FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: PREDIAL* es un efectivo antihiperglucémico oral usado como coadyuvante en la prevención y en el control de la diabetes tipo 2, tanto del adulto como del niño y adolescente siempre asociado a la dieta y ejercicio, así como en el síndrome del ovario poliquístico.

PREDIAL* como preventivo: La diabetes tipo 2 se puede prevenir o retardar su aparición en aquellas personas asintomáticas de 20 o más años de edad, con alto riesgo de llegar a padecerla con base en que tengan uno o varios de los siguientes factores de riesgo:

– Sedentarismo.

– Obesidad o sobrepeso.

– Antecedentes de diabetes en por lo menos un familiar en primer grado.

– Tener 65 años de edad o más.

– Antecedentes de diabetes gestacional.

– Antecedentes de producto macrosómico con peso igual o mayor de 4 kg.

– Tensión arterial con cifras iguales o mayores de 140/90 mm Hg.

– Trigliceridemia igual o mayor de 150 mg/dl.

– HDL colesterol igual o menor de 35 mg/dl.

– Glucemia plasmática en ayuno entre 110 y 125 mg/dl o capilar casual igual o mayor de 140 mg/dl.

– Glucemia a las 2 horas poscarga de glucosa oral entre 140 y 200 mg/dl.

– Intolerancia a la glucosa posparto (140 o más mg/dl de glucosa).

A mayor número de factores de riesgo más alta será la posibilidad de padecer diabetes tipo 2, por ello se hace necesario instituir una terapia a base de dieta y ejercicio, si fallan, continuar con ellos y añadir PREDIAL*, ya que:

– Disminuye la resistencia a la insulina.

– Disminuye la hiperinsulinemia.

– Disminuye y mantiene el peso corporal.

– Mejora o normaliza la glucemia en ayunas y pos­prandial.

– Mejora la dislipidemia.

– Coadyuva al control de tensión arterial elevada.

PREDIAL* terapéutico: Asociado a la dieta y el ejercicio, está indicado en:

– Diabético tipo 2 obeso o con sobrepeso, con fracaso al régimen dietético y ejercicio.

– Diabético tipo 2 obeso o con sobrepeso, con falla a sulfonilureas.

– Diabético tipo 2 bajo terapia con sulfonilureas y con tendencia al aumento de peso.

– Diabético tipo 2 con trastornos en el metabolismo de lípidos secundario a la diabetes.

– Diabético tipos 1 o 2 con terapia dietética e insulina, para reducir dosis diaria de esta última, jamás para sustituirla y así mejorar la utilización de la glucosa.

PREDIAL* en la poliquistosis ovárica: Caracterizada por amenorrea u oligomenorrea, hirsutismo y obesidad con o sin esterilidad.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Después de su administración por vía bucal, se absorbe parcialmente en un lapso de 1 a 3 horas, pudiendo prolongarse hasta 6 horas.

La administración de dosis terapéuticas en el rango de 0.5 y 1.5 g presenta relación inversa entre dosis ingerida y absorción, lo que sugiere que existe un proceso de absorción activo y saturable. El alimento disminuye la extensión y retrasa levemente la absorción de metformina aunque se desconoce su implicación clínica.

Con la administración oral se alcanza una biodisponibilidad de 40 a 60%. Existe muy poca evidencia de la relación entre la concentración plasmática y los efectos metabólicos. Los niveles terapéuticos parecen estar entre 0.5 y 1.0 µg/ml en condiciones de ayuno y 1 a 2 µg/ml después del alimento; sin embargo, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan en 24 a 48 horas y se mantienen alrededor de 1 µg/ml. En estudios controlados los niveles plasmáticos máximos no exceden de 5 µg/ml aun a la dosis máxima. Parte de la metformina se distribuye en los eritrocitos. La ligadura a proteínas plasmáticas es prácticamente nula.

Con PREDIAL* la disminución de la glucosa sanguínea sólo se presenta en sujetos diabéticos. Aunque su mecanismo de acción no está del todo aclarado, por los estudios realizados, se sabe que:

Mejora la sensibilidad a la insulina incrementando la captación y utilización periférica de la glucosa.

Potencializa a la insulina endógena, lo que conlleva a aumentar la síntesis de glucógeno a nivel del músculo esquelético, sin modificar la síntesis del mismo a nivel hepático.

No afecta la secreción de insulina al no actuar sobre las células ß-pancreáticas.

Disminuye la hiperglucemia posprandial, debido a que aumenta la captación de glucosa a nivel del músculo esquelético.

