FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada COMPRIMIDO recubierto contiene:

Lumiracoxib 100, 200 y 400 mg

Excipiente, c.b.p. 1 comprimido.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Antiinflamatorio no esteroideo-inhibidor selectivo de COX-2 (ciclooxigenasa tipo dos).

• Tratamiento sintomático del dolor agudo como:

• Dolor postoperatorio, como cirugía ortopédica y cirugía odontológica.

• Dolor postraumático, como esguinces y luxaciones.

• Dolor por artritis gotosa.

• Tratamiento de la dismenorrea primaria.

• Tratamiento sintomático de la osteoartritis (OA).

• Tratamiento sintomático de la artritis reumatoide (AR).

La decisión de prescribir un inhibidor selectivo de la COX-2 deberá basarse en una evaluación de los riesgos generales del paciente en cuestión.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: PREXIGE® se absorbe de forma rápida después de la administración oral. A los 15 minutos de la administración de la dosis de 400 mg, la concentración plasmática alcanza los 0.6 µg/ml, que es lo suficientemente elevada como para lograr más de 90% de inhibición de la COX-2. Después de la administración de la dosis, el Tmáx medio es de unas 2 horas. En la gama de 25 a 800 mg, el grado de exposición (ABC) aumenta de forma proporcional a la dosis y la concentración plasmática máxima (Cmáx) es aproximadamente proporcional a la dosis. Después de la administración de 400 mg una vez al día, la Cmáx fue aproximadamente igual a 9 µg/ml y el ABC de 31 µg h/ml.

La biodisponibilidad absoluta de PREXIGE® es cerca de 74%.

Los alimentos no afectan de forma significativa ni a la Cmáx ni el ABC del PREXIGE® cuando los comprimidos de PREXIGE® (100 ó 400 mg) se ingieren con una comida rica en grasas. Los comprimidos de PREXIGE® se pueden administrar con independencia del horario de las comidas.

Distribución: El lumiracoxib se une en gran porcentaje a proteínas del plasma (= 98%), y la unión es independiente de la concentración en el intervalo de 0.1 a 100 µg/ml.

El volumen de distribución (Vss) es de 9 litros.

Al cabo de cinco horas después de la administración, las concentraciones de PREXIGE® en el líquido sinovial humano son superiores a las plasmáticas y siguen siendo sustancialmente más elevadas que las plasmáticas; el resto del intervalo de administración (el ABC12-24 en el líquido sinovial es unas 2.6 veces superior). No se apreció ninguna diferencia en el grado de unión de lumiracoxib a proteínas entre el líquido sinovial y el plasma.

El limiracoxib atraviesa la barrera placentaria de las ratas y los conejos.

En un modelo de la inflamación constituido por ratas tratadas con carragenanos, al cabo de una hora de la administración oral de lumiracoxib, la razón entre la radiactividad detectada en el sitio de la inflamación y la radiactividad medida en el grupo de control (tratado con solución salina) fue de 2.7:1 y de 5.3:1 cuatro horas después de la dosis. Cuando se compararon las almohadillas plantares tratadas y no tratadas con carragenanos del mismo animal, las razones eran de 2.4:1 y 3.6:1 al cabo de una y cuatro horas de la administración de la dosis, respectivamente. Ello indica que el lumiracoxib y sus metabolitos son retenidos preferentemente en el tejido inflamado.

Biotransformación: En humanos, el lumiracoxib es objeto de un extenso metabolismo hepático. El metabolismo oxidativo de PREXIGE® es vía el CYP2C9, principalmente. El lumiracoxib inalterado es el componente principal del total de compuestos relacionados con el fármaco presentes en el plasma. Se han identificado tres metabolitos principales en el plasma: el 4’-hidroxi- lumiracoxib y el 5-carboxi- lumiracoxib y el 4’-hidroxi-5-carboxi- lumiracoxib. También se forman diversos conjugados (glucurónidos y sulfoconjugados) de estos metabolitos. La potencia y la selectividad por la COX 2 del 4’-hidroximetabolito es un tercio de la de lumiracoxib.

La concentración del 4’-hidroximetabolito en el plasma y el líquido sinovial es reducida, por lo que es poco probable que contribuya en grado alguno a la eficacia del compuesto. El resto de los metabolitos carecen de actividad inhibidora de la COX 1 o la COX 2.

Eliminación: El lumiracoxib se elimina predominantemente por medio del metabolismo hepático. Después de la administración de una dosis de 400 mg de lumiracoxib a individuos sanos, 54% de los compuestos relacionados con el fármaco se excreta en la orina y 43% lo hace en las heces. Sólo 5% de la dosis administrada se recupera en los excrementos en forma de lumiracoxib inalterado.

La depuración (clearance) plasmática es de 7.7 l/h.

La semivida plasmática media del lumiracoxib es aproximadamente de 4 horas. El lumiracoxib no se acumula en el plasma con la administración de una o dos tomas al día, y el estado estacionario se alcanza el primer día de administración, sin un aumento de la Cmáx ni del ABC después de una administración prolongada.

Farmacocinética poblacional: No hay diferencias de exposición del lumiracoxib entre los varones y las mujeres.

En los sujetos de edad avanzada (de más de 65 años), se aprecia un incremento de 15% en el ABC en comparación con los individuos más jóvenes. No es necesario ajustar la dosis en los individuos de edad avanzada.

