FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula con liofilizado contiene:
Pantoprazol sódico 42.30 mg equivalente a 40 mg de Pantoprazol

La ampolleta con diluyente contiene:
Solución fisiológica (NaCl 0.9%) 10 mL

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Curación de lesiones y alivio de síntomas gastrointestinales que requieren reducción de la secreción de ácido gástrico, en aquellos pacientes que no pueden utilizar temporalmente la vía oral.

Enfermedades ácido pépticas como úlcera duodenal, úlcera gástrica, *úlcera péptica asociada con infección por Helicobacter pylori, hernia hiatal con Enfermedad por reflujo gastroesofágico, esofagitis por reflujo (grados II.

III y IV Savary/Miller), tratamiento de las manifestaciones extraesofágicas del reflujo gastro-esofágico, padecimientos y lesiones refractarias a los antagonistas H2, síndrome de Zollinger-Ellison, profilaxis de úlceras de estrés (úlceras de Curling y de Cushing), prevención del síndrome por aspiración bronquial (Síndrome de Mendelson), gastropatías por AINEs, prevención y tratamiento del resangrado de tubo digestivo alto no variceal.

*Los pacientes cuyas úlceras están asociadas a Helicobacter pylori requieren tratamiento adicional con antibióticos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: Después de la administración intravenosa de pantoprazol, la fase de distribución corporal inicial es de aproximadamente 15 minutos, seguida de una fase de eliminación terminal con una vida media (t½) de 1 hora.

El volumen de distribución es de 0.15 L/kg, y la depuración de 0.1 L/kg/h. Existe un pequeño porcentaje de la población general (alrededor del 3% de los caucásicos y el 20% de los asiáticos) que muestra un proceso de eliminación del pantoprazol más lento (t½ de hasta 10 horas). Tales individuos se conocen como metabolizadores "lentos" de los inhibidores de la bomba de protones. El motivo o explicación más probable de este fenómeno es el reconocido polimorfismo de la codificación genética para el CYP2C 19. Debido a la activación específica de pantoprazol en la célula parietal, la vida media de eliminación no está relacionada con la duración de la acción de intubación de la secreción de ácido.

El comportamiento farmacocinético de pantoprazol es exactamente el mismo después de la administración de una dosis incial, así como después de múltiples dosis repetidas. La cinética plasmática tiene un comportamiento lineal con dosis que varían en el rango de 10 mg a 80 mg, tanto si se administra por vía oral como por vía parenteral intravenosa.

El área bajo la curva (ABC) y la concentración máxima en suero (Cmáx.) se incrementa proporcionalmente a la dosis administrada y la vida media (t½) no se ve afectada por la dosis, lo que indica un comportamiento farmacocinético lineal y por lo mismo predecible.

En el suero, pantoprazol se une a las proteínas plasmáticas hasta en un 98% y es metabolizado en el hígado mediante el proceso de oxidación por el sistema del citocromo P450, involucrando particularmente a las enzimas CYP2C 19 y CYP3A4 (metabolismo Fase I). Sin embargo, el pantoprazol sufre un metabolismo más extenso mediante el proceso de conjugación con sulfato, lo cual involucra al sistema de enzimas citoplásmicas o sulfotransferasas (metabolismo Fase II), sistema que no es susceptible de ser saturable y por tanto disminuye la probabilidad de interacción con otros medicamentos que estén utilizando la fase I para su metabolismo.

La vía principal de excreción de sus metabolitos (cerca del 80%) es renal y el resto es excretado a través de las heces. El principal metabolito, tanto en suero como en orina, es el desmetil-pantoprazol, el cual se encuentra conjugado con sulfatos. La vida media del principal metabolito (aproximadamente 1.5 horas) no es mucho mayor que la del pantoprazol.

La biodisponibilidad del pantoprazol es aproximadamente del 77% por vía oral y del 100% por vía intravenosa.

La ingesta concomitante de alimentos no modifica el ABC ni la concentración máxima en suero.

Características en grupos especiales de pacientes: No se requiere reducir la dosis cuando se administra pantoprazol a pacientes con función renal disminuida (incluyendo pacientes dializados). Al igual que en pacientes sanos, la vida media del pantoprazol es corta. Solamente muy pequeñas cantidades de pantoprazol son dializadas.

Aunque el principal metabolito tiene una vida media moderadamente retardada (2-3 h), la excreción sigue siendo rápida, de tal manera que no ocurre acumulación.