Aumenta los receptores insulínicos, incrementando con ello la acción de la insulina endógena, por ello reduce la hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina.

Retarda o reduce la absorción de glucosa a nivel intestinal.

Aumenta la actividad fibrinolítica por disminución del plasminógeno inhibidor 1 (PAL-1) y disminuye la adhesividad plaquetaria.

Disminuye el colesterol total, los triglicéridos y las lipoproteínas de baja densidad (LDL), lo que significa una reducción del riesgo aterogénico.

Los estudios farmacocinéticos demuestran que la metformina no se metaboliza en el organismo y no se han identificado metabolitos en el humano. No hay excreción biliar.

PREDIAL* se elimina principalmente por vía renal, aproximadamente 90% de la dosis en las primeras 24 horas, presenta una depuración renal 3.5 veces mayor que la de la creatinina, lo que indica que el mecanismo de eliminación es por secreción tubular.

La vida media (t½) de eliminación plasmática, en promedio, es de 6.2 horas, sin embargo, en sangre esta t½ es de 17.6 horas, lo que sugiere que la masa eritrocitaria puede ser un compartimento de distribución. Una pequeña cantidad de metformina (PREDIAL*) se elimina con la saliva.

En sujetos con función renal normal y posadministración de dosis única o múltiple, no hay diferencia entre la farmacocinética en diabéticos tipo 2 e individuos sanos, asimismo, a la dosis recomendada no se presenta acumulamiento del fármaco en estos grupos.

En diabéticos con insuficiencia renal se incrementan las t½ plasmática y sanguínea, y disminuye la depuración renal en proporción a la depuración renal de creatinina.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la metformina (PREDIAL*), así como a otras biguanidas.

Estados hipoglucémicos.

Toda condición que curse o provoque un estado de hipoxia como: edad avanzada, alteraciones cardiovasculares o cardiorrespiratorias, infecciones intercurrentes serias (bacterianas, neumopatías, septicemias), insuficiencia su­prarrenal, y patologías agudas que cursen con deshidratación severa (diarrea, vómito); ya que todas ellas son factores que pueden inducir lactoacidosis.

Cetosis diabética con o sin estado comatoso.

Acidosis metabólica de cualquier etiología.

Insuficiencia cardiaca bajo terapia farmacológica.

Insuficiencia hepática y/o renal severas.

Ingesta de bebidas alcohólicas.

Diabetes tipo 1 como sustituto de la insulina.

Intervenciones quirúrgicas.

No emplearla durante el embarazo y la lactancia (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Existe evidencia de que el mal control metabólico en la embarazada está asociado a anormalidades congénitas.

Aunque la metformina no posee efecto teratogénico, no se recomienda su uso en la embarazada, salvo mejor opinión médica, sustentada en una evaluación de riesgo-beneficio del binomio feto-materno.

Si el criterio médico es emplear el medicamento, la administración se debe suspender por lo menos 2 semanas antes de la fecha probable de parto, para evitar hipoglucemia en el recién nacido, esto como precaución a pesar de que la metformina no causa hipoglucemia en sujetos sanos.

No hay evidencia de que la metformina se elimine con la leche materna, por precaución no se recomienda administrar PREDIAL* durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Gastrointestinales: Náuseas, vómito, malestar abdominal, sensación de plenitud gástrica, anorexia, diarrea, sabor metálico o amargo; estas reacciones secundarias y adversas se observan con más frecuencia al inicio del tratamiento y generalmente son leves y ceden espontáneamente. Sólo en el 3% de quienes las presentan requieren tratamiento sintomático. Para reducir estos efectos adversos se recomienda iniciar la terapia con dosis bajas y cada 2 a 3 semanas incrementar la dosis si es necesario.

Lactoacidosis: La revisión de estudios de 1959 a 2003 indicó que la incidencia de lactoacidosis no es mayor que con cualquier antidiabético si se evita administrarlo en situaciones patológicas que producen hipoxia y/o impidan la eliminación de lactatos como son: insuficiencia renal y/o hepática, hepatopatías diversas, alcoholismo, infecciones intercurrentes, insuficiencias cardiovasculares y respiratorias (Hauschildt E. Arch Intern Med 2004; 163:2594-2602).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los estudios preclínicos no demostraron efectos carcinogénicos, mutagénicos, teratogénicos, ni sobre la fertilidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: El alcohol asociado a PREDIAL* potencializa el efecto metabólico incrementando los lactatos, lo que conduce a una lactoacidosis.

