FORMA FARMACÉUTICA
Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Clorhidrato de metformina 500, 850 ó 1,000 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: PREDIAL* PLUS, asociado siempre a las medidas higiénico-dietéticas adecuadas, es un efectivo antihiperglucémico oral usado en el control de la diabetes tipo 2, tanto del adulto como del adolescente (desde los 17 años), así como un útil coadyuvante en su prevención.

PREDIAL* PLUS, está indicado también en el síndrome del ovario poliquístico.

Preventivo: PREDIAL* PLUS puede prevenir la diabetes tipo 2, o retardar su aparición en personas asintomáticas de 17 años en adelante, con alto riesgo de llegar a padecerla, por tener uno o varios de los siguientes factores:

Antecedente familiar de diabetes; sedentarismo; obesidad o sobrepeso; 65 años o más; antecedentes de diabetes gestacional; antecedente de parto con producto igual o mayor de 4 kg; tensión arterial con cifras = 140/90 mm Hg; trigliceridemia = 150 mg/dl ; HDL colesterol = 35 mg/dl; glucemia en ayuno entre 110 y 125 mg/dl o capilar = 140 mg/dl; glucemia a las 2 horas poscarga de glucosa oral entre 140 y 200 mg/dl; intolerancia a la glucosa posparto (> 140 mg/dl).

A mayor número de factores de riesgo, más alta la posibilidad de padecer diabetes tipo 2, por ello es imprescindible fomentar una dieta balanceada y ejercicio, si fallan, continuar con estas medidas y añadir PREDIAL* PLUS.

Terapéutico: PREDIAL* PLUS asociado a dieta y ejercicio, se indica en el tratamiento del:

• Diabético tipo 2 obeso o con sobrepeso, con fracaso al régimen dietético y ejercicio.

• Diabético tipo 2 obeso o con sobrepeso con falla a sulfonilureas.

• Diabético tipo 2 con trastornos en el metabolismo de lípidos secundario a la diabetes.

• Diabético tipo 1 o 2 con terapia dietética e insulina, para reducir la dosis diaria de ésta (jamás para sustituirla).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: La metformina de liberación prolongada (LP) se absorbe principalmente en intestino.

El ABC concentración-tiempo es muy similar a la de metformina liberación normal (LN). La Cmáx. con una dosis oral de metformina LP es alcanzada en 7 horas (rango 4-8 horas).

Cuando PREDIAL* PLUS se administra con alimentos, la extensión de la absorción (medida por el ABC), aumenta aproximadamente 60%. La Cmáx. se incrementó aproximadamente en 30% y el Tmáx. se prolongó vs. las cifras en ayuno (6.1 vs. 4.0 horas).

Los alimentos con alto o bajo contenido de grasas, no modifican estas respuestas. La metformina se distribuye en los eritrocitos, por ello la t½ de eliminación, es mayor en sangre que en plasma. La fijación a proteínas plasmáticas es prácticamente nula.

Tabla 1. Dosis/concentración máxima

La concentración obtenida tras la administración de metformina LP mantiene una linearidad similar a las de la metformina de liberación normal. Posee un mecanismo de saturación bajo, por lo que concentraciones cada vez mayores disminuyen su absorción, perdiéndose así la proporción lineal usual (a mayor dosis, mayor concentración) como puede ser observado en la tabla adjunta.

En estado de equilibrio, el ABC de metformina LP a dosis de 2,000 mg una vez al día, es similar a 1,000 mg dos veces por día de metformina de liberación inmediata.

Tabla 2. Farmacocinética comparativa
en estado estacionario (4 semanas)

*PLUS= Liberación prolongada; LI= liberación inmediata.

Después de la administración repetida de metformina LP no se observa acumulación en el plasma en pacientes con función renal normal.

No se ha demostrado metabolismo hepático alguno. Se elimina vía renal como fármaco intacto, recuperándose 90% de la dosis administrada en 24 horas. Algunos reportes indican que también se elimina en muy pequeñas cantidades por la saliva.

