FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula contiene:
Lactato de milrinona equivalente a 10 mg de milrinona
Vehículo cbp 10 ml
Contiene 4.7% de dextrosa

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: PRIMACOR® está indicado en el tratamiento intravenoso, a corto plazo, de la insuficiencia cardiaca congestiva descompensada, incluyendo estados de bajo gasto cardiaco posteriores a cirugía de corazón.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: PRIMACOR® es un agente inotrópico positivo con actividad vasodilatadora directa. El fármaco posee poca actividad cronotrópica. También mejora la relajación diastólica ventricular. Difiere en su estructura y mecanismo de acción de los glucósidos digitálicos, catecolaminas o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Milrinona, a concentraciones relevantes inotrópicas y vasorrelajantes, es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa III del AMP cíclico en el músculo cardiaco y vascular. Esta acción inhibidora está relacionada con:

- Incrementos en el calcio intracelular y de la fuerza contráctil del músculo cardiaco, dependientes del AMP cíclico.

- La fosforilación y relajación de las proteínas contráctiles dependientes del AMP cíclico en el músculo vascular.

Evidencias experimentales indican que PRIMACOR® no es un agonista beta-adrenérgico y tampoco inhibe la actividad de la trifosfatasa de adenosina como hacen los glucósidos digitálicos. Milrinona produce incremento ligero de la conducción en el nodo A-V, pero ningún otro efecto electrofisiológico significativo.

Farmacodinamia: En pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, debida a una función miocárdica deprimida, la inyección de PRIMACOR® produce incrementos, relacionados con la concentración plasmática del fármaco, en el valor máximo de la presión ventricular izquierda y disminución en la presión capilar pulmonar en cuña. También genera una disminución en la resistencia vascular, ambos efectos acompañados de incrementos leves en la frecuencia cardiaca. No se incrementa el consumo de oxígeno del miocardio. En la mayoría de los pacientes se experimenta una mejoría en la función hemodinámica dentro de los primeros 5 a 15 minutos de iniciada la terapia. En pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, cuando se administra PRIMACOR® con una dosis de carga seguida por una infusión de mantenimiento, produce significativo incremento inicial en el promedio del índice cardiaco:

- de 25% con 37.5 mcg/kg/0.375 mcg/kg/min.

- de 38% con 50 mcg/kg/0.5 mcg/kg/min.

- de 42% con 75 mcg/kg/0.75 mcg/kg/min.

En estos mismos rangos de dosis de carga y de infusión de mantenimiento, la presión capilar pulmonar en cuña significativamente disminuye en 20, 23 y 36%, respectivamente. La resistencia vascular sistémica disminuye significativamente en 17, 21 y 37%. En los dos primeros esquemas la presión arterial promedio disminuye en un 5% y en la dosis mayor en un 17%. La evaluación de la función hemodinámica durante 48 horas muestra que la mejoría se mantiene sin evidencia de taquifilaxia. Algunos estudios realizados hasta por 72 horas muestran los mismos resultados. PRIMACOR® tiene un efecto inotrópico favorable en pacientes completamente digitalizados, sin causar signos de toxicidad glucosídica. Teóricamente, en casos de fibrilación/flutter auricular, es posible que PRIMACOR® pueda incrementar la respuesta ventricular a causa de un ligero incremento en la conducción del nodo AV. En estos casos, los digitálicos deben ser considerados antes de instituir la terapia con PRIMACOR®. Ha sido observada una mejoría en la función ventricular izquierda en pacientes con enfermedad cardiaca isquémica.

Estudios clínicos en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva han mostrado que PRIMACOR® produce incrementos relacionados con la dosis y las concentraciones plasmáticas de los índices hemodinámicos de la insuficiencia cardiaca congestiva (clasificación de la New York Heart Association), que incluyen gasto cardiaco, presión pulmonar en cuña y resistencias vasculares, sin un efecto clínico en la frecuencia cardiaca o el consumo basal de oxígeno. Los efectos inotrópicos y vasodilatadores han sido observados sobre los rangos terapéuticos de milrinona a concentraciones plasmáticas de 100 a 300 ng/mL.

Población pediátrica: En la literatura publicada, los pacientes pediátricos tratados con milrinona por un síndrome de bajo gasto cardiaco seguido de cirugía cardiaca, shock séptico o hipertensión pulmonar recibieron una dosis de carga de 50 a 75 μg/kg administrado de 30 a 60 minutos seguida de infusión intravenosa continua de 0.25 a 0.75 μg/kg por un periodo de 35 horas. En estos estudios, milrinona demostró incremento del gasto cardiaco, decremento en la presión de llenado cardiaco, decremento en la resistencia vascular y sistémica pulmonar, con cambios mínimos en frecuencia cardiaca y consumo de oxígeno miocárdico.

