FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada COMPRIMIDO contiene:
Perindopril Arginina 2.500 mg, 5.000 mg, 10.000 mg
Indapamida 0.625 mg, 1.250 mg, 2.500 mg
Excipiente cbp 1 comprimido

Excipientes:
Los demás componentes son: Lactosa monohidratada, estearato de magnesio, maltodextrina, dióxido de silicio coloidal, silicato de magnesio y aluminio, sílice coloidal anhídrido, carboximetilalmidón sódico, glicerol, hipromelosa, macrogol, estearato de magnesio, dióxido de titanio.

NÚMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO:

Reg. Núm. 452M2003 SSA IV

Última revisión: 02Dic2020

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

PRETERAX® 2.5 mg:

Hipertensión arterial esencial.

Reducción en el riesgo de muerte cardiovascular, en eventos micro y macrovasculares definidos como infarto de miocardio, accidente vascular cerebral, nefropatía, retinopatía, en pacientes diabéticos tipo 2, con factores de riesgo asociados.

PRETERAX® 5 mg:

Tratamiento de la hipertensión arterial esencial, PRETERAX® 5 mg/1.25 mg está indicado en pacientes cuya presión arterial no se controla de forma adecuada únicamente con PRETERAX® 2.5 mg.

Reducción en el riesgo de muerte cardiovascular, en eventos micro y macrovasculares definidos como infarto de miocardio, accidente vascular cerebral, nefropatía, retinopatía, en pacientes diabéticos tipo 2, con factores de riesgo asociados.

PRETERAX® 10 mg:

PRETERAX® 10 mg/2.5 mg está indicado como terapia de sustitución para el tratamiento de la hipertensión arterial esencial en pacientes ya controlados con perindopril e indapamida, administrados de forma concomitante a la misma dosis.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS:

Relacionadas a PRETERAX®: La coadministración de perindopril e indapamida no modifica sus parámetros farmacocinéticos con relación a su administración por separado.

Relacionadas con Perindopril:

Absorción y biodisponibilidad: Por vía oral, el perindopril se absorbe rápidamente y alcanza la concentración máxima en 1 hora. La semivida plasmática de perindopril es de 1 hora.

Dado que la ingesta de alimentos disminuye la conversión a perindoprilato, y por tanto la biodisponibilidad, el perindopril sal de arginina debe administrarse en una sola toma al día por la mañana antes del desayuno.

Distribución: El volumen de distribución es aproximadamente 0.2 L/Kg para perindoprilato libre. La unión del perindoprilato a proteínas plasmáticas es del 20%, principalmente a la enzima convertidora de angiotensina (ECA), pero depende de la concentración.

Biotransformación: Perindopril es un profármaco. El 27% de la dosis administrada de perindopril alcanza la circulación sanguínea como el metabolito activo, perindoprilato. Además del perindoprilato activo, el perindopril produce cinco metabolitos inactivos. La concentración plasmática máxima de perindoprilato se alcanza a las 3 o 4 horas.

Eliminación: El perindoprilato se elimina por la orina y la semivida efectiva de eliminación de la fracción libre es de aproximadamente 17 horas, alcanzándose el estado de equilibrio a los 4 días.

Linealidad/no linealidad: Se ha demostrado una relación lineal entre la dosis de perindopril y su exposición plasmática.

Poblaciones especiales:

-Pacientes de edad avanzada: La eliminación del perindoprilato es más lenta en pacientes de edad avanzada y también en pacientes con insuficiencia cardiaca o renal.

-Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal es deseable un ajuste de dosis dependiendo del grado de insuficiencia (depuración de creatinina).

-En caso de diálisis: La eliminación del perindoprilato en la diálisis es de 70 mL/min.

-Cirrosis: En pacientes con cirrosis, la cinética del perindopril varía: la eliminación hepática de la molécula original disminuye a la mitad. Sin embargo, la cantidad de perindoprilato formado no disminuye, por lo cual no se necesita ningún ajuste de la dosis (ver Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

Relacionadas con Indapamida:

Absorción: La indapamida se absorbe con rapidez y en su totalidad en el tracto digestivo.

La concentración plasmática máxima se alcanza en humanos alrededor de una hora después de la administración oral del producto.

Distribución: La unión a las proteínas plasmáticas es del 79%.

Biotransformación y eliminación: La semivida de eliminación oscila entre 14 y 24 horas (media de 18 horas). Las administraciones reiteradas no provocan acumulación. La eliminación es esencialmente urinaria (70% de la dosis) y fecal (22%) en forma de metabolitos inactivos.

Poblaciones especiales:

-Insuficiencia renal: Los parámetros farmacocinéticos no varían en el paciente con insuficiencia renal.

Propiedades Farmacodinámicas:

Grupo Farmacoterapéutico: Perindopril y diuréticos, código ATC: C09BA04.

PRETERAX® es la asociación de perindopril, sal de arginina, un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), y de la indapamida, un diurético clorosulfonamida. Sus propiedades farmacológicas derivan de las de cada uno de los componentes considerados por separado, añadidas a las debidas a la acción aditiva de los dos productos asociados.

Mecanismo de acción: Relacionado con PRETERAX®: PRETERAX® produce una sinergia aditiva de los efectos antihipertensores de los dos componentes.

Relacionado con perindopril: Perindopril es un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), que transforma la angiotensina I en angiotensina II, una sustancia vasoconstrictora; además la enzima estimula la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal y por otro lado la degradación de la bradiquinina, una sustancia vasodilatadora, en heptapéptidos inactivos.

Sus efectos son:

– Disminución de la secreción de aldosterona.

– Elevación de la actividad de la renina plasmática, con eliminación de la autorregulación negativa ejercida por la aldosterona.

– Disminución de las resistencias periféricas totales con una acción preferente sobre el lecho vascular en el músculo y en el riñón, sin que dicha disminución se acompañe de retención hidrosalina o taquicardia refleja, cuando se administra de forma prolongada.

La acción antihipertensiva del perindopril se manifiesta también en los pacientes con concentraciones de renina baja o normal.

El perindopril actúa por medio de su metabolito activo, el perindoprilato. Los demás metabolitos son inactivos.

El perindopril reduce el trabajo del corazón:

– Por efecto vasodilatador venoso, probablemente debido a cambios en el metabolismo de las prostaglandinas: disminución de la precarga.

– Por disminución de las resistencias periféricas totales: reducción de la poscarga.

Los estudios realizados en pacientes con insuficiencia cardiaca han puesto de relieve:

– Una disminución de las presiones de llenado del ventrículo izquierdo y derecho.

– Una disminución de las resistencias vasculares periféricas totales.

– Un aumento del gasto cardiaco y una mejoría del índice cardiaco.

– Un incremento del flujo sanguíneo regional en el músculo.

Asimismo, mejoran las pruebas de esfuerzo.

Relacionado con indapamida: La indapamida es un derivado sulfamídico con un núcleo indol, relacionado con los diuréticos tiazídicos desde un punto de vista farmacológico y que actúa inhibiendo la reabsorción de sodio en el segmento cortical de dilución. Este fármaco aumenta la excreción urinaria de sodio y cloruros y, en menor grado, la excreción de potasio y magnesio, incrementando de este modo la diuresis y ejerciendo una acción antihipertensiva.

Efectos farmacodinámicos:

Relacionadas con PRETERAX®: En el paciente con hipertensión, sin tener en cuenta la edad, PRETERAX® ejerce un efecto antihipertensor dependiente de la dosis sobre las presiones arteriales diastólicas y sistólicas en decúbito y de pie.

Para PRETERAX® 2.5 mg/0.625 mg y PRETERAX® 5 mg/1.25 mg este efecto antihipertensor se prolonga durante 24 horas. La reducción de la presión arterial se obtiene en menos de un mes, sin taquifilaxia; la suspensión del tratamiento no se acompaña de efecto rebote.

En estudios clínicos, la administración concomitante de perindopril e indapamida tuvo efectos antihipertensores de tipo sinérgico en relación con cada uno de los productos administrados por separado.

No se ha estudiado el efecto de la asociación a dosis bajas de PRETERAX® 2.5 mg/0.625 mg sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular.

PICXEL, un estudio multicéntrico, aleatorizado, en doble ciego y controlado con un fármaco activo ha evaluado, mediante ecocardiografía, el efecto de la asociación perindopril/indapamida en monoterapia sobre la hipertrofia ventricular izquierda (HVI), frente a la monoterapia con enalapril.