Aunque para pacientes con cirrosis hepática (clases A y B de acuerdo con la clasificación de Child), los valores de vida media se incrementaron entre 7 y 9 h y los valores ABC se incrementaron por un factor de 5-7, la concentración sérica máxima sólo aumentó ligeramente por un factor de 1.5 comparado con sujetos sanos.

No es clínicamente relevante el ligero aumento en el ABC y Cmáx. en voluntarios de edad avanzada en comparación con voluntarios jóvenes.

Farmacodinamia: Pantoprazol sódico es un benzimidazol substituido, que inhibe potentemente la secreción de ácido clorhídrico producida por el estómago, mediante la inhibición selectiva de las bombas de protones de las células parietales.

Pantoprazol sódico es convertido a su forma activa en el medio ácido (pH < 3) propio de las células parietales, en donde inhibe específica e irreversiblemente a la enzima H+/K+ ATPasa al formar uniones disulfuro covalentes con las cisteínas (813 y 822) de la subunidad alfa de la membrana apical de las células parietales. La formación de tales enlaces covalentes inhibe la transferencia de iones H+, disminuyendo así la producción de HCI, con la consecuente elevación del pH intragástrico. El grado de inhibición de ácido producido por el pantoprazol es dosis- dependiente y su acción genera una potente supresión de larga duración de la producción de ácido clorhídrico, inhibiendo tanto la secreción basal de ácido, así como la secreción de ácido estimulada por pentagastrina. Debido a que pantoprazol actúa específicamente en el sitio efector enzimático final de la producción de ácido, la inhibición de ésta es controlada independientemente de la naturaleza del estímulo generado para su producción (acetilcolina, histamina o gastrina). Este efecto es el mismo si se administra pantoprazol tanto por vía oral como por vía parenteral intravenosa.

El incremento en los niveles séricos de gastrina no excede habitualmente los límites de los valores normales de referencia cuando se administra pantoprazol como tratamiento durante periodos habituales de tiempo de corto plazo (de 4 a 12 semanas). Durante el tratamiento a largo plazo (más de 12 semanas), los niveles séricos de gastrina pueden llegar a duplicarse en algunos casos aislados, sin representar esto una condición que conlleve relevancia clínica.

CONTRAINDICACIONES: Pacientes con hipersensibilidad a los componentes de la fórmula. Al igual que otros inhibidores de la bomba de protones, no se deben administrar conjuntamente con atazanavir.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: El pantoprazol se encuentra clasificado como un medicamento de riesgo clase B en el embarazo. Sin embargo, no se cuenta con suficiente experiencia clínica sobre su utilización durante el embarazo y/o el periodo de lactancia derivada de rigurosos estudios clínicos controlados. PRAZOLAN® deberá ser administrado exclusivamente a criterio del médico tratante solamente después de haber establecido un riguroso análisis de riesgo/beneficio.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Puede esperarse que aproximadamente un 5 % de los pacientes presenten reacciones adversas a medicamentos (RAMs). La RAM notificada con más frecuencia es tromboflebitis en el lugar de inyección. Diarrea y cefalea aparecieron en aproximadamente el 1% de los pacientes.

En la tabla siguiente, las reacciones adversas notificadas con pantoprazol se agrupan según la siguiente clasificación de frecuencias.

Muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a ≤ 1/100); raras (≥ 1/10.000 a ≤ 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

No es posible aplicar ninguna frecuencia de Reacción Adversa para todas las reacciones adversas notificadas tras la experiencia poscomercialización, por lo que se mencionan como frecuencia "no conocida".

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

(1) Hipocalcemia en asociación con hipomagnesemia.

(2) Espasmos musculares como una consecuencia de la alteración de electrólitos.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Los datos preclínicos no revelan un riesgo especial para humanos. En los estudios de dos años de carcinogenicidad en ratas, se encontraron neoplasias neuroendocrinas. Además, se encontraron papilomas de células escamosas en el estómago de las ratas. El mecanismo que conduce a la formación de carcinodes gástricos, mediante benzimidazoles sustituidos, ha sido cuidadosamente investigado y se puede concluir que es una reacción secundaria a los niveles séricos masivamente elevados de gastrina que se presentan en las ratas durante el tratamiento crónico con dosis altas.

En los estudios de dos años en roedores, se observó un aumento en el número de tumores hepáticos en ratas y ratones hembra, este aumento se interpretó como consecuencia de la alta tasa metabólica del pantoprazol en el hígado.

En el grupo de ratas que recibían la dosis más alta (200 mg/kg) se observó un ligero aumento de cambios neoplásicos de la tiroides. La presencia de estas neoplasias se asocia con los cambios inducidos por el pantoprazol en la degradación de la tiroxina en el hígado de la rata. Dado que la dosis terapéutica en humanos es baja, no se esperan efectos en la glándula tiroidea.