La farmacocinética del lumiracoxib es similar en individuos de raza amarilla, negra y blanca.

Polimorfismo de la CYP2C9: Sobre la base de las exposiciones plasmáticas al lumiracoxib y del análisis farmacogenético, no se han encontrado indicios de que la exposición al lumiracoxib se vea incrementada en los sujetos con variantes alélicas de la CYP2C9 asociadas con una menor depuración metabólica. No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con fenotipo metabolizador lento de la CYP2C9.

Insuficiencia hepática: La exposición al lumiracoxib no presenta variaciones entre los pacientes con insuficiencia hepática moderada y los individuos sanos (puntuación de Child-Pugh de 7-8). Tampoco se encontraron diferencias entre ambos grupos con respecto a la unión con proteínas plasmáticas. Por consiguiente, no es necesario hacer ningún ajuste posológico en los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. La farmacocinética de lumiracoxib no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh superior a 9).

Insuficiencia renal: Leve (depuración de creatinina entre 50 a 65 ml/min) o insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina entre 30 a 49 ml/min), no tiene efecto sobre la farmacocinética de lumiracoxib. Cuando se administró lumiracoxib a pacientes con enfermedad renal en estadio terminal, se apreció una disminución de 33% de la Cmáx y otra de 27% del AUC del fármaco en comparación con los pacientes sanos.

La insuficiencia renal leve y moderada afecta de manera similar la farmacocinética de los tres metabolitos principales: el 4’-hidroxi- lumiracoxib, el 5-carboxi-lumiracoxib y el 4’-hidroxi-5-carboxi-lumiracoxib. En pacientes con enfermedad renal en estadio terminal se encontró incremento significativo en la acumulación de 4’-hidroxi-5-carboxi- lumiracoxib.

La unión a proteínas plasmáticas del lumiracoxib fue similar entre los sujetos sanos y los pacientes con enfermedad renal en estadio terminal. La diálisis carece de efecto sobre la exposición de los pacientes al lumiracoxib o a sus metabolitos activos. Si bien la insuficiencia renal no afecta de forma significativa la farmacocinética del lumiracoxib y de su metabolito activo, no se aconseja el uso de PREXIGE® en pacientes con enfermedad renal avanzada (véase Contraindicaciones y Precauciones especiales).

Pacientes pediátricos: No ha sido estudiada la farmacocinética del lumiracoxib en pacientes pediátricos.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Productos antiinflamatorios y antirreumáticos, no esteroides, coxibs (código ATC: M01AH06).

Modo de acción: El lumiracoxib, cuando se administra en la gama de dosis clínicas, es un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa 2 (COX-2), activo por vía oral. La inhibición selectiva de COX-2 ejercida por lumiracoxib provee un efecto antiinflamatorio y analgésico con una seguridad gastrointestinal mejorada sobre lo visto con los inhibidores no selectivos AINEs.

La ciclooxigenasa cataliza los primeros pasos en la generación de la síntesis de prostaglandinas y es codificada por dos genes. Producto de esos genes, COX-1 y COX-2, son distintas en la regulación de su expresión genética en sus roles filológicos. COX-1 se expresa de manera constitutiva en la mayoría de los tejidos, incluyendo estómago, intestino, riñón y plaquetas. Sus efectos fisiológicos incluyen protección gástrica, favorecer la filtración renal y la agregación plaquetaria. La COX-2 es inducida mediante estímulos proinflamatorios y/o mitogénicos; y es responsable de la síntesis de prostaglandinas mediadoras de síntomas como la inflamación, el dolor y la fiebre; asimismo, promueve la angiogénesis y participa en los procesos de proliferación y remodelación tisular. Así como COX-2 juega un papel en la oncogénesis, en la ovulación, en la implantación y en el cierre del conducto arterioso; es posible que también juegue un papel en la reparación tisular. Se ha identificado presencia de COX-2 alrededor de úlceras gástricas en humanos; sin embargo, su participación en la curación de dichas úlceras no ha sido aún establecida. La COX-2 se expresa de manera constitutiva en los riñones (donde aumenta el filtrado glomerular) y a nivel de sistema nervioso central (modulando la inducción de fiebre, la percepción del dolor y funciones cognitivas).

A nivel vascular, la prostaciclina, la cual es producida por COX-1 y COX-2, previene la activación plaquetaria y promueve la vasodilatación. El tromboxano derivado de COX-1 posee el papel opuesto; promueve la agregación plaquetaria y la vasoconstricción. La diferencia entre la actividad antiplaquetaria entre algunos inhibidores no selectivos AINEs y los inhibidores selectivos COX-2 puede ser clínicamente significativa en pacientes con riesgo de reacciones tromboembólicas. Los inhibidores selectivos COX-2 reducen la formación de prostaciclina (y, por ende, posiblemente a nivel endotelial) sistémica sin afectar la síntesis del tromboxano plaquetario. La relevancia de estos acontecimientos no ha sido aún suficientemente establecida.