En PICXEL, los pacientes hipertensos con HVI (definida por un índice de masa ventricular izquierda (IMVI) >120 g/m2 en hombres y >100 g/m2 en mujeres) fueron distribuidos de manera aleatoria en 2 grupos para un año de tratamiento: perindopril terc-butilamina 2 mg (equivalente a 2.5 mg de perindopril arginina)/indapamida 0.625 mg o enalapril 10 mg, en una toma al día. La posología podía ser adaptada en función del control de la presión arterial hasta alcanzar perindopril terc-butilamina 8 mg (equivalente a 10 mg de perindopril arginina)/indapamida 2.5 mg o enalapril 40 mg en una toma al día. Sólo el 34% de los pacientes continuaron a ser tratados con perindopril terc-butilamina 2 mg (equivalente a 2.5 mg de perindopril arginina) e indapamida 0.625 mg (contra un 20% con enalapril 10 mg).

Al final del tratamiento, el IMVI había disminuido de manera significativamente mayor en el grupo perindopril/indapamida (-10.1 g/m2) que en el grupo enalapril (-1.1 g/m2) en la población total de pacientes aleatorizados. La diferencia de variación del IMVI entre los dos grupos fue de -8.3 (IC 95% (-11.5, -5.0), p <0.0001).

Se alcanzó un mejor efecto sobre el IMVI con las dosis más altas de perindopril/indapamida que con las autorizadas para PRETERAX® 2.5 mg/0.625 mg y PRETERAX® 5 mg/1.25 mg.

Con respecto a la presión arterial, las diferencias medias estimadas entre los 2 grupos en la población aleatorizada fueron respectivamente de -5.8 mm Hg (IC 95% (-7.9, -3.7), p <0.001) para la presión arterial sistólica y de -2.3 mm Hg (IC 95% (-3.6, -0.9), p =0.0004) para la presión arterial diastólica, en favor del grupo perindopril/indapamida.

Relacionadas con perindopril: Perindopril es activo en todos los estadios de la hipertensión arterial: leve, moderada o grave; se observa una reducción de las presiones arteriales sistólica y diastólica, tanto en decúbito como de pie.

La actividad antihipertensiva es máxima entre 4 y 6 horas después de la toma única y se mantiene como mínimo durante 24 horas.

El bloqueo residual de la enzima convertidora de angiotensina a las 24 horas es elevado: se sitúa alrededor del 80%.

En los pacientes que responden, la presión arterial se normaliza al cabo de un mes de tratamiento y se mantiene sin taquifilaxia.

La interrupción del tratamiento no se acompaña de efecto rebote de la hipertensión arterial.

El perindopril posee propiedades vasodilatadoras y de restablecimiento de la elasticidad de los grandes troncos arteriales, corrige los cambios histomorfométricos de las arterias de resistencia y disminuye la hipertrofia ventricular izquierda.

En caso de necesidad, la adición de un diurético tiazídico produce una sinergia de tipo aditivo. La asociación de un IECA y de un diurético tiazídico disminuye el riesgo de hipopotasemia inducida por el diurético solo.

Relacionadas con indapamida: La indapamida, en monoterapia, ejerce un efecto antihipertensor que se prolonga durante 24 horas. Este efecto aparece a dosis a las cuales las propiedades diuréticas son mínimas.

Su actividad antihipertensiva está relacionada con una mejoría de la distensibilidad arterial y con una disminución de las resistencias vasculares periféricas totales y arteriolares.

Indapamida reduce la hipertrofia ventricular izquierda.

Por encima de una cierta dosis, se alcanza una meseta de efecto antihipertensor con los diuréticos tiazídicos y afines, mientras que los efectos adversos continúan aumentando. En caso de que el tratamiento no resulte eficaz, no hay que aumentar las dosis.

Por otro lado, se ha demostrado en el paciente hipertenso que la indapamida a corto, medio y largo plazo:

– No afecta al metabolismo lipídico: triglicéridos, colesterol LDL y colesterol HDL.

– No afecta al metabolismo de los carbohidratos, incluso en pacientes con hipertensión y diabetes.

Datos de ensayos clínicos relativos al bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA): Dos grandes estudios aleatorizados y controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) y VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) han estudiado el uso de la combinación de un IECA con un antagonista de los receptores de angiotensina II.

ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular, o diabetes mellitus tipo 2 acompañada con evidencia de daño en los órganos diana. VA NEPHRON-D fue un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.

Estos estudios no mostraron ningún beneficio significativo sobre la mortalidad y los resultados renales y/o cardiovasculares, mientras que se observó un aumento del riesgo de hiperpotasemia, daño renal agudo y/o hipotensión, comparado con la monoterapia.

Dada la similitud de sus propiedades farmacodinámicas, estos resultados también resultan apropiados para otros IECAs y antagonistas de los receptores de angiotensina II.

En consecuencia, no se deben utilizar de forma concomitante los IECAs y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para evaluar el beneficio de añadir aliskiren a una terapia estándar con un IECA o un antagonista de los receptores de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, con o sin problemas cardiovasculares. El estudio se dio por finalizado prematuramente a raíz de un aumento en el riesgo de resultados adversos. La muerte CV y los ictus fueron ambos numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskiren que en el grupo de placebo, y se notificaron acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) con más frecuencia en el grupo de aliskiren que en el de placebo.

Población pediátrica: No existen datos disponibles con PRETERAX® en niños.

CONTRAINDICACIONES:

Relacionadas con perindopril:

– Hipersensibilidad al perindopril o a cualquier otro inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA).

– Antecedentes de angioedema (edema Quincke) relacionados con la administración de cualquier IECA (ver Precauciones generales).

– Angioedema idiopático o hereditario.

– Segundo y tercer trimestre de embarazo (Ver Restricciones del uso durante el embarazo y lactancia).

– Uso concomitante de PRETERAX® con medicamentos con aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG <60 ml/min/1.73 m²) (Ver Interacciones medicamentosas y de otro género y Farmacocinética y farmacodinamia).

– Uso concomitante con sacubitril/valsartán (ver Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).

– Tratamientos extracorpóreos que implican el contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

– Estenosis bilateral significativa de las arterias renales o estenosis de la arteria del único riñón funcional (ver Precauciones generales).

Relacionadas con indapamida:

– Hipersensibilidad a indapamida o a cualquier otra sulfonamida.

– Insuficiencia renal grave (Para PRETERAX® 2.5 mg y 5 mg aclaramiento de creatinina por debajo de 30 ml/min y para PRETERAX® 10 mg aclaramiento de creatinina por debajo de 60 ml/min).

– Encefalopatía hepática.

– Insuficiencia hepática grave.

– Hipopotasemia.

– Como regla general, no se aconseja utilizar este medicamento en combinación con fármacos no antiarrítmicos que produzcan “torsades de pointes” (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

– Lactancia (ver Restricciones del uso durante el embarazo y lactancia).

Relacionadas con PRETERAX®:

– Hipersensibilidad a cualquiera de los excipientes.

Debido a la falta de datos, PRETERAX® no debe utilizarse en:

– Pacientes dializados.

– Pacientes con insuficiencia cardiaca descompensada no tratada.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Debido a los efectos respectivos sobre el embarazo y la lactancia de cada una de las dos sustancias presentes en la asociación terapéutica, no está recomendado el uso de PRETERAX® durante el primer trimestre del embarazo. PRETERAX® está contraindicado durante el segundo y el tercer trimestre del embarazo.

PRETERAX® está contraindicado durante la lactancia, por lo que se deberá tomar la decisión de suprimir la lactancia o bien de suspender el tratamiento, tras haber sopesado la importancia de este tratamiento para la madre.

Debido a los efectos de los componentes individuales de esta asociación sobre el embarazo y la lactancia, PRETERAX® 10 mg/2.5 mg no está recomendado durante el primer trimestre de embarazo. PRETERAX® 10 mg/2.5 mg está contraindicado durante el segundo y tercer trimestres de embarazo.

PRETERAX® 10 mg/2.5 mg está contraindicado durante la lactancia. Por tanto, se debe tomar una decisión entre abandonar la lactancia o interrumpir el tratamiento con PRETERAX® 10 mg/2.5 mg teniendo en cuenta la importancia del tratamiento para la madre.

