FORMA FARMACÉUTICA
Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Pioglitazona 15 o 30 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Pioglitazona está indicado como:

• Monoterapia para el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2.

• Adyuvante de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2.

• Tratamiento en combinación con una sulfonilurea metformina o insulina cuando la monoterapia, dieta y ejercicio no han dado buen resultado en el control adecuado de la glucemia.

El uso de pioglitazona, para el control del paciente con diabetes mellitus tipo 2, deberá ser como adyuvante a las medidas nutricionales y ejercicio (personalizadas); de esta manera, se contribuye al control adecuado de padecimiento y se mantiene la eficacia del medicamento.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacología clínica: La pioglitazona es un agente antidiabético oral que actúa principalmente disminuyendo la resistencia a la insulina. Los estudios farmacológicos indican que la pioglitazona mejora la sensibilidad a la insulina en el músculo y tejido adiposo e inhibe la gluconeogénesis hepática, mejora el control glucémico al tiempo que reduce los niveles de insulina circulante.

Mecanismo de acción: Pioglitazona, agente antidiabético del grupo de las tiazolidinadionas, disminuye la resistencia a la insulina actuando sobre el “blanco” interno del sitio de unión de la insulina en los receptores de insulina, suprimiendo la producción de glucosa en el hígado y mejorando la utilización de glucosa en los tejidos periféricos, lo que da como resultado la disminución en la glucemia. Se presume que este efecto se produce por la normalización del mecanismo de transmisión de la información intracelular de insulina que está principalmente involucrado en la resistencia a la insulina.

Farmacocinética y metabolismo: Las concentraciones séricas de pioglitazona total (pioglitazona más metabolitos activos) permanecen elevadas durante 24 horas después de una dosis diaria única. Se alcanzan concentraciones séricas estables tanto de pioglitazona como de pioglitazona total en el curso de 7 días. En condición estable, dos de los metabolitos de pioglitazona farmacológicamente activos [metabolitos III (M-lll) y IV (M-IV)] alcanzan concentraciones séricas equivalentes o mayores que la pioglitazona. Tanto en voluntarios sanos como en pacientes con diabetes tipo II la pioglitazona comprende alrededor de 30 a 50% de las concentraciones séricas máximas de pioglitazona total y 20 a 25% del área total bajo la curva de tiempo/concentración sérica (AUC).

Tanto para la pioglitazona como para la pioglitazona total la concentración sérica máxima (Cmáx.) el AUC y la concentración sérica mínima (Cmín.) se incrementan en forma proporcional a dosis de 15 y 30 mg por día. Existe un incremento ligeramente menor al proporcional para la pioglitazona y la pioglitazona total a una dosis de 60 mg por día.

Absorción: Posterior a la administración oral en ayuno, la biodisponibilidad absoluta es mayor a 80%; se puede medir pioglitazona en suero dentro de los primeros 30 minutos y se observan concentraciones máximas en el curso de 2 horas. Los alimentos retrasan discretamente la concentración sérica máxima a 3 o 4 horas pero no alteran el grado de absorción.

Distribución: Más de 99% se une a las proteínas en el suero humano. El volumen de distribución en humanos es de 0.25 L/kg. El volumen de distribución medio aparente (Vd/F) de pioglitazona posterior a la administración de una dosis única es de 0.63 ± 0.41 (media ± DS) L/kg de peso corporal. La pioglitazona se une en forma importante a las proteínas séricas en el humano (> 99%) en particular a la albúmina sérica. La pioglitazona también se une a otras proteínas séricas pero con menor afinidad. Los metabolitos M-lll y M-IV también se unen en gran proporción a la albúmina sérica (>98%).