En todos los estudios de farmacología clínica, lumiracoxib produjo en plasma una inhibición de la COX-2 dependiente de la dosis y de la concentración, sin inhibición concomitante de la COX-1. La administración de 100, 200, 400 u 800 mg del fármaco una vez al día produce una inhibición máxima de más de 90% de la actividad de la COX-2, determinada mediante un ensayo ex vivo de la producción de PGE2 inducida por lipopolisacárido (LPS) con una EC 50 de 60 ng/ml. Con una dosis de hasta 800 mg y un a concentración de 34,400 ng/ml no se ha observado una inhibición significativa de COX-1 (evaluada como la inhibición ex vivo del tromboxano B2).

En tres estudios clínicos diferentes realizados en voluntarios sanos y pacientes con osteoartritis, PREXIGE® administrado a dosis únicas diarias de 200, 400 y 800 mg, durante un periodo de hasta 7 días, redujo de forma significativa la excreción urinaria de los metabolitos del tromboxano A2, lo cual indica una ausencia en la inhibición de la COX-1 in vivo.

PREXIGE® (400 mg durante siete días, 800 y 1,200 mg durante 4 semanas) no afectó la agregación plaquetaria después de la activación por parte del ácido araquidónico o del colágeno. A dosis de 800 mg al día (cuatro u ocho veces la dosis recomendada a largo plazo), no produjo una inhibición clínicamente significativa de la síntesis de la prostaglandina E2 gástrica. Dos estudios endoscópicos de 13 semanas de duración –se administró PREXIGE® en dosis de hasta 800 mg una vez al día– pusieron de manifiesto que la incidencia de úlceras gastrointestinales era aproximadamente de 4% con PREXIGE® y de 16% con ibuprofeno en dosis de 800 mg tres veces al día.

Pacientes hipertensos: PREXIGE® en dosis diarias de 100 y 200 mg, no afectó la regulación de la tensión arterial en los pacientes hipertensos en comparación con placebo. La administración a dosis de 400 mg una vez al día durante 12 meses, no incrementó la aparición de nuevos casos de hipertensión en comparación con naproxeno e ibuprofeno y tampoco agravó las condiciones del los pacientes hipertensos preexistentes.

Estudios clínicos sobre la osteoartritis: En pacientes con OA, dosis de 100 mg de PREXIGE® una vez al día dio lugar a mejorías significativas del dolor, la rigidez y el funcionamiento, así como a evaluaciones más positivas de estado de la enfermedad por parte del paciente. Estos efectos benéficos se mantuvieron durante 52 semanas.

El aumento de la dosis a más de 200 mg diarios no aporta beneficios adicionales y, por lo tanto, no se aconseja su empleo.

Estudios clínicos de la artritis reumatoide: En pacientes con AR, PREXIGE® a dosis de 200 mg una vez al día proporcionó una mejoría significativa del dolor, la inflamación y la movilidad. Estos efectos benéficos se mantuvieron a lo largo de 52 semanas. El aumento de la dosis por arriba de los 200 mg no aporta beneficios adicionales, por lo que no se aconseja su empleo.

Analgesia, incluida la dismenorrea primaria: En los estudios clínicos, las dosis de 400 mg de PREXIGE® aliviaron el dolor en modelos de analgesia aguda del dolor dental posquirúrgico, dolor quirúrgico postortopédico y dismenorrea primaria. En los estudios del dolor dental posquirúrgico, una dosis única de 400 mg de PREXIGE® fue superior al placebo desde el primer tiempo estudiado (a los 15 minutos). El efecto analgésico comenzó a los 37 minutos y persistió durante 24 horas después de la administración. En los estudios clínicos del dolor poscirugía ortopédica y del dolor por dismenorrea primaria en que se administraron dosis múltiples, PREXIGE® produjo un alivio eficaz durante todo el periodo de tratamiento.

Estudios clínicos en artritis gotosa: En un estudio clínico, PREXIGE® a dosis de 400 mg mostró un efectivo alivio del dolor en pacientes con dolor agudo por gota, comparable con indometacina a dosis de 50 mg tres veces al día. La duración máxima del tratamiento en el estudio fue de siete días.

Ensayo TARGET con el lumiracoxib: El ensayo TARGET (Therapeutic Arthritis Research & Gastrointestinal Event Trial) fue un estudio internacional, con doble enmascaramiento, de fase III, en el que 18,325 pacientes con osteoartritis fueron asignados de forma aleatoria a grupos para recibir tratamiento con 400 mg de PREXIGE® una vez al día (que es una dosis dos o cuatro veces mayor que la dosis recomendada para el uso crónico), 500 mg de naproxeno dos veces al día u 800 mg de ibuprofeno tres veces al día. El estudio TARGET fue diseñado de forma prospectiva para incluir a los pacientes que estaban tomando dosis reducidas de ácido acetilsalicílico/aspirina (75-100 mg diarios) a modo de prevención primaria o secundaria de la cardiopatía coronaria. Se estratificó la asignación aleatoria con arreglo al uso de dosis reducidas de ácido acetilsalicílico/aspirina (24% de los pacientes de la población general de estudio) y la edad.

Efectos gastrointestinales: El criterio de valoración principal del estudio fue el tiempo transcurrido hasta la distribución de acontecimientos de complicaciones ulcerosas en el tracto gastrointestinal superior, confirmadas o probables (POH), en los pacientes que no recibían dosis bajas de ácido acetilsalicílico/aspirina y en la población general. Los resultados se encuentran en la tabla 1. En el grupo que recibía las dosis reducidas de ácido acetilsalicílico/aspirina se observó una menor incidencia de acontecimientos gastrointestinales con PREXIGE® que con ambos AINEs (21%), pero el estudio carecía de potencia en este grupo y, por lo tanto, no llegó a tener significación estadística.