PREDIAL* por si solo no causa hipoglucemias, pero si se asocia con insulina, hipoglucemiantes orales sulfonilureicos o tiazolidinedionas, antimicóticos azólicos como itraconazol, miconazol y fluconazol e inhibidores de la MAO, se puede desarrollar hipoglucemia aun a dosis terapéuticas.

Algunos fármacos como tiazidas, corticosteroides, fenotiazinas, productos tiroideos, estrógenos, contraceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, bloqueadores de canales de calcio e isoniazida tienden a producir hiperglucemia (per-se) conduciendo en el diabético a falta de control glucémico, por ello cuando se asocian a la terapia de PREDIAL*, los pacientes deben ser vigilados muy de cerca.

PREDIAL* per-se aumenta la actividad fibrinolítica y disminuye la actividad plaquetaria, por ello la asociación de fármacos con similares efectos se puede realizar bajo vigilancia médica para ajustar dosis conservando el control metabólico de la glucosa.

El empleo de PREDIAL* asociado a medios de contraste iodados, AINEs, nifedipina, furosemida y fármacos llamados catiónicos como amilorida, clotrimazol, cimetidina, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprim y vancomicina compiten con metformina por un mismo sistema de secreción tubular renal, alterando la eliminación de metformina. Esto ocasiona incremento en la concentración plasmática de PREDIAL* y predispone importantemente al desarrollo de una lactoacidosis.

Si durante la terapia con PREDIAL* se requiere emplear ß-bloqueadores, éstos disminuyen el control metabólico, causan y ocultan los síntomas de hipoglucemia. Los cardioselectivos (ß-1) como atenolol, propranolol, betaxolol causan menos alteraciones en el control metabólico y oculta menos los síntomas de hipoglucemia.

PREDIAL* al no unirse a las proteínas plasmáticas (a diferencia de las sulfonilureas), no interactúa con salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol y probenecid.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En tratamientos prolongados puede haber disminución de la absorción de vitamina B12 que puede llevar al desarrollo de anemia megaloblástica.

Disminuyen los parámetros de triglicéridos, colesterol total y LDL. No modifica las HDL.

Excepcionalmente puede haber incremento en los niveles séricos de lactato, en pacientes predisupuestos.

PRECAUCIONES GENERALES: Las biguanidas pueden desencadenar acidosis-láctica, sobre todo en pacientes con función renal deteriorada, o en quienes presenten patologías previas consideradas como contraindicaciones para su uso, como aquellas que desencadenan hipoperfusión, hipoxia, deshidratación o sepsis (por ejemplo, insuficiencia renal, complicaciones médico-quirúrgicas, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto agudo, etcétera).

La metformina tiene un muy bajo índice de desarrollar este tipo de complicación, se estima que es 0.25 por cada 10,000 pacientes tratados, por lo tanto es una complicación rara, pero grave, ya que puede desarrollar cuadros fatales en la mitad de los casos en los que se presenta.

La acidosis láctica se caracteriza por presentar niveles elevados de lactatos en sangre (> 5 mmol/L), pH sanguíneo disminuido, alteraciones electrolíticas, aumento del índice lactato/piruvato.

Cuando la metformina está implicada como causa de acidosis láctica, generalmente se encuentran niveles de ella por arriba de 5 µg/ml.

La acidosis láctica inicia a menudo con síntomas sutiles y poco específicos, como malestar, mialgias, molestias respiratorias, somnolencia, incomodidad abdominal inespecífica y pueden estar asociados a hipotermia, hipotensión.

La terapia con metformina debe suspenderse hasta definir la causa y practicar electrólitos séricos, cetonas, glucemia y de ser necesario, pH sanguíneo, niveles de lactato, determinación de niveles de metformina.

Ya que la acidosis láctica es grave, debe ser tratada en medio hospitalario.

Debe suspenderse inmediatamente la administración de metformina y establecer las medidas de sostén.

Ya que la metformina es dializable (depuración por arriba de 170 ml/min, bajo buenas condiciones hemodinámicas) se recomienda someter rápidamente al paciente a hemodiálisis.

Evitar en lo posible su administración en pacientes con insuficiencia hepática y/o renal sin importar su grado de gravedad.

Ante la necesidad de usarlo, se recomienda efectuar pruebas funcionales con frecuencia y búsqueda constante de datos tempranos de lactoacidosis.

Los pacientes deben ser advertidos de evitar la ingesta alcohólica, ya que ésta puede potencializar el efecto de PREDIAL* en el metabolismo de los lactatos.

En pacientes con mucosa gástrica sensible se recomienda iniciar la terapia con dosis bajas e ir incrementándola cada dos o tres semanas, administrando esas dosis siempre con los alimentos o inmediatamente después de ellos.