Biotransformación: La pioglitazona se metaboliza ampliamente mediante hidroxilación y oxidación; los metabolitos se convierten parcialmente en conjugados de glucurónido o de sulfato. Los metabolitos M-ll y M-IV (derivados hidroxi de pioglitazona) y M-lll (celo derivados de pioglitazona) son farmacológicamente activos en modelos animales de diabetes tipo II. Además de la pioglitazona, el M-lll y el M-IV son las especies principales asociadas al fármaco encontradas en el suero humano después de dosis múltiples. En condiciones estables tanto en voluntarios sanos como en pacientes con diabetes tipo II, la pioglitazona comprende alrededor de 30 a 50% de las concentraciones séricas máximas totales y de 20 a 25% del área total bajo la curva (AUC).

Eliminación: Después de su administración oral, alrededor de 15 a 30% de la dosis de pioglitazona se recupera en la orina. La eliminación renal de la pioglitazona es insignificante y el fármaco se excreta principalmente como metabolitos y sus conjugados. Se considera que la mayor parte de la dosis se excreta en la bilis ya sea sin modificarse o como metabolitos y se elimina en las heces. La vida media sérica promedio de la pioglitazona y de la pioglitazona total varía entre 3 y 7 horas y 16 y 24 horas respectivamente; la pioglitazona tiene una depuración aparente CL/F calculada en 5-7 L/h.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal: No se recomienda ningún ajuste en pacientes con disfunción renal (depuración de creatinina > 4 ml/min). Pioglitazona no debe utilizarse en pacientes que se encuentren bajo diálisis, ya que no se dispone de información.

Insuficiencia hepática: El tratamiento con pioglitazona no deberá indicarse en caso de que el paciente presente evidencia clínica de trastornos hepáticos activos o niveles séricos de transaminasas (ALAT) que sobrepasen 25 veces el límite superior normal.

Ancianos: En individuos ancianos sanos las concentraciones séricas máximas de pioglitazona y pioglitazona total no son significativamente diferentes.

Pediatría: No se dispone de datos farmacocinéticos en la población infantil.

Género: Los valores de la Cmáx. media y del AUC se incrementaron entre 20 y 60% en mujeres. El tratamiento debe ser individualizado, por lo tanto, para lograr un buen control glucémico se considerarán no solo el sexo del paciente sino enfermedades, medicamentos concomitantes y estado en general del paciente.

Grupos étnicos: No se dispone de datos farmacocinéticos entre diferentes grupos étnicos.

CONTRAINDICACIONES:

Pioglitazona está contraindicada en:

• Pacientes con hipersensibilidad conocida al medicamento o a alguno de sus componentes.

• Pacientes con antecedente de cáncer de vejiga o cáncer activo de vejiga.

• Insuficiencia cardiaca o historial de insuficiencia cardiaca (NYHA, grado I al IV).

• Insuficiencia hepática.

• Cetoacidosis diabética.

• Hematuria macroscópica de etiología a determinar.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

No se recomienda el uso de pioglitazona durante el embarazo y la lactancia. La pioglitazona se considera categoría de riesgo C en el embarazo.

La pioglitazona no deberá emplearse durante el embarazo a menos que los beneficios potenciales justifiquen el riesgo potencial para el feto.

Se ha demostrado la presencia de pioglitazona en la leche de ratas que estaban amamantando. Se desconoce si la pioglitazona se secreta en la leche humana. Por ello, no se debe administrar pioglitazona a las madres durante la lactancia, o se suspenderá la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Generales: Edema, incremento de peso corporal.

Cardiovasculares: Insuficiencia cardiaca. En estudios clínicos la incidencia de eventos adversos cardiacos graves no se incrementó en pacientes tratados con pioglitazona como monoterapia, o en combinación con sulfonilureas o metformina. En estudios de combinación con insulina, un pequeño número de pacientes con antecedentes de enfermedad cardiaca preexistente desarrolló insuficiencia cardiaca congestiva al ser tratado con pioglitazona. Se han reportado casos de insuficiencia cardiaca congestiva en pacientes con o sin antecedentes previos de enfermedad cardiaca.