Tabla 1.

Ensayo TARGET
Úlceras sintomáticas y complicadas en el tracto gastrointestinal superior (POH, PUH)

Efectos cardiovasculares: Se aplicó el criterio principal de valoración cardiovascular de la APTC (Colaboración entre Ensayistas de Antiagregantes Plaquetarios), a saber: infarto de miocardio confirmado o probable (clínico o silente), accidente cerebrovascular (isquémico o hemorrágico) y muerte cardiovascular.

No se apreciaron diferencias significativas en el número total de pacientes que presentaban acontecimientos confirmados o probables entre PREXIGE® (59 pacientes, 0.65%) y los AINEs (50 pacientes, 0.55%); (véanse los resultados en la tabla 2).

Tampoco se observaron diferencias estadísticamente significativas entre PREXIGE® y los AINEs en lo relativo a los criterios individuales de valoración cardiovascular (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, muerte cardiovascular, ataques isquémicos transitorios, trombosis venosas profundas y embolia pulmonar).

En lo relativo a la tensión arterial sistólica, el cambio medio con respecto al momento inicial fue de +0.4 mmHg con PREXIGE® y de +2.1 mmHg con los AINEs (valor de p < 0.0001).

En lo relativo a la tensión arterial diastólica, el cambio medio con respecto al momento inicial fue de – 0.1 mmHg con PREXIGE y de + 0.5 mmHg con los AINEs (valor de p < 0.0001).

Tabla 2.

Ensayo TARGET
Acontecimientos cardiovasculares confirmados o probables: muertes cardiovasculares, infartos del miocardio, accidentes cerebrovasculares (criterio de valoración de la APTC)

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad confirmada al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

• Pacientes con antecedentes de asma, rinitis aguda, pólipos nasales, edema angioneurótico, urticaria u otras reacciones de tipo alérgico tras la ingestión de ácido acetilsalicílico/aspirina o AINEs.

• Pacientes con disfunción renal grave (depuración estimada de la creatinina inferior a 30 ml/min.

• Pacientes con enfermedad hepática grave (Child-Pugh superior a 9).

• Pacientes con dolor perioperatorio en el marco de la cirugía de derivación coronaria con injerto (CABG, también conocida como cirugía de revascularización coronaria o miocárdica)

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No se ha estudiado el uso de PREXIGE® en mujeres embarazadas. Por consiguiente, PREXIGE® no se debe utilizar durante los dos primeros trimestres del embarazo, salvo si el potencial beneficio de la paciente justifica el posible riesgo para el feto.

Debe evitarse la administración de PREXIGE® en el tercer trimestre del embarazo pues, al igual que otros fármacos que inhiben la síntesis de prostaglandinas, PREXIGE® puede causar un cierre prematuro del conducto arterioso.

No se aconseja el uso de PREXIGE® en mujeres que desean concebir.

Lactancia: No se sabe si PREXIGE® pasa a la leche humana. PREXIGE® se excreta en la leche de ratas lactantes. Las mujeres que utilicen PREXIGE® no deben amamantar.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Se ha evaluado la toxicidad de PREXIGE® en ensayos clínicos que estudiaron aproximadamente 18,500 pacientes, entre los cuales había unos 15,850 con osteoartritis y 2,650 con artritis reumatoide. De ellos, aproximadamente 13,500 pacientes recibieron tratamiento durante 3 meses, aproximadamente 9,640 durante 6 meses, y aproximadamente 6,650 durante 1 año. El perfil de reacciones adversas fue similar en los pacientes con osteoartritis y con artritis reumatoide.

En los estudios clínicos se comunicaron las siguientes reacciones adversas con una incidencia superior a la del placebo en pacientes con osteoartritis o artritis reumatoide tratados diariamente con PREXIGE® durante un máximo de un año.

Categoría de frecuencia: frecuente (> 1/100; £ 1/10), infrecuente (> 1/1 000; £ 1/100), rara (> 1/10 000 £ 1/1 000).

Tabla

* Según análisis de los ensayos clínicos a largo plazo controlados con placebo y un fármaco de referencia, algunos inhibidores selectivos de la COX-2 se asocian con un mayor riesgo de que se produzcan acontecimientos arteriales trombóticos graves, por ejemplo, infarto del miocardio y accidente cerebrovascular. Es poco probable que el aumento del riesgo absoluto de tales acontecimientos sobrepase 1% anual, a juzgar por los datos actuales (infrecuentes).

Los pacientes que en los ensayos clínicos recibieron 400 mg de lumiracoxib una vez al día como tratamiento analgésico a corto plazo (dolor tras la cirugía dental, dismenorrea primaria, dolor tras la cirugía ortopédica y artritis gotosa) presentaron un perfil similar de efectos adversos. Tal como cabía esperar, hubo más casos de anemia en los estudios del dolor tras la cirugía ortopédica. La duración del tratamiento con 400 mg de PREXIGE® una vez al día no debe exceder de 10 días consecutivos.