La metformina se elimina a través de la hemodiálisis, con la cual puede ser corregida la acidosis metabólica causada por la metformina. Aun con bajo flujo sanguíneo (68 ml/min) la hemodiálisis es efectiva en remover la metformina.

El mecanismo de acción de la metformina se ha comprendido mejor recientemente. La baja de glucosa sanguínea con metformina sólo se observa en sujetos diabéticos y no se ha presentado en sujetos sanos, salvo en aquéllos sometidos a ayuno prolongado.

No afecta la secreción de la insulina al no actuar sobre las células ß-pancreáticas, con lo cual protege a esta glándula del agotamiento.

PREDIAL* PLUS como preventivo: La diabetes mellitus tiene un desarrollo temprano, que inicia mucho antes que sus manifestaciones clínicas sean evidentes.

De esta forma, cuando un paciente es detectado, la enfermedad tiene ya más de 10 años de evolución; por ello el papel preventivo de PREDIAL* PLUS es fundamental pues contribuye a evitar y/o retrasar las complicaciones neurovasculares.

PREDIAL* PLUS como antihiperglucemiante: Disminuye la velocidad de producción de glucosa hepática; disminuye la gluconeogénesis; disminuye la glucogenólisis; mejora la sensibilidad a la glucosa (incrementa la ligadura de insulina a sus receptores), con lo que incrementa la captación y utilización de la glucosa; potencializa la acción de ella a nivel celular y disminuye la absorción intestinal de glucosa.

PREDIAL* PLUS al disminuir la hiperinsulinemia, coadyuva en el control del síndrome metabólico, al que están ligados, entre otros, ovario poliquístico, dislipidemias e hipertensión.

La forma de liberación prolongada, permite que el fármaco al liberarse y absorberse en forma paulatina, pero constante, disminuya sus conocidas consecuencias sobre el sistema gastrointestinal, produciendo mejor tolerancia y ejerciendo su efecto farmacológico en forma más equilibrada y mejor distribuida durante el día. Por otra parte, permite la administración una vez al día, lo cual redunda en un mayor apego al tratamiento.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la metformina. Insuficiencia renal y/o hepática. Alcoholismo. En todos aquellos casos en que se presente hipoxia o se acentúe ésta como edad avanzada, alteraciones cardiovasculares, respiratorias, infecciones intercurrentes, patologías agudas que cursen con deshidratación severa (diarrea y vómito), septicemias, bacteremias, infecciones urinarias, neumopatías, e insuficiencia suprarrenal ya que todas ellas son factores que pueden inducir lactoacidosis. En cetoacidosis diabética. Embarazo y lactancia. Estados hipoglucémicos.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Los estudios preclínicos no demostraron efectos teratogénicos ni mutagénicos, sin embargo, ya que no existen estudios en humanos, no se recomienda administrar este medicamento durante el embarazo, principalmente durante el primer trimestre, salvo mejor criterio médico basado en un análisis de riesgo-beneficio para la madre y el producto.

Se desconoce si la metformina es eliminada a través de la leche humana, es recomendable, por lo tanto, no administrarlo durante la lactancia salvo criterio médico y bajo su supervisión.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Con la administración de metformina, los efectos adversos que se presentan con mayor frecuencia se localizan en el sistema digestivo, y son: náuseas, vómito, malestar abdominal, sensación de plenitud gástrica, anorexia, diarrea y sabor amargo o metálico en la boca. Los pacientes que reciben metformina de liberación prolongada, acusan menor frecuencia de EA, en comparación con aquellos que recibieron metformina de liberación normal:

Tabla 3. Efectos adversos más frecuentes (> 5%) en pacientes bajo metformina liberación normal (LN) vs. metformina de liberación prolongada (LP)

Otros efectos adversos que se presentan son:

Tabla 4. Tabla comparativa de incidencia de efectos adversos

La formulación de liberación prolongada es, por lo tanto, mejor tolerada que la de liberación inmediata.

La anorexia es en parte responsable de la disminución de peso, y por ello, considerada como un efecto benéfico en los pacientes diabéticos tipo 2 que frecuentemente tienen obesidad (asociada a resistencia a la insulina).