Embarazo:

Relacionadas con perindopril:

Los datos epidemiológicos disponibles concernientes al riesgo de malformación después de una exposición a los IECAs durante el 1er trimestre del embarazo no permiten llegar a una conclusión. Sin embargo, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo de malformaciones congénitas. A no ser que el tratamiento por IECA no sea considerado como esencial, se recomienda modificar el tratamiento antihipertensivo en los pacientes que planifiquen un embarazo por un medicamento que tenga un perfil de seguridad establecido durante el embarazo. En caso de diagnóstico de embarazo, el tratamiento con IECA debe ser interrumpido inmediatamente, y comenzar un tratamiento alternativo si es necesario.

Se sabe que la exposición prolongada a los IECAs durante el segundo y tercer trimestres del embarazo puede causar fetotoxicidad (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre fertilidad).

Se recomienda una exploración ecográfica de la función renal y del cráneo del feto si se ha producido una exposición a IECAs desde el segundo trimestre de embarazo.

Se debe realizar una observación estrecha en relación con hipotensión en lactantes cuyas madres hayan tomado IECAs (Ver Contraindicaciones y Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Relacionados con indapamida: No existen datos o son muy limitados (menos de 300 resultados de embarazo) relativos al uso de indapamida en mujeres embarazadas. Una exposición prolongada a los diuréticos tiazídicos durante el tercer trimestre de embarazo puede disminuir el volumen plasmático materno así como el flujo sanguíneo uteroplacentario, pudiendo provocar una isquemia fetoplacentaria y retraso en el crecimiento.

Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos sobre la toxicidad reproductiva (Ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de indapamida durante el embarazo.

Lactancia: PRETERAX® está contraindicado durante la lactancia.

Relacionados con perindopril: Dada la ausencia de datos sobre el uso de perindopril durante la lactancia, se desaconseja la administración de PRETERAX®. Es preferible emplear otros tratamientos con un perfil de seguridad bien conocido durante la lactancia, sobre todo en caso de recién nacidos y prematuros.

Relacionados con indapamida: No existe información suficiente sobre la excreción de indapamida/metabolitos en la leche materna. Podría aparecer una hipersensibilidad a medicamentos derivados de sulfonamidas e hipopotasemia. No se puede excluir un riesgo para los recién nacidos/lactantes.

La indapamida está estrechamente relacionada con los diuréticos tiazídicos, los cuales se han asociado, durante la lactancia, con la disminución o incluso la supresión de la lactancia.

La indapamida está contraindicada durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: La administración de perindopril inhibe el eje renina-angiotensina-aldosterona y tiende a reducir la pérdida de potasio inducida por la indapamida. En el 2% de los pacientes tratados con PRETERAX® 2.5 mg/0.625 mg se observa hipopotasemia (concentración de potasio < 3.4 mmol/l), en el 4% de los pacientes tratados con PRETERAX® 5 mg/1.25 mg se observa hipopotasemia (concentración de potasio <3.4 mmol/l) y en el 6% de los pacientes tratados con PRETERAX® 10 mg/2.5 mg se observa hipopotasemia (concentración de potasio <3.4 mmol/l).

Las reacciones adversas observadas más frecuentes notificadas son:

- Con perindopril: mareos, cefalea, parestesia, disgeusia, alteraciones visuales, vértigo, acúfenos, hipotensión, tos, disnea, dolor abdominal, estreñimiento, dispepsia, diarrea, náuseas, vómitos, prurito, erupciones, calambres musculares y astenia.

- Con indapamida: reacciones de hipersensibilidad, sobre todo dermatológicas, en pacientes con predisposición a reacciones alérgicas y asmáticas y erupciones maculopapulares.

Listado tabulado de reacciones adversas: En los estudios clínicos y/o en la experiencia poscomercialización se han observado las siguientes reacciones adversas, que se clasifican según las siguientes frecuencias:

Muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1000, <1/100), raras (≥1/10 000, <1/1000), muy raras (<1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

* Frecuencia calculada a partir de los datos de los ensayos clínicos para los acontecimientos adversos notificados después de la comercialización (notificación espontánea).

Se han reportado casos de síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH) con otros IECAs. El SIADH se puede considerar como una complicación muy rara, pero posible, asociada con el tratamiento con IECAs incluyendo el perindopril.

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su administración. Ello permite una supervisión continua de la relación riesgo/beneficio del medicamento. Favor de notificar las sospechas de reacciones adversas presentadas a los correos electrónicos farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y farmacovigilancia.mexico@servier.com (ver Leyendas de protección).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: PRETERAX® presenta una toxicidad ligeramente mayor que la de sus componentes. Las manifestaciones renales no parecen potenciarse en la rata, no obstante, la asociación produjo toxicidad gastrointestinal en el perro y aumentó los efectos tóxicos maternos en la rata (con relación al perindopril).

Sin embargo, estos efectos adversos se manifiestan con niveles de dosis muy superiores a los utilizados en terapéutica.

Para PRETERAX® 2.5 mg/0.625 mg y 5 mg/1.25 mg, los estudios preclínicos realizados por separado con perindopril e indapamida no muestran potencial genotóxico, embriotóxico, carcinogénico o teratogénico, ni afectación de la fertilidad.

Para PRETERAX® 10 mg/2.5 mg:

Relacionados con perindopril: En estudios de toxicidad crónica oral (ratas y monos), el órgano diana es el riñón, con una alteración reversible.

No se ha observado mutagenicidad en estudios in vitro o in vivo.

Los estudios toxicológicos de reproducción (ratas, ratones, conejos y monos) no mostraron signos de embriotoxicidad o teratogenicidad. Sin embargo, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, como clase, han mostrado inducir efectos adversos en la fase final del desarrollo fetal, resultando en muerte fetal y efectos congénitos en roedores y conejos: se han observado lesiones renales y un aumento en la mortalidad peri- y posnatal. La fertilidad no se vio afectada en ratas macho ni hembra.

No se ha observado carcinogenicidad en estudios a largo plazo en ratas y ratones.

Relacionados con indapamida: Las dosis más altas administradas oralmente a diferentes especies animales (40 a 8,000 veces la dosis terapéutica) han mostrado un aumento de las propiedades diuréticas de indapamida. Los síntomas principales de intoxicación durante los estudios de toxicidad aguda con indapamida administrada por vía intravenosa o vía intraperitoneal se relacionaron con la actividad farmacológica de indapamida, es decir, bradipnea y vasodilatación periférica.

Los estudios de toxicidad reproductiva no han mostrado efecto embriotóxico ni teratogénico ni afectación de la fertilidad.

Indapamida ha dado resultado negativo en relación con los ensayos relativos a propiedades mutagénicas y carcinogénicas.

Fertilidad:

Comunes a perindopril e indapamida: Los estudios de toxicidad reproductiva no han mostrado efectos sobre la fertilidad en ratas macho y hembra (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre fertilidad). No se anticipan efectos sobre la fertilidad humana.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Común a perindopril e indapamida:

Uso concomitante no recomendado:

Litio: Durante la administración concomitante de litio con IECAs se han notificado aumentos reversibles en las concentraciones séricas de litio y toxicidad. No se recomienda el uso asociado de perindopril e indapamida con litio, pero si la asociación resulta necesaria, se deberá realizar un seguimiento cuidadoso de los niveles séricos de litio (ver Precauciones generales).

Usos concomitantes que requieren precauciones especiales de empleo:

-Baclofeno: Aumento del efecto antihipertensor. Monitorizar la presión arterial y, si es necesario, adaptar la posología del antihipertensivo.

-Antiinflamatorios no esteroideos (incluido ácido acetilsalicílico dosis ≥3 g/día): Cuando los IECAs son administrados simultáneamente con los AINEs (tales como el ácido acetilsalicílico utilizado como antiinflamatorio, los inhibidores COX-2 y los AINEs no selectivos), se puede producir una atenuación del efecto antihipertensivo. La administración concomitante de IECAs y AINEs puede resultar en un aumento en el riesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo un riesgo de insuficiencia renal aguda y en un aumento de la potasemia, especialmente en pacientes con una alteración preexistente de la función renal. La asociación debe ser administrada con precaución, especialmente en los pacientes de edad avanzada. Los pacientes deben estar bien hidratados y se deben tomar medidas para controlar la función renal al principio del tratamiento y después periódicamente.