Los efectos adversos graves siguientes, notificados de forma esporádica con el uso de los AINEs, no pueden descartarse con el uso de PREXIGE®: nefrotoxicidad, incluidos la nefritis intersticial, el síndrome nefrótico y la insuficiencia renal; hepatotoxicidad, incluidas la insuficiencia hepática y la ictericia; reacciones adversas mucocutáneas y reacciones graves en la piel.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En los estudios preclínicos, el lumiracoxib no dio indicios de tener poder mutágeno ni cancerígeno. En las células V79 se observaron aberraciones cromosómicas con concentraciones elevadas y citotóxicas del lumiracoxib, que no se consideran importantes para los humanos desde el punto de vista biológico. Tres estudios en ratas in vivo (prueba de los micronúcleos en la médula ósea, un ensayo en el hígado y un ensayo en el que las células hepáticas adoptan un aspecto de cometa) no revelaron capacidad genotóxica.

En los estudios de toxicidad tras dosis repetidas realizados en ratas y monos, los órganos afectados eran el riñón y el tracto gastrointestinal. La exposición sistémica a concentraciones que no producían efectos adversos en esos órganos fue unas 6.5 veces (ratas, estudio de 26 semanas) y unas 22 veces (monos, estudio de 39 semanas) más elevada que la del hombre tras la ingestión de la dosis terapéutica de 200 mg.

El lumiracoxib no fue teratógeno en los estudios de toxicidad en la reproducción llevados a cabo en ratas y conejos con dosis que representan una exposición sistémica unas 10.4 (ratas) y 38 (conejos) veces mayor que la concentración terapéutica de los humanos tras la ingestión de la dosis de 200 mg. En las ratas, la incidencia de pérdida preimplantacional fue elevada a la dosis de 100 mg/kg/día (unas 10.4 veces mayor que la exposición terapéutica humana tras la administración de 200 mg), que era tóxica para la progenitora. En los conejos se observó una mayor incidencia de resorciones con dosis 9 veces mayores que la exposición humana posterior a la dosis de 200 mg. La exposición sistémica animal que no se acompañó de efectos embriofetales era unas 8.6 veces (ratas) y 2.2 veces (conejos) mayor que la humana resultante de administrar la dosis terapéutica de 200 mg. En un estudio del desarrollo prenatal y posnatal efectuado en ratas, se apreció un aumento de crías mortinatas y una disminución de la supervivencia embriofetal cuando se administraron dosis tóxicas para la progenitora = 3 mg/kg.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones farmacodinámicas:

Anticoagulantes orales: En un estudio de interacciones farmacológicas en voluntarios sanos se observó un aumento (pequeño desde el punto de vista clínico, pero significativo desde el estadístico) del tiempo de protrombina durante la coadministración de warfarina y PREXIGE®. De conformidad con las buenas prácticas clínicas, la actividad anticoagulante debe ser monitoreada con cuidado en los pacientes que toman warfarina o fármacos similares, especialmente los primeros días después de la administración o del cambio de dosis de PREXIGE®. No obstante, la coadministración de PREXIGE® con warfarina (sustrato de la CYP2C9) no afectó a la farmacocinética de la R-warfarina ni de la S-warfarina.

Diuréticos y antihipertensivos: Los AINEs pueden reducir los efectos de los diuréticos y de los antihipertensivos. En algunos pacientes con insuficiencia renal (por ejemplo, pacientes deshidratados o ancianos con deterioro de la función renal), la coadministración de un IECA o antagonista de la angiotensina II y de fármacos que inhiben la ciclooxigenasa puede redundar en un deterioro adicional de la función renal, que es generalmente reversible. Tales interacciones deberán tomarse en consideración en los pacientes que reciben PREXIGE® de forma simultánea con IECA y diuréticos o antagonistas de la angiotensina II. Las asociaciones de este tipo se administrarán con cautela, sobre todo en los ancianos. Se deberá hidratar a los pacientes de forma adecuada y se prestará atención al control de la función renal tras la instauración del tratamiento concomitante, así como de forma periódica de ahí en adelante.

Otros AINEs: En un estudio de interacción farmacológica realizado en voluntarios sanos, PREXIGE® no exhibió interacción clínicamente importante con la actividad antiplaquetaria del ácido acetilsalicílico/aspirina en dosis baja (75 mg a 100 mg al día). No obstante, debe evitarse la administración de PREXIGE® con dosis elevadas de ácido acetilsalicílico/aspirina, con otros AINEs o con inhibidores selectivos de la COX-2.

Ciclosporina o tacrolimus: Si bien esta interacción con PREXIGE® no ha sido estudiada de forma específica, la coadministración de ciclosporina o tacrolimus y de cualquier AINEs puede aumentar el efecto nefrotóxico de la ciclosporina o del tacrolimús. Se ha de monitorear la función renal cuando PREXIGE® se administre asociado con cualquiera de estos fármacos.

Interacciones farmacocinéticas: El metabolismo oxidativo de lumiracoxib está mediado principalmente por la CYP 2C9. Los estudios realizados in vitro indican que el PREXIGE® no inhibe de forma significativa otras isoformas del citocromo P450, a saber, la CYP1A2, CYP2C8, CYP 2C19, CYP2D6, CYP2E1 y la CYP3A4.