Sin embargo, puede haber otros factores relacionados con la disminución de peso como un efecto directo de la metformina sobre el centro de la saciedad, así como la disminución de la hiperinsulinemia debida a la metformina.

SNC: Ocasionalmente se presentan cefalea, agitación, vértigo y fatiga.

Lactoacidosis: La revisión de estudios de 1959 a 2003 indicó que la incidencia de lactoacidosis no es mayor que con cualquier antidiabético si se evita administrarlo en patologías que desencadenen hipoxia y/o impidan la eliminación de lactatos como son: insuficiencia renal y/o hepática, hepatopatías, alcoholismo, infecciones, insuficiencia cardiovascular y respiratoria (Hauschildt E. Arch Intern Med 2003;163:2594-2602).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: A largo plazo, en ratas (104 semanas), y ratones (91 semanas), las dosis de metformina > 900 mg/kg/día y 1,500 mg/kg/día, respectivamente (aproximadamente 4 veces el máximo/día recomendado en humanos), no mostraron evidencia alguna de carcinogenicidad de ambos géneros.

No hubo evidencia alguna de mutagenicidad, en los siguientes estudios: prueba de Ames (S. thyphimurium), prueba de mutación de genes (células de linfoma de ratón) o prueba de aberración cromosómica (linfocitos humanos).

Los resultados de pruebas en ratón in vivo y prueba de micronúcleo, también fueron negativas.

La fertilidad de ratas machos y hembras no se vio afectada por la administración de metformina a dosis de 600 mg/kg/día, la cual es aproximadamente 3 veces mayor de la dosis máxima recomendada en humanos de acuerdo con la superficie corporal.

Gestación: Es de tomarse en cuenta, que la hiperglucemia es causante de anormalidades congénitas (teratogenia). Es recomendable usar insulina durante el embarazo para obtener el mejor control de los niveles de glucosa en sangre.

La metformina no fue teratogénica en ratas y conejos a dosis > 600 mg/kg/día, 2 y 6 veces respectivamente a la máxima recomendada en humanos. Las concentraciones de metformina en placenta muestran un efecto de barrera hacia la misma.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: PREDIAL* PLUS por si solo no causa hipoglucemia, pero puede presentarse si se asocia con insulina, hipoglucemiantes orales sulfonilureicos o glitazonas.

Inhibidores de la ECA: En hipertensos, la metformina con IECA, puede provocar hipoglucemia, se recomienda vigilancia estrecha.

Bloqueadores-ß (BB): Los BB adrenérgicos reducen la tolerancia a la glucosa, inhiben la secreción de insulina, prolongan los estados hipoglucémicos, reducen la circulación periférica y ocultan los síntomas de hipoglucemia. Los BB cardioselectivos como (acebutolol, atenolol, metoprolol) a dosis bajas pueden ser más seguros que los no cardioselectivos. Se aconseja vigilancia y reducción de la dosis de metformina.

Cimetidina: Reduce significativamente la eliminación renal de la metformina, aumentando su concentración plasmática, la Cmáx. plasmática en 60% y el ABC en 40%, por lo que hay que reducir su dosis para evitar hipoglucemias.

Azoles: Los antimicóticos como itraconazol, miconazol y fluconazol potencializan el efecto hipoglucemiante de la metformina.

Furosemida: La coadministración con metformina, altera la cinética de ambos fármacos. La furosemida incrementa la Cmáx. de metformina en 22% y el ABC en 15% sin alteraciones en la depuración renal. Asimismo, la furosemida disminuye su Cmáx. 31%, el ABC 12% y la t½ 32%.

Cationes: Los fármacos catiónicos (amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, ranitidina, cimetidina, triamtereno, trimetoprim o vancomicina) que son eliminados por secreción tubular renal, pueden interactuar con metformina al competir por un mismo sistema de transporte renal de eliminación.