Usos concomitantes que se deben tener en cuenta:

-Antidepresivos imipramínicos (tricíclicos), neurolépticos: Aumentan el efecto antihipertensor y el riesgo de hipotensión ortostática (efecto aditivo).

Relacionadas con perindopril: Los datos de los estudios clínicos han demostrado que el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante el uso combinado de IECAs, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskiren se asocia con una mayor frecuencia de acontecimientos adversos tales como hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo agente con efecto sobre el SRAA (ver Contraindicaciones, Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

Medicamentos inductores de hiperpotasemia: Algunos medicamentos o grupos terapéuticos pueden aumentar la aparición de hiperpotasemia: aliskiren, sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, IECAs, antagonistas de receptores de angiotensina II, AINEs, heparinas, agentes inmunosupresores como ciclosporina o tacrolimus, trimetoprima. La combinación de estos fármacos aumenta el riesgo de hiperpotasemia.

Uso concomitante contraindicado (Ver Contraindicaciones):

-Aliskiren: En pacientes diabéticos o con insuficiencia renal, riesgo de hiperpotasemia, empeoramiento de la función renal y aumento de la morbilidad y mortalidad cardiovascular.

-Tratamientos extracorpóreos: Los tratamientos extracorpóreos que implican el contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente, como diálisis o hemofiltración con ciertas membranas de alto flujo (por ejemplo, membranas de poliacrilonitrilo) y aféresis de lipoproteínas de baja densidad con sulfato de dextrano, están contraindicados debido al riesgo de reacciones anafilactoides graves (ver Contraindicaciones). Si se requiere este tratamiento, se debe considerar el uso de un tipo diferente de membrana de diálisis o una clase diferente de medicamento antihipertensivo.

-Sacubitril/valsartán: El uso concomitante de perindopril con sacubitril/valsartán está contraindicado, ya que la inhibición simultánea de neprilisina y ECA puede aumentar el riesgo de angioedema. El tratamiento con sacubitril/valsartán no se debe iniciar hasta 36 horas después de tomar la última dosis del tratamiento con perindopril. El tratamiento con perindopril no se debe iniciar hasta 36 horas después de la última dosis de sacubitril/valsartán (ver Contraindicaciones y Precauciones generales).

Usos concomitantes desaconsejados:

-Aliskiren: En pacientes que no presentan diabetes o insuficiencia renal, riesgo de hiperpotasemia, empeoramiento de la función renal y aumento de la morbilidad y mortalidad cardiovascular (ver Precauciones generales).

-Terapia concomitante con IECAs y antagonistas de los receptores de angiotensina II: Se ha descrito en la literatura médica que en pacientes con enfermedad ateroesclerótica establecida, insuficiencia cardiaca, o con diabetes con lesión de órganos diana, la terapia concomitante con IECAs y antagonistas de los receptores de angiotensina está asociada a una mayor frecuencia de hipotensión, síncope, hiperpotasemia y empeoramiento de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un único fármaco que actúa sobre del sistema renina-angiotensina-aldosterona. El bloqueo dual (por ejemplo, al combinar un IECA con un antagonista del receptor de angiotensina II) debe limitarse a casos definidos individualmente con monitorización estrecha de la función renal, niveles de potasio y presión arterial (ver Precauciones generales).

-Estramustina: Riesgo de aumento de reacciones adversas tales como edema angioneurótico (angioedema).

-Trimetoprima/sulfametoxazol: Los pacientes que toman de forma concomitante trimetoprima/sulfametoxazol pueden tener un mayor riesgo de hiperpotasemia (ver Precauciones generales).

-Diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, triamtereno, amilorida, etc.) sales de potasio: Hiperpotasemia (potencialmente letal), particularmente en combinación con insuficiencia renal (efectos hiperpotasémicos aditivos). Se desaconseja la combinación de perindopril con los medicamentos citados (ver Precauciones generales). No obstante, si estuviera indicado el uso concomitante, se administrarán con precaución y bajo frecuente supervisión del potasio sérico. Para el uso de espironolactona en insuficiencia cardiaca, ver “Uso concomitante que requiere una precaución especial de empleo”.

Uso concomitante que requiere precaución especial de empleo:

-Antidiabéticos (insulina, agentes hipoglucemiantes orales): Estudios epidemiológicos sugieren que la administración concomitante de IECAs y medicamentos antidiabéticos (insulinas, agentes hipoglucemiantes orales) puede potenciar el efecto de disminución de la glucosa en sangre con riesgo de hipoglucemia. Este efecto parece ser más probable durante las primeras semanas del tratamiento combinado y en pacientes con insuficiencia renal.

-Diuréticos no ahorradores de potasio: Los pacientes que están tomando diuréticos, y especialmente aquellos que presentan hipovolemia y/o hiponatremia, pueden experimentar una reducción excesiva de la tensión arterial después del inicio del tratamiento con IECAs. La posibilidad de efectos hipotensores puede reducirse suspendiendo el diurético, aumentando la volemia o el aporte de sales antes de iniciar el tratamiento con dosis bajas y progresivas de perindopril.

En hipertensión arterial, cuando un tratamiento previo con diuréticos puede haber ocasionado hipovolemia/ hiponatremia, o se debe interrumpir el diurético antes de iniciar el tratamiento con un IECA, en cuyo caso, se podrá posteriormente readministrar un diurético no ahorrador de potasio; o se debe iniciar el tratamiento con el IECA con una dosis baja e ir aumentándola progresivamente.

En insuficiencia cardiaca congestiva tratada con diuréticos, el IECA debe iniciarse a una dosis muy baja, y si es posible después de reducir la dosis del diurético no ahorrador de potasio asociado.

En todos los casos, la función renal (niveles de creatinina) se debe monitorizar durante las primeras semanas del tratamiento con el IECA.

-Diuréticos ahorradores de potasio (eplerenona, espironolactona): Con eplerenona o espironolactona a dosis entre 12.5 mg a 50 mg por día y con dosis bajas de IECAs:

En el tratamiento de insuficiencia cardiaca de clase II o IV (NYHA) con una fracción de eyección <40%, y previamente tratada con IECAs y diuréticos del asa, existe un riesgo de hiperpotasemia, potencialmente letal, especialmente en caso de incumplimiento de las recomendaciones de prescripción en esta asociación.

Antes de iniciar la asociación, comprobar la ausencia de hiperpotasemia e insuficiencia renal.

Se recomienda una estrecha supervisión de la potasemia y la creatinemia en el primer mes de tratamiento una vez a la semana al principio y, después mensualmente.

-Racecadotril: Los IECAs (por ejemplo, perindopril) son una causa conocida de angioedema. Este riesgo puede estar aumentado durante el uso concomitante con racecadotril (un medicamento utilizado para la diarrea aguda).

-Inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus): Los pacientes en tratamiento concomitante con inhibidores de mTOR pueden tener un mayor riesgo de angioedema (ver Precauciones generales).

Usos concomitantes que se deben tener en cuenta:

-Antihipertensivos y vasodilatadores: El uso concomitante de estos agentes puede potenciar los efectos hipotensores del perindopril. La administración simultánea de nitroglicerina y de otros nitratos, u otros vasodilatadores, puede reducir todavía más la presión arterial.

-Alopurinol, agentes citostáticos o inmunosupresores, corticosteroides (vía sistémica) o procainamida: La administración concomitante con IECAs puede conllevar un mayor riesgo de leucopenia (ver Precauciones generales).

-Anestésicos: Los IECAs pueden potenciar los efectos hipotensores de ciertos anestésicos (Ver Precauciones generales).

-Gliptinas (linagliptina, saxagliptina, sitagliptina vildagliptina): Aumento del riesgo de angioedema, debido al descenso de la actividad de la dipeptidil peptidasa IV (DDP-IV) por la gliptina en pacientes tratados concomitantemente con IECAs.

-Simpaticomiméticos: Los simpaticomiméticos pueden disminuir los efectos antihipertensivos de los IECA.

-Sales de oro: En raras ocasiones se han descrito reacciones nitritoides (síntomas que incluyen rubefacción facial, náuseas, vómitos e hipotensión) en pacientes en tratamiento con oro inyectable (aurotiomalato sódico) y en tratamiento concomitante con un IECA (incluyendo perindopril).