Los resultados de los estudios in vitro indican que el lumiracoxib no interacciona de forma significativa con compuestos depurados por el sistema del citrocromo P-450, excepto en el caso de la CYP2C9, pues cabe la posibilidad de que la depuración de los sustratos de la CYP2C9 se vea reducida si se administran con el lumiracoxib a la par. No obstante, los estudios realizados in vivo indican que el lumiracoxib tiene poca capacidad de interacción con sustratos de la CYP 2C9.

A juzgar por los resultados obtenidos in vitro, no cabe esperar que las interacciones que conllevan una unión con proteínas plasmáticas ejerzan efectos clínicamente importantes sobre el lumiracoxib o los fármacos coadministrados.

Efectos de otros fármacos en la farmacocinética de PREXIGE®:

Fluconazol: La administración simultánea de lumiracoxib y fluconazol, un potente inhibidor de la CYP2C9, no tuvo ningún efecto clínicamente importante sobre la farmacocinética del lumiracoxib.

Omeprazol: El omeprazol no afecta la farmacocinética del lumiracoxib.

Antiácidos: El hidróxido de aluminio o de magnesio no afecta de forma significativa a la farmacocinética del lumiracoxib.

Efectos del PREXIGE® en la farmacocinética de otros fármacos:

Warfarina: La coadministración de PREXIGE® con el sustrato de warfarina CYP2C9, no afectó al Área Bajo la Curva (ABC), Cmáx o Tmáx de la R-warfarina o S-warfarina.

Metotrexato: La administración simultánea de lumiracoxib en dosis de 400 mg una vez al día (que es dos o cuatro veces superior a la dosis diaria recomendada para uso crónico) no afectó de forma clínicamente significativa a la farmacocinética plasmática, ni a la unión con proteínas plasmáticas o a la excreción urinaria del metotrexato o del metabolito 7-hidroxi-metotrexato.

Anticonceptivos orales: La coadministración de lumiracoxib no modificó la farmacocinética del etinilestradiol o del levonorgestrel en el estado estacionario. Tomando en consideración los datos de interacción farmacocinética y farmacodinámica, no es necesario modificar la medicación anticonceptiva oral cuando se coadministra el lumiracoxib.

Litio: Los AINEs, incluidos los inhibidores selectivos de la COX-2, como el lumiracoxib aumentan la concentración plasmática y reducen la depuración renal del litio. Así pues, si se administran lumiracoxib y litio al mismo tiempo, se ha de observar cuidadosamente al paciente por si presenta signos de toxicidad por causa del litio.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado a la fecha.

PRECAUCIONES GENERALES:

Efectos gastrointestinales: Entre los pacientes tratados con PREXIGE® se han observado raros casos de complicaciones en el tracto gastrointestinal superior (PUH: perforaciones, úlceras o hemorragias), algunas de ellas con desenlace mortal. En los estudios clínicos, pocos pacientes tratados con PREXIGE® (menos del 0.3%) experimentaron perforaciones, obstrucción o hemorragias (POH).

Se recomienda tener cautela en los pacientes que corren un alto riesgo de desarrollar una complicación gastrointestinal con los AINEs: Los ancianos, los que toman de forma simultánea cualquier otro AINEs o ácido acetilsalicílico/aspirina o aquellos con antecedentes de enfermedad gastrointestinal, como úlcera o hemorragia.

No se recomienda el uso de PREXIGE® en los pacientes con úlcera péptica activa, hemorragia gastrointestinal o enfermedad intestinal inflamatoria.

Existe un aumento del riesgo de acontecimientos adversos gastrointestinales (úlcera gastrointestinal u otras complicaciones gastrointestinales) cuando se toma PREXIGE® de modo simultáneo con ácido acetilsalicílico/aspirina, incluso en dosis bajas. Los ensayos clínicos a largo plazo no han demostrado diferencias significativas en la toxicidad gastrointestinal entre los inhibidores selectivos de la COX 2 + ácido acetilsalicílico/aspirina frente a los AINEs + ácido acetilsalicílico/aspirina.

Efectos renales: Las prostaglandinas renales pueden desempeñar una función compensatoria en el mantenimiento de la perfusión renal. Por lo tanto, en condiciones de perfusión renal insuficiente, la administración de PREXIGE® puede causar una reducción de la síntesis de prostaglandinas y ello, a su vez, de la circulación sanguínea del riñón, con lo que la función renal puede verse afectada. Los ensayos clínicos con PREXIGE® han revelado que el medicamento ejerce efectos renales parecidos a los de los AINEs de referencia.

Los pacientes más propensos a la afectación renal son aquellos que ya padecen disfunción renal, insuficiencia cardiaca descompensada o cirrosis, y también los que reciben diuréticos o IECA. Deberá considerarse la posibilidad de supervisar la función renal en tales pacientes. Se debe tener cuidado al iniciar un tratamiento con PREXIGE® en pacientes deshidratados. Es aconsejable rehidratar al paciente antes de instaurar el tratamiento con PREXIGE®.