Por otra parte, los corticoides, diuréticos tiazídicos y contraceptivos orales disminuyen la acción hipoglucemiante de la metformina, por lo que se hace necesario aumentar la dosis de metformina, o bien, asociarla a insulina o derivados sulfonilureicos.

Medios de contraste iodados: Véase Reacciones secundarias y adversas.

PREDIAL* PLUS aumenta la actividad fibrinolítica y disminuye la actividad plaquetaria, por ello la asociación de fármacos con similares efectos se debe realizar bajo vigilancia médica para ajustar dosis, conservando el control metabólico de la glucosa.

Alcohol: Evitar la ingesta alcohólica, ya que puede potencializar el efecto de metformina en el metabolismo de los lactatos y favorecer la presencia de acidosis láctica.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: La metformina puede elevar el tiempo de coagulación y disminuir la agregación plaquetaria.

PRECAUCIONES GENERALES: Las biguanidas pueden desencadenar acidosis láctica, sobre todo en pacientes con función renal deteriorada, o en quienes presenten patologías previas consideradas como contraindicaciones para su uso, como aquellas que desencadenan hipoperfusión, hipoxia, deshidratación o sepsis (por ejemplo, insuficiencia renal, complicaciones medicoquirúrgicas, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto agudo, etcétera).

Reportes recientes han indicado que la metformina, cuando son tomadas en cuenta sus contraindicaciones, no parece tener relación con la producción de acidosis láctica (FDA, Safety Labeling Changes, 2004). Ante la presencia de este cuadro suspender la administración y aplicar medidas terapéuticas correctivas. Es, por lo tanto, una complicación rara, pero grave (posible desenlace fatal).

La acidosis láctica inicia a menudo con síntomas sutiles y poco específicos, como malestar, mialgias, molestias respiratorias, somnolencia, incomodidad abdominal inespecífica, y pueden estar asociados a hipotermia, hipotensión.

La terapia con metformina debe suspenderse hasta definir la causa y practicar electrólitos séricos, cetonas, glucemia, y de ser necesario, pH sanguíneo, niveles de lactato, determinación de niveles de metformina. Ya que la acidosis láctica es grave, debe ser tratada en medio hospitalario. Debe suspenderse inmediatamente la administración de metformina y establecer las medidas de sostén. Ya que la metformina es dializable (depuración por arriba de 170 ml/min, bajo buenas condiciones hemodinámicas) se recomienda someter rápidamente al paciente a hemodiálisis.

Evitar en lo posible su administración en pacientes con insuficiencia hepática y/o renal sin importar su grado de severidad.

Ante la necesidad de usarlo, se recomienda efectuar frecuentes pruebas funcionales y búsqueda constante de datos tempranos de lactoacidosis.

Los pacientes deben ser advertidos de evitar la ingesta alcohólica, ya que ésta puede potencializar el efecto de PREDIAL* PLUS en el metabolismo de los lactatos.

En pacientes con mucosa gástrica sensible se recomienda iniciar la terapia con dosis bajas e ir incrementándola cada dos a tres semanas, administrando esas dosis siempre con los alimentos o inmediatamente después de ellos.

En pacientes bajo tratamiento con PREDIAL* PLUS y que van a ser sometidos a estudios radiológicos en los que se empleen medios de contraste iodados (urogramas intravenosos, colangiografías, angiografías, tomografías computarizadas o escaneo con medios de contraste), se recomienda discontinuar la metformina 48 horas antes del estudio y reanudarla 48 horas después de haber finalizado el estudio, ya que los estudios con medios de contraste intravascular con materiales iodados, pueden provocar alteraciones agudas de la función renal y ésta ha sido asociada a lactoacidosis.

En casos de cirugía planeada, suspender la administración de metformina el día de la cirugía e instaurar terapia insulínica, cuando el paciente esté ya en condiciones de deglutir y no haya contraindicaciones posquirúrgicas se volverá a restituir la terapia con PREDIAL* PLUS de acuerdo con el plan dietético y a las condiciones metabólicas, para posteriormente ajustar la dosis a lo mínimo necesario para el control metabólico de la glucosa.