Los estudios sobre el uso prolongado de milrinona no son suficientes para recomendar su administración durante un periodo mayor a 35 horas.

Farmacocinética: Posterior a la inyección intravenosa en bolo de 12.5 a 125 mcg/kg a pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, milrinona tiene un volumen de distribución de 0.38 L/kg, un promedio de vida media de eliminación terminal de 2.3 horas, y una depuración de 0.13 L/kg/h. La concentración plasmática estable de milrinona que se obtiene después de 6 a 12 horas de una infusión con dosis de mantenimiento de 0.50 mcg/kg/min, es aproximadamente de 200 ng/mL. En el rango de concentración plasmática de 150 ng/mL a 250 ng/mL, se observa el máximo efecto favorable de PRIMACOR® en el gasto cardiaco y en la presión capilar pulmonar en cuña. Después de la infusión intravenosa de 0.20 a 0.70 mcg/kg/min en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, el medicamento tiene un volumen de distribución aproximado de 0.45 L/kg, un promedio de vida media de eliminación terminal de 2.4 horas y una depuración de 0.14 L/kg/h. PRIMACOR® tiene una unión a proteínas plasmáticas de aproximadamente 70%. La vía primaria de eliminación es la urinaria. Los principales productos de excreción son: milrinona (83%) y su metabolito inactivo, el orto-glucorónido (12%). La eliminación por vía urinaria es rápida en sujetos normales, recuperándose el 60% de la dosis administrada dentro de las primeras 2 horas, alcanzándose el 90% a las 8 horas. El promedio de depuración renal de la milrinona es de aproximadamente 0.3 L/min, lo que indica una secreción activa.

Pacientes pediátricos: Milrinona es eliminada más rápidamente en niños que en adultos, pero los infantes tienen significativamente menor depuración que los niños y los infantes de pretérmino tienen aun menor depuración. Como consecuencia de esta rápida depuración en comparación con los adultos, las concentraciones de estado estable en plasma de milrinona fueron menores en niños que en adultos. En pacientes pediátricos con función renal normal, las concentraciones de estado estable en plasma de milrinona después de 6 a 12 horas de infusión continua de 0.5 a 0.75 μg/kg/min fueron cerca de 100 a 300 ng/mL.

Posterior a la infusión intravenosa de 0.5 a 0.75 μg/kg/min en neonatos, infantes y niños y después de cirugía a corazón abierto, milrinona tuvo un rango de volumen de distribución desde 0.35 a 0.9 litros/kg sin diferencia significativa alrededor de los grupos de edad. Después de la infusión intravenosa de 0.5 μg/kg/min a infantes muy prematuros para la prevención de un flujo sistémico después de su nacimiento, milrinona tuvo un volumen de distribución alrededor de 0.5 litros/kg.

Numerosos estudios farmacocinéticos muestran que, en pacientes pediátricos, la depuración aumenta al incrementar la edad. Los infantes tienen significativamente menos depuración que los niños (3.4 a 3.8 mL/kg/min vs 5.9 a 6.7 mL/kg/min). En neonatos, la depuración de milrinona fue de cerca de 1.64 mL/kg/min y los infantes de pretérmino tuvieron incluso menor depuración (0.64 mL/kg/min).

Milrinona tiene una vida media terminal de 2 a 4 horas en infantes y niños, y en infantes de pretérmino la vida media terminal es de 10 horas.

CONTRAINDICACIONES: El lactato de milrinona está contraindicado en aquellos pacientes que han demostrado hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de los componentes de la fórmula.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: A pesar de que estudios en animales no han arrojado evidencia de daño fetal inducido por el medicamento u otros efectos deletéreos en la función reproductiva, la seguridad de milrinona en el embarazo no ha sido establecida, por lo que este fármaco será utilizado en esos estados solamente si el beneficio justifica el riesgo potencial. No se conoce si el lactato de milrinona es excretado por la leche materna, por lo que deberán tomarse las medidas necesarias en caso de administrarse el fármaco a mujeres en periodo de lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Cuando aplique se usará la escala CIOMS de frecuencia: Muy común ≥ 10%; Común ≥ 1 y < 10%; Poco común ≥ 0.1% y < 1%; Raro ≥ 0.01% y < 0.1%; Muy raro < 0.01%, desconocido (no puede estimarse con la información disponible).