Relacionadas con indapamida:

Usos concomitantes que requieren precauciones especiales de empleo:

- Fármacos que inducen "torsades de pointes": Debido al riesgo de hipopotasemia, la indapamida debe administrarse con precaución cuando se asocie a medicamentos que inducen "torsades de pointes", tales como, los antiarrítmicos de clase IA (quinidina, hidroquinidina, disopiramida); los antiarrítmicos de clase III (amiodarona, dofetilida, ibutilida, bretilio, sotalol); algunos neurolépticos (clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina), benzamidas (amilsuprida, sulpirida, tiaprida), butirofenonas (droperidol, haloperidol), otros neurolépticos (pimozida); otros fármacos tales como bepridil, cisaprida, difemanilo, eritromicina IV, halofantrina, mizolastina, moxifloxacino, pentamidina, esparfloxacino, vincamina IV, metadona, astemizol, terfenadina. Prevenir la hipopotasemia y, si es necesario, corregirla: vigilancia del intervalo QT.

- Fármacos que reducen los niveles de potasio: anfotericina B (vía IV), gluco y mineralocorticoides (vía sistémica), tetracosactida, laxantes estimulantes: Aumento del riesgo de hipopotasemia (efecto aditivo). Vigilar la potasemia y, si es necesario, corregirla; tener en cuenta especialmente en caso de terapia con glucósidos cardiacos. Utilizar laxantes no estimulantes.

- Digitálicos, Glucósidos cardiacos: La hipopotasemia favorece los efectos tóxicos de los digitálicos. Vigilancia de la potasemia y del ECG y, si es necesario, volver a considerar el tratamiento.

- Alopurinol: La asociación con indapamida puede aumentar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad a alopurinol.

Usos concomitantes que se deben tener en cuenta:

-Diuréticos ahorradores de potasio (amilorida, espironolactona, triamtereno): Mientras que las asociaciones racionales son útiles en algunos pacientes, aún puede producirse hipopotasemia (especialmente en pacientes con insuficiencia renal o diabetes) o hiperpotasemia. Debe controlarse la potasemia y el ECG y, si fuera necesario, adaptar el tratamiento.

-Metformina: Acidosis láctica debida a la metformina, desencadenada por una posible insuficiencia renal funcional relacionada con los diuréticos y, en particular, con los diuréticos del asa. No emplear metformina cuando la creatininemia es mayor que 15 mg/litro (135 micromoles/litro) en el hombre y 12 mg/litro (110 micromoles/litro) en la mujer.

-Medios de contraste yodados: En caso de deshidratación provocada por los diuréticos, es mayor el riesgo de insuficiencia renal aguda, en particular si se utilizan dosis elevadas de medios de contraste yodados. Se debe hidratar al paciente antes de la administración del producto yodado.

-Calcio (sales): Riesgo de hipercalcemia por disminución de la eliminación urinaria de calcio.

-Ciclosporina, tacrolimus: Riesgo de aumento de la creatininemia sin modificación de los niveles circulantes de ciclosporina, incluso en ausencia de reducción hidrosalina.

-Corticoesteroides, tetracosactida (sistémicos): Disminución del efecto antihipertensor (retención de sodio y agua ocasionada por los corticoides).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Eosinofilia, agranulocitosis, anemia aplásica, pancitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, trombocitopenia, hipoglucemia, hiperpotasemia, que revierte con la suspensión del tratamiento, hiponatremia, hipercalcemia, reducción de potasio con hipopotasemia, especialmente grave en ciertas poblaciones con alto riesgo, urea elevada en sangre, creatinina elevada en sangre, bilirrubina elevada en sangre, enzimas hepáticas aumentadas, disminución de la hemoglobina y disminución del hematócrito, glucemia aumentada, uricemia aumentada, intervalo QT del electrocardiograma prolongado, neutropenia.

Deportistas: Los deportistas deben saber que este medicamento contiene una sustancia activa que puede inducir una reacción positiva en las pruebas practicadas durante los controles “anti-doping”.

PRECAUCIONES GENERALES:

Advertencias especiales:

Común a perindopril e indapamida: No se ha observado ninguna reducción significativa de las reacciones adversas con la asociación fija a baja dosis PRETERAX® 2.5 mg/0.625 mg, en comparación con las dosis más bajas recomendadas para cada uno de los componentes, excepto las hipopotasemias (ver Reacciones secundarias y adversas). Un aumento de la frecuencia de las reacciones idiosincrásicas en los pacientes expuestos simultáneamente a dos agentes anti-hipertensivos nuevos no puede ser excluido. Para minimizar este riesgo el paciente debe ser supervisado con atención.

Litio: La combinación de litio con la asociación de perindopril e indapamida generalmente no está recomendada (Ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Relacionadas con perindopril:

-Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA): Existe evidencia de que el uso concomitante de IECAs, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskiren aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). En consecuencia, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la utilización combinada de IECAs, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskiren (Ver Interacciones medicamentosas y de otro género y Farmacocinética y Farmacodinamia).

Si se considera imprescindible la terapia de bloqueo dual, ésta sólo se debe llevar a cabo bajo la supervisión de un especialista y sujeta a una estrecha y frecuente monitorización de la función renal, los niveles de electrólitos y la presión arterial.

No se deben utilizar de forma concomitante los IECAs y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.

-Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de sales de potasio: La combinación de perindopril con diuréticos ahorradores de potasio o suplementos de potasio o sustitutos de sales de potasio, generalmente no está recomendada (Ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

-Neutropenia/agranulocitosis/trombocitopenia/anemia: Se ha comunicado neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia en pacientes tratados con IECAs. En pacientes con función renal normal sin otras complicaciones, raramente se presenta neutropenia. Perindopril debe utilizarse con extrema precaución en pacientes con colagenosis vascular, terapia inmunosupresora tratamiento con alopurinol o procainamida, o una combinación de estos factores de riesgo, especialmente si hay una alteración renal previa. Algunos de estos pacientes desarrollaron infecciones graves, de los cuales unos pocos no respondieron a una terapia antibiótica intensiva. Si se utiliza perindopril en este tipo de pacientes, se recomienda una monitorización periódica del recuento de glóbulos blancos y se deberá dar instrucciones a los pacientes para que comuniquen cualquier signo de infección (por ejemplo: dolor de garganta, fiebre) (Ver Interacciones medicamentosas y de otro género y Reacciones secundarias y adversas).

-Hipertensión renovascular: Existe un riesgo aumentado de hipotensión e insuficiencia renal en pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria del único riñón funcional que son tratados con IECAs (ver Contraindicaciones). El tratamiento con diuréticos puede ser un factor que contribuye a la pérdida de función renal puede suceder con sólo cambios mínimos en la creatinina sérica, incluso en pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal.

-Hipersensibilidad/angioedema: Se ha descrito en raras ocasiones edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe en pacientes tratados con un IECA, incluyendo perindopril (ver Reacciones secundarias y adversas). Esto puede producirse en cualquier momento del tratamiento. En estos casos, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con perindopril y se debe establecer una monitorización adecuada para asegurar una completa resolución de los síntomas antes de dar de alta al paciente. En aquellos casos en los que la inflamación se limitaba a la cara y los labios, el cuadro clínico desapareció generalmente sin tratamiento, aunque los antihistamínicos fueron útiles para aliviar los síntomas.

El angioedema asociado a un edema laríngeo puede ser mortal. Cuando haya una afectación de la lengua, la glotis o la laringe que pueda provocar una obstrucción de las vías respiratorias deberá administrarse inmediatamente un tratamiento adecuado que pueda incluir una inyección subcutánea de solución de epinefrina 1/1000 (0.3 ml a 0.5 ml) y/u otras medidas para asegurar vías respiratorias permeables.

Se ha descrito una mayor incidencia de casos de angiodema en pacientes de raza negra tratados con IECAs en comparación con pacientes de otras razas.

Los pacientes con antecedentes de angioedema no relacionado con la administración de un IECA pueden tener mayor riesgo de angioedema mientras reciben un IECA. (Ver Contraindicaciones).