El tratamiento con PREDIAL* PLUS, no debe ser iniciado en pacientes mayores de 80 años, sin antes determinar que no padece insuficiencia renal, ya que estos pacientes conllevan el riesgo de desencadenar acidosis láctica.

En terapia prolongada con metformina se han reportado efectos de mala absorción de aminoácidos, vitamina B12 y ácido fólico. Es conveniente, evaluar cada año la posible presencia de anemia megaloblástica.

Hipoglucemia: Usualmente no ocurre hipoglucemia en pacientes que sólo reciben metformina, pero puede ocurrir cuando la ingesta calórica es deficiente, cuando el ejercicio extenuante no es compensado con suplementación calórica, o por uso concomitante de hipoglucemiantes (insulina, sulfonilureas) o alcohol.

Son más susceptibles de esta condición los ancianos, pacientes debilitados o desnutridos, pacientes con insuficiencia adrenal o hipofisiaria, así como en alcoholizados.

Pérdida de control glucémico: En condiciones, como estrés, fiebre, traumatismos, infecciones o cirugía, puede perderse el control glucémico en personas que han permanecido estables.

En ellas puede requerirse la administración temporal de insulina y reinstaurar el tratamiento con PREDIAL* PLUS al ser resuelta esta problemática.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

El paciente debe recibir una dosis personalizada, siendo la mínima necesaria para el adecuado control de su padecimiento. Se recomienda iniciar la administración de PREDIAL* PLUS, con 500 mg al día, con la cena.

Las tabletas deben ser deglutidas, jamás masticadas o fraccionadas.

Para identificar la dosis mínima adecuada de cada paciente, es recomendable incrementar la dosis inicial mencionada, en forma escalonada y con dosis graduales (500 mg semanalmente), hasta el control de la hiperglucemia o alcanzar el máximo de 2,000 mg al día. Durante esta etapa, el control deberá llevarse con determinaciones de glucemia plasmática en ayunas.

Cambio de una metformina normal a PREDIAL* PLUS: Se sustituirá la medicación sin ningún periodo de ajuste. La administración de metformina de liberación prolongada se realizará por la noche, una vez al día.

Cambio de otro antidiabético a PREDIAL* PLUS: No se requiere periodo de transición, excepto para clorpropamida. En este caso deberá esperar 48 horas (por su larga vida media), antes de iniciar el tratamiento a dosis bajas de metformina de liberación prolongada (500 mg/día con la cena). Con ello se evitará un efecto de potencialización y riesgo de hipoglucemia. Observar cuidadosamente por 2 semanas.

Una vez transcurrido este tiempo, se procederá a la determinación de la dosis óptima, incrementando gradualmente 500 mg por semana (controlado con glucemia plasmática en ayuno), hasta el control de la hiperglucemia o la dosis máxima de 2,000 mg/día.

Terapia concomitante con otro antidiabético: Si el paciente no ha respondido a la monoterapia de metformina de liberación prolongada a dosis máxima, en un periodo de 4 semanas, deberá considerarse la administración de una sulfonilurea ajustando la dosis de cada fármaco, o administrarlos en una sola forma farmacéutica.

En caso de falla terapéutica con otro monofármaco: De grupo diferente a las biguanidas, podrá añadirse a éste la terapia con metformina a las dosis bajas iniciales recomendadas.

PREDIAL* PLUS en ovario poliquístico: Cambios de estilo de vida, emplear citrato de clomifeno a la dosis inicial de 50 mg del 5º al 10° día del ciclo menstrual, incrementar 50 mg en cada ciclo hasta 250 mg, asociado a PREDIAL* PLUS a dosis de 425 o 500 mg/día por la noche todo el ciclo. Duración 3 meses y revalorar.

En caso de amenorrea antes de iniciar la terapia con clomifeno, inducir sangrado menstrual con progestágenos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Con sobredosis aguda puede presentarse severa náuseas, vómito y diarrea. Se ha reportado en casos de sobredosis pancreatitis, hipoglucemia, acidosis metabólica, hipotensión.