No se han observado efectos teratogénicos ni alteraciones en la fertilidad. En estudios de reproducción animal, se observaron signos de fetotoxicidad leve en dosis por arriba de 5 mg/kg. Se investigó la penetración en la placenta de la rata y se encontró que la misma aumenta en la gestación avanzada. Como resultado, la concentración de pantoprazol en el feto aumenta cuando se acerca el nacimiento.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Medicamentos con farmacocinética de absorción dependiente del pH: Debido a una profunda y larga duración de la inhibición de la secreción ácida gástrica, pantoprazol puede interferir en la absorción de otros medicamentos en los casos en que el pH gástrico es un factor importante para la biodisponibilidad oral, ej. algunos azoles antifúngicos tales como ketoconazol, itraconazol, posaconazol y otros medicamentos tales como erlotinib.

lnhibidores de la proteasa del VIH: No se recomienda la administración conjunta de pantoprazol e inhibidores de la proteasa del VIH, tales como atazanavir, debido a que se produce una reducción significativa de su biodisponibilidad, ya que la absorción de éstos depende del pH ácido intragástrico.

En caso de que no pueda evitarse la combinación de inhibidores de la proteasa del VIH con inhibidores de la bomba de protones, se recomienda una estrecha supervisión médica (ej. carga viral). No debe superarse la dosis de 20 mg de pantoprazol al día. También podría requerirse un ajuste de la dosis administrada de los inhibidores de la proteasa del VIH.

Anticoagulantes cumarínicos (fenprocumón o warfarina): La administración concomitante de pantoprazol con warfarina o fenprocumón no afecta a la farmacocinética de la warfarina, del fenprocumón o a la razón normalizada internacional (INR, por sus siglas en inglés). Aunque se ha notificado algún caso de aumento de INR y del tiempo de protombina en pacientes que toman IBPs conjuntamente con warfarina o fenprocumón. Los aumentos en la INR y el tiempo de protrombina pueden provocar hemorragias anómalas e incluso la muerte. Los pacientes tratados con pantoprazol y warfarina o fenprocumón deben estar bajo supervisión médica debido a dichos aumentos en la INR y el tiempo de protrombina.

Metotrexato: Se ha notificado que el uso concomitante de altas dosis de metotrexato (ej. 300 mg) e inhibidores de la bomba de protones incrementa los niveles de metotrexato en algunos pacientes. Por lo tanto, cuando se utilizan altas dosis de metotrexato, por ejemplo cáncer y psoriasis, puede ser necesaria una retirada temporal de pantoprazol.

Otros estudios de interacciones: Pantoprazol se metaboliza exhaustivamente en el hígado mediante el sistema enzimático citocromo P450. La principal ruta metabólica es la desmetilación mediante la enzima CYP2C19 y otras rutas metabólicas incluida la oxidación mediante la enzima CYP3A4.

Los estudios de interacción con medicamentos que se metabolizan igualmente mediante estas rutas metabólicas, como carbamazepina, diazepam, glibenclamida, nifedipino y anticonceptivos orales que contengan levonorgestrel y etinilestradiol, no mostraron interacciones clínicas significativas.

No se puede descartar que se produzca una interacción entre el pantoprazol y los medicamentos que son metabolizados por el mismo sistema enzimático.

Los resultados de estudios sobre un registro de interacciones demuestran que pantoprazol no afecta el metabolismo de sustancias activas metabolizadas mediante las enzimas CYP1A2 (tales como cafeína. teofilina), CYP2C9 (tales como piroxicam, diclofenaco, naproxeno), CYP2O6 (como metoprolol), CYP2E1 (como etanol), o no interfiere con p-glicoproteínas asociadas a la absorción de digoxina.

No se presentaron tampoco interacciones con antiácidos administrados concomitantemente.

También se han realizado estudios de interacción administrando de forma concomitante pantoprazol con antibióticos (claritromicina, metronidazol y amoxicilina). No se han hallado interacciones clínicamente significativas.

Medicamentos que inhiben o inducen la enzima CYP2C19: Los inhibidores de la enzima CYP2C19 como la fluvoxamina pueden aumentar la exposición sistémica al pantoprazol. Se debe considerar una reducción en la dosis para los pacientes en tratamiento a largo plazo con dosis altas de pantoprazol o en aquellos pacientes con insuficiencia hepática.