Hipertensión y edema: Al igual de lo que se observa con otros fármacos que inhiben la síntesis de prostaglandinas, entre los pacientes que tomaron PREXIGE® en los ensayos clínicos se han observado casos de retención de líquido y edema. Por lo tanto, PREXIGE® debe utilizarse con cuidado en los pacientes con antecedentes de insuficiencia cardiaca, disfunción ventricular izquierda o hipertensión, así como en aquellos con edema preexistente de cualquier origen. Si existen manifestaciones clínicas de un deterioro en la dolencia de estos pacientes, se deben tomar medidas apropiadas, incluida la interrupción del tratamiento con PREXIGE®.

Los pacientes de edad avanzada o con disfunción renal, hepática o cardiaca tratados con PREXIGE® deben ser objeto de una supervisión médica adecuada y sostenida.

Efectos hepáticos:

En los ensayos clínicos controlados con placebo de hasta 1 año de duración se han comunicado incrementos más de tres veces por encima del límite normal superior (> 3 x LNS) de la alanina-aminotransferasa (ALT) o de la aspartato-aminotransferasa (AST) en alrededor de 1% de los pacientes que tomaron dosis diarias de 100 mg y del 1.4% de los que tomaron dosis diarias de 200 mg.

En los estudios de un año con PREXIGE® se han observado incrementos pronunciados (> 8 x LNS) en 0.2% de los pacientes que tomaron 100 mg una vez al día y en 0.6% de los que tomaron 200 mg diarios. En los estudios de un año con PREXIGE®, las dosis diarias de 200 mg y 400 mg se asociaron con incrementos más frecuentes de la ALAT y la ASAT (2.6% de ALAT/ASAT, > 3 x LNS); asimismo, se han comunicado raros casos de hepatitis.

Se deberá supervisar a todo paciente con signos o síntomas que sugieran una disfunción hepática o con resultados anormales en una prueba de función hepática, a la búsqueda de indicios de la aparición de una reacción hepática más grave mientras recibe el tratamiento con PREXIGE®. Si aparecen signos y síntomas clínicos que indiquen el desarrollo de una enfermedad hepática, se deberá interrumpir la administración de PREXIGE®.

Efectos cardiovasculares: Con respecto a la profilaxis de la tromboembolia cardiovascular, los inhibidores selectivos de la COX 2 no son sustitutos del ácido acetilsalicílico/aspirina, dado que no ejercen efecto alguno sobre las plaquetas. Por lo tanto, los tratamientos antiplaquetarios no deben interrumpirse.

Los ensayos clínicos indican que los fármacos de la clase inhibidores selectivos de la COX-2 pueden asociarse con un riesgo de trombosis (en especial de infarto del miocardio y de accidente cerebrovascular), en comparación con un placebo y el naproxeno. Dado que los riesgos cardiovasculares de PREXIGE®, como los de otros inhibidores selectivos de la COX 2, pueden incrementarse con la dosis y la duración de exposición, se deberá administrar el tratamiento más breve posible en la dosis diaria más baja que sea eficaz. La necesidad de alivio sintomático y de respuesta al tratamiento en el paciente deberá reevaluarse de forma periódica.

Los pacientes con factores significativos de riesgo de acontecimientos cardiovasculares (por ejemplo, los afectados de hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus o tabaquismo) únicamente recibirán tratamiento con PREXIGE® tras una cuidadosa consideración.

No se recomienda el uso de PREXIGE® en los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva (NYHA, II-IV), enfermedad cardiaca isquémica demostrada, enfermedad arterial periférica o enfermedad cerebrovascular.

En un metaanálisis de todos los ensayos clínicos con PREXIGE®, que incluyó todas las posologías diarias experimentadas, el riesgo relativo (IC de 95%), en comparación con placebo, de infarto del miocardio, muerte cardiovascular o accidente cerebrovascular fue de 1.08 (0.41, 2.86) para la población general (PREXIGE® n = 7,011).

Reacciones cutáneas: Muy raramente, durante la fase de farmacovigilancia, se han comunicado reacciones cutáneas graves, algunas de ellas mortales, en asociación con el uso de AINEs y de algunos inhibidores selectivos de la COX-2, que incluyen la dermatitis exfoliativa, el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. Los pacientes parecen correr el mayor riesgo de estas reacciones al principio del tratamiento y en la mayoría de los casos el inicio de la reacción tiene lugar durante el primer mes del tratamiento. Se ha asociado a algunos inhibidores selectivos de la COX-2 con un aumento del riesgo de reacciones cutáneas en pacientes con antecedentes de cualquier reacción alérgica. En pacientes que reciben PREXIGE® se han comunicado reacciones graves de hipersensibilidad, como anafilaxia y angioedema. Se deberá interrumpir el tratamiento con PREXIGE® ante el primer indicio de exantema, lesiones mucosas o cualquier otro signo de hipersensibilidad.

General: Si durante el tratamiento se deteriorase la función de cualquiera de los sistemas orgánicos del paciente descritos en esta información, se tomarán las medidas apropiadas y se considerará la interrupción del tratamiento con PREXIGE®.

La actividad farmacológica reductora de la inflamación (y, posiblemente, de la fiebre) que ejerce PREXIGE® puede mermar la utilidad de estos signos diagnósticos para diferenciar las complicaciones infecciosas de procesos dolorosos presuntamente no infecciosos.