Sistema linfático y hemático:

Poco común: Trombocitopenia.

En infantes y niños, entre más prolongada es la duración de la infusión mayor incremento del riesgo de trombocitopenia.

Datos clínicos sugieren que la trombocitopenia relacionada a milrinona es más común en niños que en adultos.

Metabolismo y nutrición:

Poco común: Hipocalemia.

Sistema Nervioso Central:

Comúnmente: Cefalea.

Poco común: Tremor.

Cardiovasculares:

Común: Actividad ectópica ventricular, taquicardia ventricular (sostenida o no sostenida), arritmias supraventriculares, hipotensión.

Poco comunes: Fibrilación ventricular, angina y dolor torácico.

Muy rara: Torsades de pointes.

No ha sido establecida una relación entre la incidencia de arritmias supraventriculares, ventriculares y los niveles séricos de milrinona. Las arritmias que amenazan la vida han sido asociadas a menudo con ciertos factores subyacentes tales como: arritmias preexistentes, anormalidades metabólicas (como hipocalemia), niveles anormales de digoxina y a la inserción de catéteres. Datos clínicos sugieren que las arritmias relacionadas al uso de milrinona son menos comunes en niños que en adultos.

Respiratorios, mediastínicos y torácicos:

Muy raro: Broncoespasmo.

Alteraciones Hepatobiliares:

Poco comunes: Pruebas de función hepática anormales.

Piel y tejidos subcutáneos:

Muy raro: Reacciones cutáneas como eritema.

Trastornos renales y urinarios:

Frecuencia no conocida: Insuficiencia renal, secundaria a una hipontensión concomitante.

Desórdenes generales y condiciones en el sitio de administración:

Desconocidos: Reacciones en el sitio de infusión.

Muy raro: Shock anafiláctico.

Desórdenes congénitos, familiares y genéticos:

Desconocidos: persistencia del conducto arterioso.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se ha asociado evidencia de potencial carcinogénesis de PRIMACOR® en estudios en ratas y ratones a dosis hasta de 50 veces la dosis terapéutica en humanos, en estudios durante 2 años. La ausencia de potencial mutagénico se ha comprobado en estudios en ratones y ratas in vivo (prueba de Ames, prueba del linfoma de ratón y prueba de aberración cromosómica en células de ovario de ratón), así como en 2 pruebas in vitro (micronúcleos en ratón y aberración cromosómica en la rata). No hay evidencia de teratogenicidad en ratas y conejos durante la administración oral de PRIMACOR® durante la organogénesis. Tampoco muestra efectos teratogénicos cuando se administra intravenosamente a ratas y conejas embarazadas a dosis hasta de 2.5 veces la dosis máxima recomendada, aunque en las conejas se observó una velocidad de reabsorción aumentada. PRIMACOR® debe utilizarse durante el embarazo solamente si el potencial beneficio justifica el riesgo potencial para el feto.

En estudios sobre la fertilidad en ratas, el lactato de milrinona no tiene efecto a dosis orales de hasta 32 mg/kg/día.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han observado manifestaciones clínicas derivadas de la interacción farmacológica de PRIMACOR® con otros fármacos, tales como: glucósidos digitálicos, lidocaína, quinidina, hidralazina, prazosina, isosorbide, nitroglicerina, clortalidona, hidroclorotiazida, furosemida, espironolactona, captropril, heparina, warfarina, diacepam, insulina y suplementos de potasio.

Cuando se inyecta furosemida en el mismo catéter de una infusión de lactato de milrinona hay una interacción química inmediata la cual se hace evidente por la formación de un precipitado, por consiguiente, estos fármacos no deberán aplicarse en la misma solución o a través del mismo catéter o conducto.

El lactato de milrinona no debe diluirse en las soluciones de bicarbonato de sodio.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: A la fecha no se han reportado alteraciones en las pruebas de laboratorio habituales.

PRECAUCIONES GENERALES: En pacientes con obstrucción aórtica o pulmonar severa, así como en estenosis subaórtica hipertrófica, PRIMACOR® no debe ser utilizado en sustitución de la cirugía. Al igual que sucede con otros agentes inotrópicos, se puede agravar la obstrucción del flujo de salida en esas condiciones. No se han conducido estudios en pacientes en la fase aguda del infarto. El uso de PRIMACOR® en este contexto no se recomienda dado que esto puede conducir a un incremento indeseable en el MVO2.