Gastrointestinales: Disfunción hepatocelular. En estudios clínicos 0.26% de los pacientes tratados con pioglitazona y 0.25% de los pacientes tratados con placebo tuvieron valores de ALAT 3 veces por arriba del límite superior normal. Dichas elevaciones de ALAT en pacientes tratados con pioglitazona fueron reversibles y no se consideraron relacionados al tratamiento. Se han reportado casos de hepatitis o de elevaciones de las enzimas hepáticas de tres o más veces el límite superior normal. Muy rara vez han involucrado falla hepática con o sin evolución fatal; no se ha establecido una relación de causalidad.

Hematológicas: Disminución en hemoglobina y hematócrito.

Musculoesqueléticas: Incrementos de la creatinfosfocinasa (CK/CPK).

Sistema nervioso central: Hipoestesia, insomnio.

Órganos de los sentidos: Anomalías de la visión.

Reacciones adversas de pioglitazona en concomitancia con metformina: Anemia, hipoestesia, cefalea, insomnio, anomalías de la visión, edema macular (frecuencia no conocida), cáncer de vejiga (poco frecuente). Flatulencia, fracturas óseas, artralgias, hematuria, aumento de peso. Cuadros infecciosos, vías respiratorias (bronquitis, sinusitis).

Reacciones adversas de pioglitazona en concomitancia con sulfonilurea: Infecciones de vías respiratorias (sinusitis, bronquitis), hipoglucemia, aumento de apetito, flatulencia, hipostesia, cefalea, mareo, insomnio, edema macular (frecuencia no conocida) cáncer de vejiga (poco frecuente) sudoración, fracturas óseas, vértigo.

Reacciones adversas de pioglitazona en concomitancia con insulina: Infecciones de vías respiratorias (sinusitis, bronquitis), hipoglucemia, aumento de apetito, flatulencia, hipostesia, insomnio, edema macular (frecuencia no conocida), cáncer de vejiga (poco frecuente), sudoración, fracturas óseas, vértigo, insuficiencia cardiaca, disnea, edema, dolor de espalda, aumento de peso.

Reporte las reacciones adversas a: farmacovigilancia@landsteiner.com o farmacovigilancia@cofepris.com.mx

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: Se llevó a cabo un estudio de carcinogenicidad en ratones hembra y macho a una dosis oral de pioglitazona de hasta 100 mg/kg/día (aproximadamente 11 veces la dosis oral máxima de 45 mg/m2 recomendada en humanos); no se observaron tumores inducidos por el fármaco en ningún órgano.

Un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratas macho y hembra a dosis oral hasta de 63 mg/kg de pioglitazona (aproximadamente 14 veces la dosis oral máxima de 45 mg/m2 recomendada en humanos), no se observaron tumores inducidos por el fármaco en ningún órgano excepto la vejiga urinaria. Se observaron neoplasias benignas y/o neoplasias malignas de células transicionales en ratas macho a una dosis de 4 mg/kg/día y mayores (casi igual a la dosis oral máxima en mg/m2 recomendada en humanos). La relación de estos hallazgos en ratas macho con el humano no está clara.

En una batería de estudios de toxicología genética, pioglitazona no resultó mutagénico ni se observaron efectos adversos sobre la fertilidad en ratas hembra y macho.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los estudios sobre interacciones han demostrado que la pioglitazona no afecta de forma relevante ni a la farmacocinética ni a la farmacodinamia de la digoxina, warfarina, fenprocumón ni metformina. La administración concomitante de pioglitazona con sulfonilureas no parece afectar a la farmacocinética de la sulfonilurea. Puede presentarse hipoglucemia cuando pioglitazona se administra con una sulfonilurea o insulina. Los estudios en humanos no sugieren inducción sobre el principal citocromo inducible, el P-450, 1A, 2C8/9 y 3A4. Los estudios in vitro no han mostrado inhibición de ninguno de los subtipos del citocromo P-450. No es esperable que se produzcan interacciones con sustancias metabolizadas por estas enzimas, por ejemplo, anticonceptivos orales, ciclosporina, bloqueadores de los canales del calcio ni de los inhibidores de la HMGCoA reductasa.