Los medicamentos inductores de las enzimas CYP2C19 y CYP3A4 como la rifampicina y la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden reducir las concentraciones plasmáticas de los IBPs que son metabolizados a través de estos sistemas enzimáticos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En casos aislados, la administración de pantoprazol a largo plazo puede incrementar transitoriamente el valor de las enzimas hepáticas (transaminasas, ?-GT) y elevación de los valores de triglicéridos.

PRECAUCIONES GENERALES:

Enfermedad gástrica: La respuesta sintomática a pantoprazol puede enmascarar los síntomas de una enfermedad gástrica y puede, por lo tanto, retrasar su diagnóstico. En presencia de cualquier síntoma de alarma (Ej. pérdida de peso significativo no intencionado, vómitos recurrentes, disfagia, hematemesis, anemia o melenas) y cuando se sospeche o se evidencie úlcera gástrica debe excluirse su malignidad.

Se considerará el seguimiento de las investigaciones si los síntomas persisten a pesar de un tratamiento adecuado.

lnsuficiencia hepática: En pacientes con deterioro grave de la función hepática se deberán monitorizar las enzimas hepáticas durante el tratamiento. En caso de un aumento de las enzimas hepáticas se deberá interrumpir el tratamiento.

Administración conjunta con inhibidores de la proteasa del VIH: No se recomienda la administración conjunta de pantoprazol con inhibidores de la proteasa del VIH, tales como atazanavir, debido a que se produce una reducción significativa de su biodisponibilidad, ya que la absorción de éstos depende del pH ácido intragástrico.

Infecciones gastrointestinales provocadas por bacterias: El tratamiento con pantoprazol puede aumentar el riesgo de infecciones gastrointestinales causadas por bacterias como la Salmonella, Campylobacter y C. difficile.

Hipomagnesemia: Se han notificado casos graves de hipomagnesemia en pacientes tratados con inhibidores de la bomba de protones (IBP) como pantoprazol, durante al menos tres meses y en la mayoría de los casos tratados durante un año. Se pueden presentar síntomas graves de hipomagnesemia como fatiga, tetania, delirio, convulsiones, mareos y arritmia ventricular que aparecen de forma insidiosa y pasan desapercibidos. En la mayoría de los pacientes afectados, la hipomagnesemia mejora cuando se repone el magnesio y se suspende el tratamiento con el IBP. Para pacientes que pueden tener un tratamiento prolongado o que toman IBP con digoxina o medicamentos que pueden producir hipomagnesemia (por ejemplo diuréticos), se debe valorar la determinación de los niveles de magnesio antes de comenzar el tratamiento con IBP y periódicamente durante el mismo.

Fracturas óseas: Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) en dosis altas y durante tratamientos prolongados (más de un año) pueden aumentar el riesgo de fractura de cadera, muñeca y columna vertebral, sobre todo en pacientes de edad avanzada o en presencia de otros factores de riesgo. Estudios observacionales indican que los inhibidores de la bomba de protones pueden aumentar el riesgo global de fractura entre 10-40%. Parte de este aumento puede ser debido a otros factores de riesgo. Los pacientes con riesgo de osteoporosis deben recibir tratamiento según las guías clínicas vigentes y deben tener una ingesta adecuada de vitamina D y calcio.

Lupus eritematoso cutáneo subagudo (LECS): Los inhibidores de la bomba de protones se asocian a casos muy infrecuentes de LECS. Si se producen lesiones, especialmente en zonas de la piel expuestas al sol, acompañadas de artralgia, el paciente debe solicitar asistencia médica rápidamente y el profesional sanitario debe considerar la interrupción del tratamiento. El LECS, después del tratamiento con un inhibidor de la bomba de protones, puede aumentar el riesgo de LECS con otros inhibidores de la bomba de protones.

Las concentraciones elevadas de Cromogranina A (CgA) pueden interferir en las exploraciones de los tumores neuroendocrinos. Para evitar esta interferencia, el tratamiento con pantoprazol se debe interrumpir durante al menos cinco días antes de la medida de CgA. Si los niveles de CgA y gastrina no vuelven al intervalo de referencia después de la medición inicial, se deben repetir las mediciones 14 días después de la suspensión del tratamiento con el inhibidor de la bomba de protones.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Exclusivamente intravenosa y como alternativa a la vía oral.

La dosis de PRAZOLAN® 40 mg por vía intravenosa es bioequivalente a la dosis de PRAZOLAN® 40 mg por vía oral.

El PRAZOLAN® no debe prepararse o mezclarse con otras soluciones distintas a las indicadas.