La máxima exposición tolerada que se ha reportado en un adulto fue en un hombre joven que ingirió 12 tabletas de 500 mg de metformina liberación normal y desarrolló náuseas y diarrea sin desencadenar acidosis o hipoglucemia.

En niños, se han notificado 46 casos de niños con rango etario entre 15 meses y 17 años. La ingestión reportada fluctúa entre 250 mg y 16 g, ninguno de ellos desarrolló hipoglucemia, acidosis u otra evidencia clínica de toxicidad. La ingestión de 1,700 mg de metformina fue bien tolerada en niños sanos.

Tratamiento:

Carbón activado: Administrar carbón (240 ml agua/30 g carbón).

Dosis usual: 25 a 100 g en adultos/adolescentes, 25 a 50 g en niños (1 a 12 años), y 1 g/kg en niños menores de 1 año.

Hipotensión: En Infusión 10 a 20 ml/kg líquido isotónico. Si la hipotensión persiste, administrar dopamina (5 a 20 µg/kg/min) o norepinefrina (adulto: iniciar infusión a 0.5 a 1 µg/min; niños: iniciar infusión a 0.1 µg/kg/min).

Hipoglucemia: A pesar de que no es usual la presencia de hipoglucemia causada por metformina sola, aun con sobredosis, puede ocurrir si se administra concomitantemente alcohol o algún hipoglucemiante. Se caracteriza por hambre, ansiedad, sudoración profusa, temblores, irritabilidad, inquietud, estado confusional, vértigo, palpitaciones, palidez, parestesias, e hiperestesias de labios, nariz, dedos, náuseas, vómito, convulsiones y otras alteraciones neurológicas pudiendo llegar hasta el coma. Confirmar la hipoglucemia por los métodos de laboratorio habituales o con tiras reactivas.

En casos leves administrar por vía bucal alimentos o bebidas ricas en glucosa. En casos moderados o graves administrar por vía endovenosa rápida una solución glucosada al 50%, seguida de una solución de glucosa al 5 o 10% en infusión continua, a una velocidad que mantenga el nivel de glucosa sanguínea en 100 mg/ml. En niños administrar 0.5 g/kg/dosis. Se requiere vigilancia estrecha durante 48 horas después de haber normalizado los niveles sanguíneos para evitar recaídas.

Acidosis láctica o lactoacidosis: El cuadro se caracteriza por náuseas, vómito, malestar abdominal, sensación de plenitud, pirosis, anorexia, mialgias, así como en confusión, hipotensión. Con lactoacidemia por arriba de 5 mmol/L y elevación de creatinina sérica; instaurar terapia intensiva sintomática y vigilancia estrecha.

La hemodiálisis remueve efectivamente la metformina y puede corregir la acidosis láctica inducida por metformina.

El cuadro clínico franco presenta además, hiperventilación, hipotermia, coma y colapso cardiovascular, coma, disminución del pH sanguíneo (7.2 o menos), lactoacidemia de 5 mmol/L o mayor, creatinemia, y elevación de la relación lactato/piruvato.

Ante tal cuadro hospitalizar al paciente, suspender la metformina, instaurar terapia intensiva para corregir la acidosis con bicarbonato de sodio (una dosis razonable es iniciar con 1 a 2 mEq/kg), deben ser monitorizados los gases sanguíneos para guiar la terapia con bicarbonato, y si se tiene el equipo necesario, dializar al paciente. La hemodiálisis puede ser de utilidad en restaurar la relación ácido/base, el balance de líquidos y electrólitos, y es necesario considerarla en aquellos pacientes que continúan deteriorándose a pesar del tratamiento establecido.

PRESENTACIONES:

Caja con 15, 30 o 60 tabletas de 500 mg.

Caja con 15, 30 o 60 tabletas de 850 mg.

Frasco con 15 o 30 tabletas de 1,000 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se recomienda su uso en el embarazo y la lactancia.

LABORATORIOS SILANES, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 386M2004, SSA IV

GEAR-05330060101062/RM2005