La administración conjunta de pioglitazona y gemfibrozilo (un inhibidor del citocromo P-450 2C8) produjo un incremento de tres veces el área bajo la curva de pioglitazona. Debido a que existe la posibilidad de un incremento dosis-dependiente de las reacciones adversas, puede ser necesario un descenso en la dosis de pioglitazona cuando se administre conjuntamente con gemfibrozilo. Se debe considerar la estrecha monitorización de la glucemia. Se ha observado que la administración conjunta de pioglitazona y rifampicina (un inductor del citocromo P-450 2C8) produjo una reducción de 54% del área bajo la curva de pioglitazona. Puede ser necesario un aumento de la dosis de pioglitazona, cuando se administre conjuntamente con rifampicina y llevar a cabo una vigilancia estrecha de la glucemia.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Pioglitazona puede causar disminución de la hemoglobina y hematócrito. Incremento de la creatinfosfocinasa (CK/CPK). Cambios en las pruebas de función hepática (elevación de las transaminasas).

PRECAUCIONES GENERALES:

Enfermedad hepática: Pioglitazona no debe ser utilizada en pacientes con alteraciones hepáticas. No se debe iniciar el tratamiento con pioglitazona si al inicio del tratamiento el paciente muestra evidencia clínica de enfermedad hepática activa o elevación en los niveles de las transaminasas séricas (ALAT mayor a 2.5 veces el límite superior normal). Se recomienda vigilar las enzimas hepáticas en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con pioglitazona y en forma periódica durante el tratamiento.

Insuficiencia cardiaca: La pioglitazona puede producir retención hídrica; esto puede exacerbar o precipitar insuficiencia cardiaca. Cuando se traten pacientes que presenten al menos un factor de riesgo para desarrollar insuficiencia cardiaca congestiva (infarto de miocardio previo o enfermedad de arteria coronaria sintomática o pacientes con edad avanzada) se recomienda empezar el tratamiento con la dosis más baja y aumentar la dosis gradualmente. Se deben controlar los signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, aumento de peso o edema, especialmente en casos con disminución de la reserva cardiaca.

Se debe controlar la aparición de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, ganancia de peso y edema en los pacientes cuando se utilice pioglitazona en combinación con insulina. Como ambas, insulina y pioglitazona, están asociadas a la retención hídrica, su administración concomitante puede aumentar el riesgo de edema. Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si se produce cualquier empeoramiento de la función cardiaca.

No existe experiencia del uso de pioglitazona en pacientes con estadio cardiaco clase II y IV según la New York Heart Association (NYHA).

Poblaciones especiales: Edad pediátrica y adolescentes. No se ha establecido la seguridad y eficacia de pioglitazona en niños. No se ha establecido la seguridad y eficacia de pioglitazona en adolescentes.

Mujeres premenopáusicas: En situaciones de anovulación, como sucede en el síndrome del ovario poliquístico, puede reanudar la ovulación como resultado del tratamiento con pioglitazona, exponiéndose a riesgo de embarazo no deseado; deberá considerarse esta posibilidad y tomar las medidas pertinentes en este grupo de pacientes.

Fracturas: Se debe considerar el riesgo de fractura en mujeres posmenopáusicas bajo tratamiento a largo plazo con pioglitazona.

Se ha observado un aumento análisis agregado de reacciones adversas procedentes de ensayos clínicos aleatorizados, controlados, doble ciego en más de 8,100 pacientes tratados con pioglitazona y 7,400 tratados con otro hipoglucemiante, con una duración del tratamiento de hasta 3.5 años. Se observaron fracturas en 2.6% de las mujeres que recibieron pioglitazona frente a 1.7% de mujeres tratadas con otro hipoglucemiante.