En pacientes bajo tratamiento con PREDIAL* y que van a ser sometidos a estudios radiológicos en los que se empleen medios de contraste iodados (urogramas intravenosos, colangiografías, angiografías, tomografías computarizadas o escaneo con medios de contraste), se recomienda discontinuar la metformina 48 horas antes del estudio y reanudarla 48 horas después de haber finalizado el estudio, ya que los estudios con medios de contraste intravascular con materiales iodados, pueden provocar alteraciones agudas de la función renal y ésta ha sido asociada a lactoacidosis.

En casos de cirugía planeada, suspender la administración de metformina el día de la cirugía e instaurar terapia insulínica, cuando el paciente esté ya en condiciones de deglutir y no haya contraindicaciones posquirúrgicas se volverá a restituir la terapia con PREDIAL* de acuerdo con el plan dietético y a las condiciones metabólicas, para posteriormente ajustar la dosis a lo mínimo necesario para el control metabólico de la glucosa.

El tratamiento con PREDIAL*, no debe ser iniciado en pacientes mayores de 80 años, sin antes determinar que no padece insuficiencia renal, ya que estos pacientes conllevan el riesgo de desencadenar acidosis láctica.

Defectos de absorción de elementos nutricionales: Durante la terapia prolongada con metformina se han reportado efectos de mala absorción de aminoacidosis, vitamina B12 y ácido fólico; sin repercusión clínica. Se sugiere que cada 12 meses se evalúe la posible presencia de anemia megaloblástica en aquellos pacientes que están sujetos a terapia prolongada con metformina ya sea sola o combinada con sulfonilureas o insulina.

Hipoglucemia: Usualmente no ocurre hipoglucemia en pacientes que sólo reciben metformina, pero puede ocurrir cuando la ingesta calórica es deficiente, cuando el ejercicio extenuante no es compensado con suplementación calórica, o cuando se usan agentes hipoglucemiantes en forma concomitante (como insulina, sulfonilureas) o alcohol. Son más susceptibles de esta condición los ancianos, pacientes debilitados, o desnutridos, pacientes con insuficiencia adrenal o hipofisiaria, así como en alcoholizados.

Pérdida de control glucémico: En ciertas condiciones, como estrés, alteraciones febriles, traumatismo, infecciones o cirugía, puede perderse el control glucémico en personas que han permanecido estables. En ellas puede requerirse la administración temporal de insulina y reinstaurar el tratamiento con PREDIAL* después que sea resuelta esta problemática.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Administración por vía bucal, su uso no exime el cumplimiento de la dieta ni del ejercicio.

PREDIAL* no es sustituto de la insulina.

Las tabletas siempre se deberán administrar junto con los alimentos o inmediatamente después de ellos. La dosis máxima por día es de 3,000 mg. Dosis mayores aumentan el riesgo de desencadenar lactoacidosis.

Dosis diarias mayores de 1,000 mg se deben administrar en forma fraccionada. No hay un esquema fijo de dosificación, por lo que ésta debe individualizarse con base en la respuesta obtenida y la tolerancia, cuidando de no exceder la dosis diaria máxima.

Dosis de PREDIAL* como preventivo: Ante la presencia de fracaso de la dieta y el ejercicio en los individuos con alto riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 en un futuro, se podrá iniciar la administración de PREDIAL* a la dosis de 425 o 500 mg cada 12 horas de preferencia inmediatamente después del alimento principal, de ser necesario incrementar la dosis se efectuará aumentando 500 mg cada 2 semanas.

Duración de la terapia: 6 meses, si se alcanzó glucosa posprandial menor de 140 mg/dl, suspender PREDIAL* y continuar cambio de estilo de vida. Si no se alcanzó glucemia menor de 140 mg/dl continuar esquema semestral hasta por 3 años. De no responder, reevaluar al paciente.

Dosis de PREDIAL* en la diabetes tipo 2 clínica: La dosis usual de inicio de PREDIAL* es de 1,000 mg al día durante o inmediatamente después de la ingesta principal del paciente.

De requerir incrementos de la dosis podrán ser a razón de 500 mg/día cada 2 semanas. Dosis diarias mayores de 1,000 mg se deben administrar en dosis fraccionadas, dos o tres tomas al día.

Si hay intolerancia gástrica o se presupone su existencia iniciar con 500 mg cada 12 horas durante o inmediatamente después de los alimentos. Los incrementos se podrán realizar cada 1-2 semanas.