La dosis de 100 y 200 mg de PREXIGE® contienen lactosa (23.3 mg por comprimido). Los pacientes diagnosticados de trastornos hereditarios raros, como intolerancia a la galactosa, deficiencia grave de lactasa o absorción insuficiente de glucosa-galactosa, no deberán tomar comprimidos de 100 mg de PREXIGE®. No obstante, los comprimidos de 400 mg de PREXIGE® no contienen lactosa.

Debe evitarse la administración de PREXIGE® en el tercer trimestre del embarazo pues, al igual que otros fármacos que inhiben la síntesis de prostaglandinas, PREXIGE® puede causar un cierre prematuro del conducto arterioso.

Capacidad para operar maquinaria: Los pacientes que experimentan efectos en el sistema nervioso central durante el tratamiento con PREXIGE®, como mareos o trastornos de la vista, deben abstenerse de conducir u operar máquinas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

Dosis: Los comprimidos de PREXIGE® se administran por vía oral y pueden ingerirse con o sin alimentos.

Dolor agudo como:

• Dolor postoperatorio como cirugía ortopédica y cirugía odontológica.

• Dolor postraumático como esguinces y luxaciones.

La dosis recomendada es de 400 mg una vez al día. Los pacientes no deben sobrepasar esta dosis.

La duración máxima del tratamiento en los estudios clínicos fue de 24 horas (dolor después de la cirugía dental) y 5 días (dolor después de la cirugía ortopédica).

El tratamiento en el dolor agudo y la dismenorrea primaria no debe durar más de 10 días consecutivos.

Artritis gotosa: La dosis recomendada es de 400 mg una vez al día. Los pacientes no deben exceder esta dosis.

La duración máxima de tratamiento estudiada fue de siete días.

El tratamiento de la artritis gotosa no debe durar más de 10 días.

Dado que los riesgos cardiovasculares de PREXIGE®, al igual que los de otros inhibidores selectivos de la COX 2, pueden incrementarse con la dosis y la duración de la exposición, se deberá administrar el tratamiento más breve posible en la dosis diaria más baja que sea eficaz. La necesidad de un alivio sintomático y de una respuesta al tratamiento por parte del paciente deberá reevaluarse de forma periódica, en especial en aquellos pacientes con osteoartritis y artritis reumatoide.

Dolor agudo por dismenorrea primaria: La dosis inicial recomendada es de 200 mg una vez al día o 400 mg al día. Los pacientes no deben sobrepasar una dosis de 400 mg al día. La duración máxima del tratamiento en los estudios clínicos fue de tres días.

El tratamiento en el dolor agudo y la dismenorrea primaria no debe durar más de 10 días consecutivos Se deberá administrar el tratamiento más breve posible en la dosis diaria más baja que sea eficaz.

Osteoartritis: La dosis inicial recomendada es de 100 mg al día.

Los pacientes no deben sobrepasar esta dosis. La duración máxima del tratamiento en los estudios clínicos fue de 12 meses.

Artritis reumatoide: La dosis inicial recomendada es de 200 mg al día. Los pacientes no deben sobrepasar esta dosis. La duración máxima del tratamiento en los estudios clínicos fue de 12 meses.

Se deberá administrar el tratamiento más breve posible en la dosis diaria más baja que sea eficaz.

Diferencias étnicas: La posología recomendada es la misma para las personas de raza amarilla, negra o blanca.

Insuficiencia hepática: No es necesario hacer ningún ajuste posológico en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No obstante, es aconsejable comenzar el tratamiento con la dosis menor recomendada.

Insuficiencia renal: No es necesario hacer ningún ajuste posológico en pacientes con depuración (clearance) de la creatinina superior a 30 ml/min.

Pacientes de edad avanzada: Al igual de lo que se hace con otros fármacos que se administran a los ancianos, hay que tener cautela con PREXIGE® en los pacientes de edad avanzada.

Uso pediátrico: No se ha estudiado el uso de PREXIGE® en niños y adolescentes. Por consiguiente, el uso de PREXIGE® no está indicado en esta población.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No hay experiencia clínica de sobredosis por lumiracoxib. En caso de sospecha de sobredosis, se debe proporcionar la atención médica de apoyo apropiada, como puede ser la eliminación del contenido gástrico, la supervisión clínica y, si fuera preciso, la institución de un tratamiento sintomático.

A causa de la elevada unión a proteínas, es poco probable que la hemodiálisis sea un método eficaz de eliminación del fármaco.

PRESENTACIONES:

Caja con 5, 10, 20, 30 y 50 comprimidos recubiertos de 100 mg.

Caja con 10, 20, 30 y 50 comprimidos recubiertos de 200 mg.

Caja con 5, 10, 20, 30 y 50 comprimidos recubiertos de 400 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C en lugar fresco y seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. Su venta
requiere receta médica. Léase instructivo anexo.
No se use en el embarazo y lactancia, ni en menores
de 18 años. Literatura exclusiva para médicos.

“Para mayor información, comuníquese al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica S.A. de C.V., Calzada de Tlalpan Núm. 1779, Col. San Diego Churubusco, Coyoacán, C.P. 04120, teléfono 5420-8685, en el Interior de la República 01-800-718-5459”.

Hecho en Suiza por:

Novartis Pharma Stein, AG.

Distribuido por:

NOVARTIS FARMACÉUTICA, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 134M2003, SSA IV

GEAR-07350122090003/RM2007

BPI: 20.Dic.2006

NPI: 20.Feb.2007