No se observó un aumento de la tasa de fracturas en hombres tratados con pioglitazona (1.3%) frente a otro hipoglucemiante (1.5%). La incidencia calculada de fractura fue de 1.9 fracturas por cada 100 pacientes-año en mujeres tratadas con pioglitazona y de 1.1 fracturas por cada 100 pacientes-año en mujeres tratadas con pioglitazona y de 1.1 fracturas por cada 100 pacientes-año en mujeres tratadas con otro hipoglucemiante.

El exceso del riesgo de fracturas observado en mujeres en este conjunto de datos con pioglitazona, es por lo tanto de 0.8 fracturas por cada 100 pacientes/año de uso.

Cáncer de vejiga: En un meta-análisis de ensayos clínicos controlados se comunicaron con más frecuencia casos de cáncer de vejiga con pioglitazona (19 casos en 12,506 pacientes, 0.15%) que en los grupos control (7 casos en 10,212 pacientes, 0.07%) cociente de riesgo-HR=2.64 (95% IC 1.11-6.31, p = 0.029). Tras excluir a los pacientes en los que la exposición al medicamento en estudio era inferior a un año en el momento del diagnóstico de cáncer de vejiga, hubo 7 casos (0.06%) en el grupo de pioglitazona y 2 casos (0.02%) en los grupos control. Los datos epidemiológicos disponibles también sugieren un pequeño aumento del riesgo de cáncer de vejiga en los pacientes diabéticos tratados con pioglitazona, fundamentalmente en los pacientes tratados durante un mayor tiempo y con las dosis acumuladas más altas. No se puede excluir un posible riesgo con el tratamiento a corto plazo.

Antes de iniciar el tratamiento con pioglitazona se deben evaluar los factores de riesgo de cáncer de vejiga (los riesgos incluyen la edad, antecedentes de tabaquismo, exposición a ciertos agentes ocupacionales o quimioterápicos, por ejemplo, ciclofosfamida o radioterapia previa en la zona pélvica). Se debe investigar cualquier hematuria macroscópica antes de comenzar el tratamiento con pioglitazona.

Se debe advertir a los pacientes de que acudan inmediatamente a consulta, si durante el tratamiento se desarrolla hematuria macroscópica o cualquier otro síntoma urológico como disuria o urgencia urinaria.

Función hepática: En raras ocasiones (después de la comercialización), se han notificado casos de disfunción hepatocelular. Por esta razón, se recomienda realizar determinaciones periódicas de las enzimas hepáticas a los pacientes tratados con pioglitazona. En todos los pacientes, antes de comenzar el tratamiento con pioglitazona, se deben revisar si las enzimas hepáticas se encuentran en parámetros normales. No se debe empezar el tratamiento con pioglitazona en pacientes que presenten elevación de las enzimas hepáticas en su situación basal (ALAT 2.5 veces por encima del límite superior de la normalidad) o que presenten evidencia de enfermedad hepática. Una vez iniciado el tratamiento con pioglitazona, se recomienda monitorizar las enzimas hepáticas periódicamente en base al juicio clínico. Si, durante el tratamiento con pioglitazona, los niveles de ALAT aumentan hasta tres veces el límite superior de la normalidad, se deben volver a determinar los niveles de enzimas hepáticas tan pronto como sea posible. Se debe suspender el tratamiento cuando los niveles de ALAT permanezcan por encima de tres veces el límite superior de la normalidad. Se deben determinar las enzimas hepáticas cuando el paciente presente síntomas que sugieran disfunción hepática, tales como náuseas inexplicadas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia y/u orina oscura. Se seguirá un criterio clínico, dependiente de las pruebas de laboratorio, para decidir si un paciente debe continuar con el tratamiento con pioglitazona. Se debe suspender el tratamiento con este medicamento cuando se observen síntomas de ictericia.

