dosis en esta población no son necesarios.

El ABC y la depuración total fueron similares en voluntarios sanos y pacientes con insuficiencia hepática. Sin embargo, el uso de pioglitazona no se recomienda en pacientes con enfermedad hepática activa o con niveles de transaminasas séricas mayores a 2.5 veces el límite superior normal.

No se encontraron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de la pioglitazona en pacientes ancianos y adolescentes. Por lo tanto, no es necesario un ajuste de dosis en relación con la edad.

Mecanismo de acción:

1) La pioglitazona es un agente antidiabético del tipo de las tiazolidinedionas. Actúa disminuyendo la resistencia a la insulina en sitios periféricos y en el hígado, esto provoca la disminución de la producción de glucosa hepática y una mejor utilización de la glucosa en los tejidos periféricos, lo que resulta en una disminución de la glucosa sanguínea. Estos efectos son realizados por la unión selectiva a los receptores gamma activados de proliferación de los peroxisomas (PPAR-gamma) que se encuentran en el tejido adiposo, musculoesquelético, y en el hígado. La activación de estos receptores modula la transcripción de varios genes que responden a la insulina y que controlan el metabolismo de glucosa y lípidos.

2) En modelos animales de resistencia a la insulina, la pioglitazona redujo la hiperglucemia, y la hiperlipidemia, lo que resulta en una mejoría de la hiperinsulinemia, sin estimular la secreción pancreática de insulina. Las investigaciones clínicas sugieren que la reducción de la resistencia a la insulina se debe al incremento de la captación hepática de glucosa (post-prandial), así como a la captación periférica de glucosa.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de los componentes de la fórmula, en personas con diabetes mellitus tipo 1, con cetoacidosis diabética, hematuria macroscópica no diagnosticada. Falla cardiaca clase II o IV según la New York Heart Association (NYHA).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Los estudios en animales han mostrado incremento de la ocurrencia de daño fetal, cuya significancia es incierta en humanos. Por tal motivo, pioglitazona no debe emplearse durante el embarazo a menos que los beneficios justifiquen el riesgo potencial.

Lactancia: La evidencia disponible no es concluyente o es inadecuada para determinar el riesgo para los infantes cuando se usa durante la lactancia. Pioglitazona no debe administrarse a mujeres en periodo de lactancia. Si se considera indispensable su uso, la paciente deberá suspender la alimentación del seno materno.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: La pioglitazona por lo general es bien tolerada. Pocos pacientes que recibieron pioglitazona detuvieron su tratamiento debido a una reacción adversa aparte de la hipoglicemia durante los estudios clínicos (3.3%).

Efectos cardiovasculares: Insuficiencia cardiaca congestiva, edema.

Efectos dermatológicos: Angioedema.

Efectos endocrino/metabólicos: Hipoglucemia, exacerbación de la diabetes, incremento de peso, disminución de triglicéridos e incremento de las lipoproteínas de alta densidad.

Efectos gastrointestinales: Incomodidad abdominal, alteraciones dentales.

Efectos hematológicos: Anemia.

Efectos hepáticos: Función hepática anormal.

Efectos musculoesqueléticos: Fracturas, osteopenia, mialgias, incrementos en la creatinfosfoquinasa (CPK).

Efectos neurológicos: Cefalea, parestesias.

Efectos oftalmológicos: Edema macular diabético, retinopatía.

Efectos renales: Tumor maligno de vejiga.

Efectos respiratorios: Disnea, infección del tracto respiratorio superior e inferior (faringitis, neumonía, sinusitis).

Efectos sobre el aparato reproductor: Ovulación en mujeres premenopáusicas anovulatorias.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis: El riesgo de cáncer de vejiga se incrementó en pacientes expuestos a pioglitazona por más de 12 meses comparados con los no expuestos. Tal incremento guarda relación con la dosis y el tiempo de exposición. Durante los estudios clínicos no se detectaron tumores en otros órganos relacionados con pioglitazona.

Teratogénesis: Estudios en animales han reportado efectos adversos sobre el feto (teratogénicos o muerte del embrión). No hay estudios disponibles en mujeres embarazadas. El fármaco debe ser administrado sólo si el beneficio supera el riesgo potencial.

Fertilidad: Pioglitazona puede causar ovulación e incrementar el riesgo de embarazo en mujeres pre-menopáusicas anovulatorias.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Puede presentarse hipoglucemia cuando pioglitazona se administra con gemfibrozilo, ketoconazol, ginseng, psyllium, eucalipto y ácido tióctico.

La rifampicina, topiramato, atorvastatina, glucosamina y el uso de hormonas tiroideas pueden disminuir las concentraciones séricas o la eficacia de la pioglitazona.