Se recomienda no exceder la dosis diaria de 40 mg de pantoprazol en pacientes ancianos con disfunción renal o función hepática disminuida.

En pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh C), la dosis recomendada es 20 mg/día.

En los pacientes con trastornos severos de la función hepática deberán controlarse periódicamente los valores de las enzimas hepáticas durante el tratamiento con PRAZOLAN®, si los valores de éstas se incrementaran, deberá de suspenderse la administración de PRAZOLAN®.

Se recomienda un frasco ámpula de PRAZOLAN® al día (40 mg de pantoprazol) en: úlcera duodenal, úlcera gástrica, *úlcera-péptica asociada con Helicobacter pylori, hernia hiatal (con reflujo gastroesofágico sintomático), esofagitis por reflujo (grados II, III, y IV Savary/Miller), tratamiento de las manifestaciones extraesofágicas del reflujo gastroesofágico, padecimientos y lesiones refractarias a los antagonistas H2.

Manejo a largo plazo del Síndrome de Zollinger-Ellison y otras condiciones patológicas de hipersecreción. Los pacientes deberán iniciar el tratamiento con una dosis diaria de 80 mg de PRAZOLAN®. Después se puede ajustar la dosis según sea necesario, usando como guía las mediciones de secreción de ácido gástrico. Para dosis mayores de 80 mg al día se debe dividir la dosis y administrar 2 veces al día. Es posible incrementar temporalmente la dosis por arriba de 160 mg de pantoprazol hasta lograr el control efectivo de la secreción ácida.

En casos donde se requiere un rápido control de ácido, una dosis inicial de 2 x 80 mg de PRAZOLAN® es suficiente para manejar una disminución de producción de ácido dentro del rango deseado(< 10 mEq/h); en la mayoría de los pacientes, el control se logra dentro de una hora después de administrar el medicamento. El cambio de PRAZOLAN® a la vía oral de pantoprazol debe hacerse tan pronto como la condición clínica del paciente lo permita.

En la profilaxis del resangrado de tubo digestivo alto no variceal, así como en la prevención de úlceras de estrés, la dosis sugerida es de 80 mg aplicados en bolo, seguidos de una infusión continua de 8 mg de pantoprazol cada hora durante dos o tres días. Con excepción del tratamiento de pacientes con Síndrome de Zollinger-Ellison y otras condiciones patológicas de hipersecreción, la duración del tratamiento con pantoprazol no se recomienda por más de 8 semanas.

Modo de administración: La solución lista para usarse se prepara inyectando en el frasco ámpula con 10 mL de solución salina al 0.9%. La solución puede ser administrada directamente o mezclándola con 100 mL de solución salina al 0.9% o glucosada al 5%.

Con el fin de evitar contaminación microbiológica del producto, una vez reconstituida la solución, ésta deberá ser utilizada inmediatamente. Si no es así, los tiempos de almacenamiento en uso y las condiciones previas al uso del medicamento son responsabilidad de quien lo utiliza y normalmente no deberían exceder las 12 horas a no más de 25 ºC.

PRAZOLAN® no deberá mezclarse con disolventes que no sean los indicados. Cuando PRAZOLAN® se administra en bolo por vía intravenosa, el tiempo recomendado para su aplicación es de 2 minutos: cuando se decida administrar a manera de infusión, ésta deberá pasarse en un periodo no menor de 15 minutos.

Debe desecharse cualquier resto de producto que quede en el frasco ámpula o cuando la aparencia visual de la solución cambia (turbidez o precipitación).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los síntomas de una sobredosificación se desconocen en el ser humano.

En algunos casos se han administrado hasta 240 mg de pantoprazol durante 2 minutos; esta dosificación también fue bien tolerada. Si se presenta una sobredosificación accidental con signos clínicos de intoxicación, se deberán aplicar las medidas rutinarias para estos casos.

PRESENTACIÓN: Caja con un frasco ámpula con 40 mg de liofilizado, 1 ampolleta con 10 mL de diluyente e instructivo impreso.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese la caja bien cerrada a no más de 25 °C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. En caso de embarazo o lactancia, consulte a su médico. Hecha la mezcla la solución debe ser usada dentro de las 3 horas siguientes. No se administre si la solución no es transparente o si contiene partículas en suspensión. Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante. No se administre si el cierre ha sido violado.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@liomont.com.mx

LABORATORIOS LIOMONT, S.A. de C.V.

Adolfo López Mateos No. 68, Col. Cuajimalpa

C.P. 05000, Cuajimalpa de Morelos

Ciudad de México, México

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