Trastornos oculares: Se han comunicado en informes poscomercialización la aparición o empeoramiento de edema macular diabético con disminución de la agudeza visual con tiazolidinadionas, incluyendo pioglitazona. Muchos de estos pacientes comunicaron edema periférico concurrente. No está claro si existe o no una asociación directa entre pioglitazona y el edema macular, pero se debe vigilar la evolución del paciente; ante la posibilidad de edema macular, si se presenta alguna alteración de la agudeza visual, el paciente debe ser derivado al oftalmólogo para una evaluación.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La influencia de pioglitazona sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, los pacientes que experimenten alteraciones visuales deben tener precaución cuando conduzcan o utilicen máquinas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Pioglitazona se debe tomar una vez al día con o sin alimentos.

Monoterapia: En pacientes no controlados en forma adecuada con dieta y ejercicio se puede iniciar monoterapia con pioglitazona a 15 o 30 mg una vez al día; para pacientes que responden de manera inadecuada a la dosis inicial, ésta se puede incrementar hasta 45 mg por día. Para pacientes que no responden adecuadamente a la monoterapia deberá considerarse el tratamiento combinado.

Tratamiento combinado:

Sulfonilureas: Se puede iniciar pioglitazona en combinación con sulfonilureas a dosis de 15 a 30 mg/día. La dosis actual de sulfonilurea puede continuarse cuando se inicia el tratamiento con pioglitazona. Si se presenta hipoglucemia deberá disminuirse la dosis de sulfonilurea.

Metformina: Se puede iniciar pioglitazona en combinación con metformina a dosis de 15 a 30 mg/día. La dosis de metformina se mantendrá de la manera en que la tomaba el paciente. Es poco probable que la dosis de metformina requiera ajustes debido a hipoglucemia durante la combinación con pioglitazona.

Insulina: Se puede iniciar pioglitazona en combinación con insulina a dosis de 15 a 30 mg/día. La dosis actual de insulina puede continuarse cuando se inicia el tratamiento. En pacientes que reciben pioglitazona e insulina, la dosis de insulina puede disminuirse en 10 a 25% si el paciente reporta hipoglucemia o si las concentraciones de glucosa plasmática disminuyen por debajo de 100 mg/dl. Los ajustes posteriores deberán de individualizarse en función de la disminución de la glucosa.

Dosis máxima recomendada: La dosis de pioglitazona no deberá rebasar los 45 mg/día en una sola toma.

No se han realizado estudios clínicos contralados con placebo con dosis mayores a 30 mg una vez al día en tratamiento combinado.

No se recomiendan ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal (depuración de creatinina > 4 ml/min). No hay información disponible en pacientes con diálisis por lo que pioglitazona no debe utilizarse en dicho tipo de pacientes.

No se debe iniciar el tratamiento con pioglitazona si al inicio del tratamiento el paciente muestra evidencia clínica de enfermedad hepática activa o elevación en los niveles de las transaminasas séricas (ALAT mayor a 2.5 veces el límite superior normal). Se recomienda vigilar las enzimas hepáticas en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con pioglitazona y en forma periódica de ahí en adelante.

No es necesario el ajuste de dosis en pacientes ancianos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: En estudios clínicos, algunos pacientes han tomado pioglitazona en una dosis superior a la dosis máxima recomendada de 45 mg al día. La dosis máxima notificada es de 120 mg/día, durante cuatro días y, a continuación, 180 mg/día durante siete días no asociándose con ningún síntoma de alarma.

En combinación con sulfonilurea o insulina, se puede presentar hipoglucemia.

La hipoglucemia puede ser una urgencia médica, el paciente y sus familiares deberán ser alertados para el control de esta manifestación, de primera intención, en el hogar.

En el caso de sobredosis, deberá iniciarse el tratamiento de apoyo adecuado de acuerdo con las características de los signos y síntomas clínicos del paciente.

PRESENTACIONES:

Caja con 7 tabletas de 15 mg.

Caja con 7 tabletas de 30 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Conservarse a no más de 30 °C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para el médico. Su venta requiere
receta médica. No se deje al alcance ni a la vista
de los niños. No se use durante el embarazo y la lactancia.

Reporte las reacciones adversas a los correos: farmacovigilancia@landsteiner.com y
farmacovigilancia@cofepris.com.mx

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