Si el paciente recibe la dosis máxima de PREDIAL* durante cuatro semanas y no hay respuesta adecuada, es aconsejable revalorar la dieta y el ejercicio del paciente y en caso de ser necesario se podrá optar por la adición de una sulfonilurea como la glibenclamida. Si aun así la respuesta es inadecuada después de 1 a 3 meses, debe iniciarse el tratamiento con insulina suspendiendo los demás hipoglucemiantes.

Para la administración de tabletas de 850 mg, la posología promedio es de 2 a 3 tabletas por día (durante o al final de las comidas).

En caso de requerir 2 tabletas/día, una por la mañana y otra por la noche. Para 3 tabletas/día, una por la mañana, una al medio día y otra en la noche.

Diabético infantil: Mayores de 10 años.

Pacientes de 10 o más años de edad con diabetes tipo 2, iniciar con 425 o 500 mg cada 12 horas inmediatamente después de la ingestión del alimento.

Los incrementos serán 425 o 500 mg cada semana hasta un máximo de 2,000 mg/día.

Diabético tipo 2 geriátrico: En este tipo de pacientes (si no existe insuficiencia renal y/o hepática), la dosificación será la misma que para el paciente no geriátrico tipo 2.

Transferencia de hipoglucemiantes: Cuando se hace el cambio de PREDIAL* a un hipoglucemiante oral sulfonilureico o viceversa se podrá realizar de un día a otro, a excepción de la cloropropamida con la cual debe esperarse 48 horas debido a su larga vida media de eliminación.

Terapia combinada PREDIAL* insulina: La dosis habitual de insulina se continúa y se administra 500 mg una vez al día durante o inmediatamente después del alimento principal, si no hay respuesta después de una semana añadir 500 mg cada semana en dosis fraccionadas sin rebasar la dosis máxima diaria de PREDIAL*. Es recomendable que la dosis de insulina se disminuya 10-25% cuando la glucemia en ayuno descienda al menos a 120 mg/dl. Los ajustes deben ser basados en los descensos de glucosa.

PREDIAL* en poliquistosis ovárica: Cambios de estilo de vida, emplear citrato de clomifeno a la dosis inicial de 50 mg del 5o. al 10o. día del ciclo menstrual, incrementar 50 mg en cada ciclo hasta 250 mg, asociado a PREDIAL* a las dosis de 425 o 500 mg diarias cada 8 horas todo el ciclo. Duración 3 meses y revalorar. En caso de amenorrea antes de iniciar la terapia con clomifeno, inducir sangrado menstrual con progestágenos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La administración de metformina (PREDIAL*) habitualmente no ocasiona reacciones hipoglucémicas aun a dosis tan altas como 85 g. La metformina es dializable con una depuración por arriba de 170 ml/min bajo buenas condiciones hemodinámicas, por lo tanto la hemodiálisis puede ser de utilidad para remover la metformina, cuando se sospeche sobredosis.

Las biguanidas como la metformina o la fenformina pueden llegar a causar un cuadro grave denominado lactoacidosis principalmente al sobrepasar la dosis máxima al día o incluso a dosis terapéuticas administradas a pacientes con trastornos hipóxicos.

La lactoacidosis no es exclusiva de las biguanidas, puede ocurrir en aquellas condiciones patológicas que ocasionan disminución de la circulación arterial, insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca congestiva, así como por la edad avanzada.

Es una contraindicación absoluta administrar biguanidas a personas de 80 años o más. La lactoacidosis es un cuadro grave que requiere ser tratada a nivel hospitalario.

El cuadro premonitorio de lactoacidosis se caracteriza por dolores musculares, dolor abdominal y lactacidemia por arriba de 5 mmol/L y elevación de creatinina; ante tal cuadro suspender la administración de metformina y vigilar al paciente, aplicando terapia de acuerdo a los síntomas que se presentan.

El cuadro franco de lactoacidosis se caracteriza por los síntomas y signos de cuadro premonitorio, acompañado de hiperventilación, hipotermia, colapso cardiovascular y coma.

El laboratorio muestra disminución del pH sanguíneo (menor de 7.2), lactacidemia superior a 5 mmol/L, creatinina y elevación de la relación lactato-piruvato; ante tal cuadro hospitalizar al paciente, suspender la administración de metformina, corregir la acidosis y hemodializar al paciente.

PRESENTACIONES:

Cajas con 30, 40 y 60 tabletas con 500 mg.

Caja con 40 tabletas con 1,000 mg.

Caja con 30 tabletas con 850 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No deberá administrarse durante el embarazo. Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica.

LABORATORIOS SILANES, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 323M96, SSA IV

LEAR-05330060102532/RM2006