Se ha descrito raramente angioedema intestinal en pacientes tratados con IECAs. Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas o vómitos); en algunos casos no hubo angioedema facial previo y los niveles de la esterasa C-1 eran normales. El angioedema se diagnosticó mediante diversos procedimientos incluyendo TAC abdominal, ultrasonido o cirugía y los síntomas desaparecieron al interrumpir el tratamiento con el IECA. El angioedema intestinal deberá incluirse en el diagnóstico diferencial en caso de dolor abdominal en pacientes bajo tratamiento con IECA.

La combinación de perindopril con sacubitril/valsartán está contraindicada debido al aumento de riesgo de angioedema (ver Contraindicaciones). El tratamiento con sacubitril/valsartán no se debe iniciar hasta 36 horas después de tomar la última dosis de perindopril. Si se interrumpe el tratamiento con sacubitril/valsartán, el tratamiento con perindopril no se debe iniciar hasta 36 horas después de la última dosis de sacubitril/valsartán (ver Contraindicaciones e Interacciones medicamentosas y de otro género). El uso concomitante con otros inhibidores de la endopeptidasa neutra (EPN) (por ejemplo, racecadotril) e IECAs también puede aumentar el riesgo de angioedema (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Por lo tanto, se necesita una evaluación cuidadosa del beneficio/riesgo antes de iniciar el tratamiento con inhibidores de la EPN (por ejemplo, racecadotril) en pacientes tratados con perindopril.

-Uso concomitante de inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus): Pacientes tratados de forma concomitante con inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) pueden tener mayor riesgo de angioedema (es decir, hinchazón de las vías respiratorias o lengua, con o sin afectación respiratoria) (Ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

-Reacciones anafilácticas durante desensibilización: Se han comunicado casos aislados de pacientes que experimentaban reacciones anafilácticas prolongadas, con amenaza vital, mientras recibían IECAs durante tratamientos de desensibilización con veneno de himenópteros (abejas, avispa). Los IECAs se deben utilizar con precaución en pacientes alérgicos tratados con desensibilización y deben evitarse en aquellos que sigan inmunoterapia con venenos (suero anti-veneno).

Sin embargo, estas reacciones se pueden evitar mediante la retirada temporal del IECA durante al menos 24 horas antes del tratamiento en aquellos pacientes que requieren IECAs y desensibilización.

-Reacciones anafilácticas durante aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL): Raramente, se han notificado reacciones anafilácticas con amenaza vital en pacientes tratados con IECAs, durante la aféresis de LDL con sulfato de dextrano. Estas reacciones se evitaron mediante la suspensión temporal del tratamiento con el IECA antes de cada aféresis.

-Pacientes hemodializados: Se han descrito reacciones anafilácticas en pacientes dializados con membranas de alto flujo (por ejemplo, AN 69®) y tratados simultáneamente con un IECA. En estos pacientes se deberá considerar el uso de otro tipo de membrana de diálisis u otro agente antihipertensivo de diferente clase.

-Hiperaldosteronismo primario: Generalmente los pacientes con hiperaldosteronismo primario no responden a fármacos antihipertensivos que actúan mediante la inhibición del sistema renina-angiotensina. Por ello, no se recomienda el uso de este medicamento.

Embarazo: No se debe iniciar un tratamiento con ningún IECA durante el embarazo. A menos que la continuación del tratamiento con IECAs se considere indispensable, las pacientes que planeen un embarazo deben ser cambiadas a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad establecido para su uso durante el embarazo. Cuando se confirma el embarazo, el tratamiento con IECAs debe interrumpirse inmediatamente y, si se considera adecuado, debe iniciarse un tratamiento alternativo (Ver Contraindicaciones y Restricciones de uso durante el embarazo y lactancia).

Relacionadas con indapamida:

-Encefalopatía hepática: En caso de afectación hepática, los diuréticos tiazídicos o relacionados pueden inducir una encefalopatía hepática. En este caso, se debe suspender inmediatamente la administración del diurético.

-Fotosensibilidad: Se han descrito casos de reacciones de fotosensibilidad con tiazidas y diuréticos tiazídicos relacionados (Ver Reacciones secundarias y adversas). Si la reacción de fotosensibilidad aparece durante el tratamiento, se recomienda la interrupción del tratamiento. Si se considera necesaria una readministración de un diurético, se recomienda proteger las zonas expuestas al sol y a la radiación artificial UVA.

Precauciones especiales de empleo:

Común a perindopril e indapamida:

-Insuficiencia renal: En caso de insuficiencia renal moderada o grave (para PRETERAX® 2.5 mg y 5 mg aclaramiento de creatinina por debajo de 30 ml/min y para PRETERAX® 10 mg aclaramiento de creatinina por debajo de 60 ml/min), el tratamiento está contraindicado.

En algunos pacientes con hipertensón sin lesión renal previa aparente y cuya evaluación ponga de relieve una insuficiencia renal funcional, se interrumpirá el tratamiento y luego se iniciará de nuevo con una dosis reducida o bien con uno solo de los componentes.

En estos pacientes, la práctica médica normal requiere una monitorización periódica del potasio y de la creatinina, después de 15 días de tratamiento y luego cada 2 meses durante el periodo de estabilización terapéutica. Se ha comunicado insuficiencia renal principalmente en pacientes con insuficiencia cardiaca grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal.

El medicamento generalmente no se recomienda en caso de estenosis de la arteria renal bilateral o de un único riñón funcional.

-Hipotensión y desequilibrio hidroelectrolítico: Hay un riesgo de hipotensión repentina en presencia de depleción sódica preexistente (en particular en individuos con estenosis de la arteria renal). Por tanto, se investigarán sistemáticamente los signos clínicos de desequilibrio hidroelectrolítico que puedan sobrevenir con motivo de un episodio intercurrente de diarrea o vómitos. En estos pacientes se monitorizarán de forma regular los electrólitos plasmáticos.

Una hipotensión importante puede necesitar la aplicación de una perfusión intravenosa de solución salina isotónica.

La hipotensión transitoria no es una contraindicación para continuar el tratamiento. Después de restablecer una volemia y una presión arterial satisfactorias, es posible reanudar el tratamiento con una dosis reducida o bien con uno solo de los componentes.

-Potasemia: La asociación de perindopril e indapamida no excluye la aparición de hipopotasemia, sobre todo en pacientes diabéticos o con insuficiencia renal.

Como ocurre en todos los antihipertensivos en combinación con un diurético, es necesario controlar de manera regular el potasio plasmático.

-Excipientes: PRETERAX® contiene lactosa. Se desaconseja su administración a pacientes con intolerancia a la galactosa, insuficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa o galactosa (enfermedades hereditarias raras).

-Niveles de sodio: PRETERAX® contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, esencialmente “exento de sodio”.

Relacionadas con perindopril:

-Tos: Se ha descrito una tos seca al usar IECAs. Ésta se caracteriza por su persistencia, así como por su desaparición al suspender el tratamiento. Si aparece este síntoma, se debe tener en cuenta la etiología iatrogénica. En el caso en que la prescripción de un IECA sea indispensable, se considerará la continuación del tratamiento.

-Población pediátrica: No se ha establecido la eficacia y la tolerancia del perindopril en niños y adolescentes, solo o asociado.

-Riesgo de hipotensión arterial y/o de insuficiencia renal (en caso de insuficiencia cardiaca, reducción hidrosalina, etc.): Se ha observado una estimulación pronunciada del sistema renina-angiotensina-aldosterona durante reducciones hidrosalinas importantes (dieta estricta baja en sal o tratamiento diurético prolongado), en pacientes con una presión arterial inicialmente baja, en caso de estenosis de la arteria renal, insuficiencia cardiaca congestiva o de cirrosis ascítico-edematosa.

El bloqueo de este sistema por un IECA puede provocar, sobre todo tras la primera toma y en el transcurso de las dos primeras semanas de tratamiento, un descenso brusco de la presión arterial y/o una elevación de la creatinina plasmática que muestre una insuficiencia renal funcional.

A veces, esto puede desencadenarse de forma aguda, aunque raramente, y con un plazo de tiempo variable para su aparición.

En estos casos, el tratamiento debe iniciarse a una dosis menor y aumentarla progresivamente.

-Pacientes de edad avanzada: Se debe valorar la función renal y la potasemia antes de comenzar el tratamiento. La dosis inicial se adaptará posteriormente en función de la respuesta de la presión arterial, especialmente si hay reducción hidrosalina, a fin de evitar una hipotensión repentina.