El uso concurrente de pioglitazona y midazolam puede disminuir las concentraciones plasmáticas de la benzodiacepina. Además, la pioglitazona puede afectar la eficacia de los anticonceptivos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Pioglitazona puede causar elevación de las transaminasas, bilirrubina y creatininfosfoquinasa (CPK). Puede presentarse disminución de la hemoglobina generalmente en las primeras 4 a 12 semanas de terapia y parece estar relacionada con la dosis.

PRECAUCIONES GENERALES:

Hipoglucemia: Los pacientes que reciben pioglitazona en terapia combinada con insulina u otros antidiabéticos tienen mayor riesgo de presentar hipoglucemia.

Riesgo de embarazo: Pioglitazona puede causar ovulación e incrementar el riesgo de embarazo en mujeres pre-menopáusicas anovulatorias. Se debe recomendar a las pacientes utilizar un método anticonceptivo.

Riesgo de fracturas: Durante la terapia con pioglitazona los pacientes del sexo femenino tienen mayor riesgo de fracturas, especialmente en la extremidad superior distal (antebrazo, mano y muñeca) o extremidad inferior distal (tibia, peroné, tobillo y pie).

Falla cardiaca: No se recomienda el uso de pioglitazona en pacientes con insuficiencia cardiaca. Durante la terapia puede desarrollarse insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) o exacerbarse la ya existente debido a la retención de líquidos. Si se presenta ICC, considere la reducción de la dosis o suspensión del fármaco.

Alteración hepática: Todos los pacientes deben tener una evaluación de las pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento con pioglitazona, y si las pruebas resultan anormales (transaminasas séricas mayores a 2.5 veces el límite superior normal) no se recomienda su administración; pero si las elevaciones son menores, y con una causa conocida de la anormalidad, el tratamiento con pioglitazona se puede iniciar con precaución y vigilancia estrecha. Si durante el tratamiento con pioglitazona el paciente presenta alteración de la función hepática (ALT 3 veces por arriba de los límites normales y valores de bilirrubina 2 veces por arriba de los límites normales), la terapia debe suspenderse y no reiniciarse a menos que la causa de la anormalidad sea dilucidada.

Cáncer de vejiga: No se recomienda el uso de pioglitazona en pacientes con cáncer de vejiga activo. El uso del fármaco por más de 12 meses o la administración de altas dosis incrementan el riesgo de cáncer de vejiga.

Retención de líquidos: Se puede desarrollar edema o empeorar el ya existente. La retención de líquidos puede estar relacionada con la dosis. Se recomienda monitoreo.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Antes de iniciar la terapia con pioglitazona, debe evaluarse la función hepática en todos los pacientes (ver Precauciones generales).

Su administración no está indicada en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

1) Monoterapia para pacientes con diabetes mellitus tipo 2: La dosis inicial de pioglitazona es 15 o 30 mg por vía oral, una vez al día, sin relación con los alimentos. Si se considera necesario, la dosis se puede incrementar hasta 45 mg vía oral una vez al día.

2) Terapia combinada con insulina para pacientes con diabetes mellitus tipo 2: La dosis inicial de pioglitazona es 15 o 30 mg vía oral una vez al día sin relación con los alimentos.

Si se considera necesario, la dosis de pioglitazona se puede incrementar hasta 45 mg una vez al día. Cuando se inicia el tratamiento con pioglitazona, puede continuarse con la dosis actual de insulina; sin embargo, si se presenta hipoglucemia o si la concentración plasmática de glucosa es menor a 100 mg/dl, la dosis de insulina puede disminuirse en 10% a 25%.

Los ajustes de dosis no son necesarios en ancianos o pacientes con insuficiencia renal.

La seguridad y eficacia no han sido establecidas en la población pediátrica. Su uso no se recomienda en esta población.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se reportó un caso de sobredosis con pioglitazona. Un paciente tomó 120 mg/día durante 4 días, posteriormente continuó con 180 mg/día durante 7 días. El paciente no manifestó ningún signo clínico.

En combinación con insulina u otros antidiabéticos el paciente tiene mayor riesgo de presentar hipoglucemia. En caso de sobredosis se deben adoptar las medidas generales de apoyo y tratamiento sintomático correspondiente.

PRESENTACIONES: Caja con 5, 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30 tabletas de 15 mg, 30 mg y 45 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30ºC y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se use durante el embarazo, lactancia o en menores de 18 años. Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@penipot.com.mx

Distribuido por:

ANTIBIÓTICOS DE MÉXICO, S. A. de C. V.

Las Flores No. 56, Col. La Candelaria

C.P. 04380, Delegación Coyoacán, CDMX, México.

Hecho en México por:

Laboratorios Pisa, S. A. de C. V.

Av. Miguel Ángel de Quevedo No. 555

Col. Romero de Terreros, C.P. 04310

Deleg. Coyoacán, CDMX, México.

Reg. Núm. 130M2013 SSA IV