-Aterosclerosis: El riesgo de hipotensión es común a todos los pacientes, pero es necesario ser particularmente prudente con los que presentan cardiopatía isquémica o insuficiencia circulatoria cerebral, comenzando en estos casos el tratamiento con una dosis más baja.

-Hipertensión renovascular: El tratamiento de la hipertensión renovascular consiste en la revascularización. Sin embargo, los IECAs pueden ser beneficiosos en los pacientes que padecen hipertensión renovascular y que están en espera de una intervención quirúrgica correctiva o cuando dicha intervención no es posible.

Si PRETERAX® se prescribe a pacientes con diagnóstico o sospecha de estenosis de la arteria renal, el tratamiento se debe iniciar en un hospital con una dosis baja, vigilando la función renal y la potasemia, puesto que algunos pacientes han desarrollado una insuficiencia renal funcional, reversible al suspender el tratamiento.

-Insuficiencia cardiaca/insuficiencia cardiaca grave: En los pacientes con insuficiencia cardiaca grave (estadio IV), el tratamiento se iniciará bajo supervisión médica con una dosis inicial reducida. El tratamiento con PRETERAX® 10 mg/2.5 mg no es adecuado porque el tratamiento deberá iniciarse bajo supervisión médica con una dosis inicial reducida. No se debe interrumpir el tratamiento con un beta-bloquedor en los hipertensos que padezcan insuficiencia coronaria: el IECA se añadirá al beta-bloqueador.

-Pacientes con diabetes: En pacientes con diabetes mellitus insulinodependiente (tendencia espontánea a la hiperpotasemia), el tratamiento se iniciará bajo supervisión médica con una dosis inicial reducida. El tratamiento con PRETERAX® 10 mg/2,5 mg no es adecuado porque el tratamiento debe iniciarse bajo supervisión médica con una dosis inicial reducida. No se debe interrumpir el tratamiento con beta-bloqueadores en los pacientes con hipertensión con insuficiencia coronaria; se debe añadir el IECA al beta-bloqueador.

En los pacientes con diabetes tratados previamente con antidiabéticos orales o insulina, la glucemia debe ser estrictamente controlada, en particular durante el primer mes de tratamiento con un IECA (Ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

-Diferencias étnicas: Al igual que los otros IECAs, el perindopril es aparentemente menos eficaz sobre la disminución de la presión arterial en los pacientes de raza negra que en los de otra raza, probablemente debido a una frecuencia más elevada de estados de renina bajos en la población de raza negra.

-Intervención quirúrgica/anestesia: En caso de anestesia, y sobre todo cuando el anestésico administrado es un fármaco con capacidad hipotensora, los IECAs pueden causar hipotensión. Por lo tanto, se recomienda que el tratamiento con IECAs de acción prolongada, tales como perindopril, se suspenda, de preferencia, un día antes de la quirúrgica.

-Estenosis de la válvula mitral o aórtica/cardiomiopatía hipertrófica: Los IECAs deben ser utilizados con precaución en pacientes con una obstrucción en el tracto de salida del ventrículo izquierdo.

-Insuficiencia hepática: Rara vez, los IECA se han asociado con un síndrome que se inicia con una ictericia colestásica y evoluciona a una necrosis hepática fulminante y, en ocasiones, muerte. No se comprende el mecanismo de este síndrome. Aquellos pacientes que estén tomando IECA y que desarrollen ictericia o un aumento considerable de las enzimas hepáticas deben suspender el IECA y recibir un seguimiento médico apropiado (ver Reacciones secundarias y adversas).

-Hiperpotasemia: Se han observado elevaciones de la potasemia en algunos pacientes tratados con IECAs, incluido el perindopril. Los factores de riesgo de la hiperpotasemia son: insuficiencia renal, empeoramiento de la función renal, la edad (>70 años), diabetes mellitus, los eventos intercurrentes como la deshidratación, descompensación cardiaca aguda, acidosis metabólica, utilización concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo: espironolactona, eplerenona, triamtereno, amilorida), suplementos de potasio o sucedáneos de la sal que contienen potasio o la administración de otros tratamientos que aumentan la potasemia (por ejemplo: heparina trimetoprima/sulfametoxazol, otros IECAs, antagonistas de la angiotensina II, ácido acetilsalicílico ≥3 g/día, inhibidores de la COX-2 y AINES no selectivos, agentes inmunosupresores tales como ciclosporina o tacrolimus, trimetoprima).

El uso de suplementos de potasio, de diuréticos ahorradores de potasio o de sucedáneos de la sal que contienen potasio, en particular en pacientes con una función renal alterada, puede provocar una elevación significativa de la potasemia. La hiperpotasemia puede causar arritmias graves, a veces fatales. Si el uso concomitante de los agentes mencionados anteriormente es considerado necesario, deben ser utilizados con precaución y un control frecuente del potasio sérico debe ser efectuado (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Relacionadas a la indapamida:

-Equilibrio hidroelectrolítico:

-Natremia: Se debe controlar antes de comenzar el tratamiento y luego a intervalos regulares. La disminución de la natremia puede ser inicialmente asintomática, por lo que es indispensable un control regular. Dicho control debe ser más frecuente en pacientes de edad avanzada y pacientes cirróticos (ver Reacciones secundarias y adversas y Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental). Cualquier tratamiento diurético puede provocar una hiponatremia, a veces con consecuencias muy graves. La hiponatremia junto con hipovolemia puede causar deshidratación e hipotensión ortostática. La pérdida concomitante de iones cloruro puede llevar a una alcalosis metabólica compensatoria secundaria; la incidencia de este efecto es baja y son casos leves.

-Potasemia: La reducción del potasio con hipopotasemia constituye el riesgo principal de los diuréticos tiazídicos y relacionados. Se debe prevenir el riesgo de aparición de hipopotasemia (<3.4 mmol/l) en algunas poblaciones de alto riesgo, como los ancianos y/o desnutridos, tanto si están o no poli medicados, los cirróticos con edemas y ascitis, los pacientes con enfermedad coronaria y los que presentan insuficiencia cardiaca.

En estos casos, la hipopotasemia aumenta la toxicidad cardiaca de los glucósidos cardiacos y el riesgo de trastornos del ritmo.

Los pacientes que presentan un intervalo QT prolongado, ya sea su origen congénito o iatrogénico, son también de riesgo. La hipopotasemia, así como la bradicardia, actúa como un factor que favorece la aparición de trastornos graves del ritmo, en particular “torsades de pointes”, potencialmente mortales.

En todos los casos, son necesarios controles más frecuentes de la potasemia. El primer control del potasio plasmático se debe efectuar durante la primera semana posterior al inicio del tratamiento.

Si se detecta una hipopotasemia, es necesaria su corrección.

-Calcemia: Los diuréticos tiazídicos y relacionados pueden disminuir la excreción urinaria de calcio y provocar un aumento ligero y transitorio de la calcemia. Una hipercalcemia manifiesta puede estar relacionada con un hiperparatiroidismo no diagnosticado. En este caso, se debe interrumpir el tratamiento antes de investigar la función paratiroidea.

-Glucemia: En los pacientes con diabetes es importante controlar la glucemia, sobre todo en presencia de hipopotasemia.

-Ácido Úrico: En los pacientes con hiperuricemia, puede aumentar la tendencia a las crisis de gota.

-Función renal y diuréticos: Los diuréticos tiazídicos y relacionados son sólo totalmente eficaces cuando la función renal es normal o está ligeramente alterada (creatininemia inferior a valores del orden de 25 mg/l, es decir, 220 μmol/l para un adulto).

En pacientes de edad avanzada, se debe adaptar la creatininemia en función de la edad, del peso y del sexo del paciente, según la fórmula de Cockroft:

Clcr = (140 – edad) x peso/0.814 x creatininemia

Con: la edad expresada en años

el peso en kg

la creatininemia en μmol/l.

Esta fórmula es válida para pacientes varones de edad avanzada y se debe corregir para las mujeres, multiplicando el resultado por 0.85.

La hipovolemia, secundaria a la pérdida de agua y de sodio inducida por el diurético al principio del tratamiento, implica una reducción del filtrado glomerular. El resultado puede ser un aumento de la urea sanguínea y de la creatininemia. Esta insuficiencia renal transitoria no tiene consecuencias negativas en el paciente con función renal normal, pero puede agravar una insuficiencia renal previa.

-Deportistas: Los deportistas deben saber que este medicamento contiene una sustancia activa que puede inducir una reacción positiva en las pruebas practicadas durante los controles “anti-doping”.

-Miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado secundario: Las sulfonamidas, o los derivados de sulfonamida, son medicamentos que pueden causar una reacción idiosincrática que derive en una miopía transitoria y un glaucoma agudo de ángulo cerrado.

El glaucoma agudo de ángulo cerrado no tratado puede llevar a una pérdida permanente de visión. El tratamiento principal es interrumpir la toma del medicamento lo más rápido posible. Puede ser necesario considerar una atención médica urgente o tratamientos quirúrgicos si la presión intraocular permanece descontrolada. Los factores de riesgo para desarrollar glaucoma agudo de ángulo cerrado pueden incluir antecedentes de alergia a la sulfonamida o a la penicilina.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Relacionadas con perindopril e indapamida, así como con PRETERAX®: Los dos componentes activos, individualmente o combinados en PRETERAX®, no influyen sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, pero en algunos pacientes se pueden producir reacciones individuales relacionadas con la disminución de la presión arterial, sobre todo al comienzo del tratamiento o al asociar otro medicamento antihipertensor.

Por tanto, la capacidad para conducir vehículos o utilizar máquinas puede verse alterada.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

PRETERAX® 2.5 mg:

Vía oral: La dosis habitual es un comprimido de PRETERAX® 2.5 mg/0.625 mg al día en una toma preferentemente por la mañana, y antes del desayuno. Si no se controla la presión arterial, después de un mes de tratamiento, puede duplicarse la dosis.

Poblaciones especiales:

-Pacientes de edad avanzada (ver Precauciones generales): El tratamiento debe iniciarse a la dosis normal de un comprimido de PRETERAX® 2.5 mg/0.625 mg al día.

-Pacientes con Insuficiencia renal (ver Precauciones generales): En caso de insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina por debajo de 30 ml/min), el tratamiento está contraindicado.

En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30-60 ml/min) la dosis máxima debería ser un comprimido de PRETERAX® 2.5 mg/0.625 mg al día.

En pacientes con aclaramiento de creatinina mayor o igual a 60 ml/min, no es necesario modificar la dosis.

La práctica médica normal incluye control periódico de la creatinina y del potasio.

-Pacientes con Insuficiencia hepática (ver Contraindicaciones, Precauciones generales y Farmacocinética y Farmacodinamia): En caso de insuficiencia hepática grave, el tratamiento está contraindicado.

En pacientes con insuficiencia hepática moderada, no es necesario modificar la dosis.

-Población pediátrica: No se ha establecido la eficacia y seguridad de perindopril, solo o en combinación con indapamida, en niños y adolescentes. No se dispone de datos.

PRETERAX® 2.5 mg/0.625 mg no debe utilizarse en niños y adolescentes.

PRETERAX® 5 mg:

Vía oral: Un comprimido de PRETERAX® 5 mg/1.25 mg al día en una toma única preferentemente por la mañana, y antes del desayuno.

Cuando sea posible se recomienda el ajuste individual de la dosis con los componentes de la asociación. PRETERAX® 5 mg/1.25 mg se debe utilizar cuando la presión sanguínea no se controla adecuadamente con PRETERAX® 2.5 mg/0.625 mg. Cuando clínicamente sea apropiado, se puede contemplar el cambio directo de monoterapia a PRETERAX® 5 mg/1.25 mg.

Poblaciones especiales:

-Pacientes de edad avanzada (ver Precauciones generales): El tratamiento debe iniciarse después de tener en cuenta la respuesta de la presión arterial y la función renal.

-Pacientes con Insuficiencia renal (ver Precauciones generales): En caso de insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina por debajo de 30 ml/min), el tratamiento está contraindicado.

En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30-60 ml/min), se recomienda comenzar el tratamiento con la dosis adecuada de la combinación libre.

En pacientes con aclaramiento de creatinina mayor o igual a 60 ml/min, no es necesario modificar la dosis.

La práctica médica normal incluye control periódico de la creatinina y del potasio.

-Pacientes con insuficiencia hepática: (Ver Contraindicaciones, Precauciones generales y Farmacocinética y Farmacodinamia en humanos).

En caso de insuficiencia hepática grave, el tratamiento está contraindicado.

En pacientes con insuficiencia hepática moderada, no es necesario modificar la dosis.

-Población pediátrica: No se ha establecido hasta la fecha la seguridad y eficacia de perindopril arginina/indapamida en niños. No se dispone de datos.

PRETERAX® 5 mg/1.25 mg no debe utilizarse en niños y adolescentes.

PRETERAX® 10 mg:

Vía oral: Un comprimido de PRETERAX® 10 mg/2.5 mg al día en una toma única preferentemente por la mañana, y antes del desayuno.

Poblaciones especiales:

-Pacientes de edad avanzada: (Ver Precauciones generales).

En pacientes de edad avanzada, la creatinina plasmática debe ajustarse en relación con la edad, peso y sexo. Los pacientes de edad avanzada pueden ser tratados si la función renal es normal y después de valorar la respuesta de la presión arterial.

-Pacientes con Insuficiencia renal: (Ver Precauciones generales).

En caso de insuficiencia renal grave y moderada (aclaramiento de creatinina por debajo de 60 ml/min), el tratamiento está contraindicado.

Un seguimiento médico normal incluirá el control periódico de la creatinina y del potasio.

-Pacientes con Insuficiencia hepática: (Ver Contraindicaciones, Precauciones generales y Farmacocinética y Farmacodinamia).

En caso de insuficiencia hepática grave, el tratamiento está contraindicado.

En pacientes con insuficiencia hepática moderada, no es necesario modificar la dosis.

-Población pediátrica: No se ha establecido todavía la eficacia y seguridad de PRETERAX® 10 mg/2.5 mg en la población pediátrica. No se dispone de datos.

PRETERAX® 10 mg/2.5 mg no se debe utilizar en niños y adolescentes.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas: La reacción adversa más probable, en caso de sobredosis, es la hipotensión, a veces asociada con náuseas, vómitos, calambres, vértigos, somnolencia, estados de confusión, oliguria, la cual puede progresar a anuria (por hipovolemia). Se pueden producir trastornos hidroelectrolíticos (hiponatremia, hipopotasemia).

Tratamiento: Las primeras medidas consisten en eliminar rápidamente los productos ingeridos mediante lavado gástrico y/o administración de carbón activado; luego se debe restablecer el equilibrio hidroelectrolítico en un centro especializado hasta la normalización del estado del paciente.

Si sobreviene una hipotensión importante, se puede combatir colocando al paciente en decúbito, con la cabeza baja y, si es preciso, mediante una perfusión intravenosa de solución salina isotónica o mediante cualquier otro medio de expansión de la volemia.

El perindoprilato, la forma activa del perindopril, es dializable (ver Farmacocinética y Farmacodinamia en humanos).

NOMBRE DEL LABORATORIO Y DIRECCIÓN:

Hecho en Francia por:

Les Laboratoires Servier Industrie

905, Route de Saran

45520 Gidy, Francia.

O hecho en Irlanda por:

Servier (Ireland) Industries Ltd.

Moneylands Gorey Road, Arklow, Co.

Wicklow, Irlanda.

Para:

Laboratorios Servier, S.L.

Avda. de los Madroños, 33, Madrid

28043, Madrid, España

Representante Legal, distribuido e importado por:

BECKMAN LABORATORIES DE MÉXICO, S.A. de C.V.

Dr. Barragán No. 531, Col. Narvarte,

C.P. 03020, Benito Juárez, Ciudad de México, México.

PRESENTACIONES:

Caja con 1 Frasco de 14 o 30 comprimidos de PRETERAX® 2.5 mg./0.625 mg e instructivo anexo.

Caja con 1 Frasco de 14 o 30 comprimidos de PRETERAX® 5 mg./1.25 mg e instructivo anexo.

Caja con 1 Frasco de 14 o 30 comprimidos de PRETERAX® 10 mg/2.5 mg e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C.

Mantener el frasco bien cerrado.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para Médicos. No se use en el embarazo y la lactancia. No se administre en menores de 18 años. Este medicamento contiene lactosa, que puede producir reacciones de hipersensibilidad.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia.mexico@servier.com