En estudios clínicos pediátricos, la exposición a milrinona, pareció hacer más lento el cierre del conducto arterioso. Por lo tanto, la necesidad terapéutica debe ser evaluada contra el riesgo potencial (Ver Reacciones secundarias y adversas).

PRIMACOR® puede inducir hipotensión como consecuencia de su acción vasodilatadora. Deberá tenerse precaución en pacientes con hipotensión previa al tratamiento o en aquellos que muestren decremento en la presión sanguínea durante el tratamiento con PRIMACOR®. En tales casos, la infusión debe ser descontinuada hasta que la hipotensión haya sido controlada, si es necesario, disminuir la tasa de infusión.

Si se sospecha que la terapia diurética vigorosa ha causado una disminución significativa en la presión de llenado cardiaco, se debe administrar con precaución PRIMACOR®, verificando constantemente la presión sanguínea, la frecuencia cardiaca y la sintomatología clínica.

Deben monitorizarse cuidadosamente cambios en los fluidos, electrólitos, así como los niveles de creatinina sérica durante el tratamiento con PRIMACOR®. La mejoría en el gasto cardiaco con la diuresis resultante puede requerir de reducción en la dosis del diurético. La pérdida de potasio, debida a diuresis excesiva, puede predisponer a los pacientes digitalizados a arritmias; por lo que debe ser corregida la hipocalemia con suplementos de potasio antes o durante el uso de PRIMACOR®.

El potencial arritmogénico, presente en la insuficiencia cardiaca, por sí mismo, puede ser incrementado por múltiples fármacos solos o combinados. Los pacientes que sean tratados con PRIMACOR® deberán ser estrechamente monitoreados durante la infusión (frecuencia cardiaca, evolución clínica, electrocardiograma, balance de líquidos, electrólitos y función renal en particular creatinina sérica).

En pacientes de alto riesgo tratados con PRIMACOR®, se han observado arritmias ventriculares y supraventriculares. En algunos pacientes un incremento en la ectopía ventricular incluyendo la taquicardia ventricular no sostenida ha sido observado.

Como PRIMACOR® produce un ligero incremento en la velocidad de conducción A-V, existe una posibilidad de un incremento en la respuesta ventricular en pacientes con fibrilación/flutter auricular, no controlada. En estos pacientes debe ser considerada la digitalización o tratamiento con otros agentes que prolonguen el tiempo de conducción del nodo AV.

No existe experiencia en estudios controlados con infusiones de milrinona para periodos que excedan 48 horas. Se han reportado algunos casos de reacción en el sitio de la infusión en la terapia intravenosa de milrinona. Consecuentemente, se debe mantener un monitoreo cuidadoso del sitio de infusión para evitar posibles extravasaciones.

Ancianos: No hay recomendaciones especiales, ya que la incidencia de reacciones adversas no está relacionada con la edad. Estudios farmacocinéticos no han mostrado ninguna diferencia en la distribución y eliminación de PRIMACOR® relacionada con la edad.

En pacientes adultos con insuficiencia renal severa, la dosis debe ser ajustada. De acuerdo a los datos en la literatura, la depuración de milrinona en pacientes pediátricos con insuficiencia renal puede ser alterada significativamente y la aparición de efectos secundarios clínicamente significativos puede incrementarse. Por ello, no debe emplearse milrinona en pacientes pediátricos con insuficiencia renal.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Administración Intravenosa:

Pacientes adultos: PRIMACOR® debe administrarse con una dosis de carga de 50 mcg/kg, administrada lentamente durante 10 minutos, seguida de infusión continua (dosis de mantenimiento) de 0.375 a 0.75 mcg/kg/min. La velocidad de infusión debe adaptarse a la respuesta hemodinámica y clínica, pero no debe exceder una dosis máxima de 1.13 mg/kg. Soluciones de varias concentraciones pueden ser utilizadas, dependiendo de los requerimientos de fluidos del paciente.

Dosis de carga: La siguiente tabla muestra la dosis de carga (en mL) de PRIMACOR® 1 mg/mL en función del peso del paciente (kg):

La dosis de carga puede ser administrada sin diluir, pero para simplificar la visualización de la velocidad de inyección se puede diluir a un volumen redondeado de 10 o 20 mL (para un periodo de 10 minutos).

Dosis de mantenimiento: La dosis de mantenimiento se muestra en la siguiente tabla:

Soluciones de varias concentraciones pueden utilizarse dependiendo de los requerimientos de fluidos del paciente.

PRIMACOR® no debe ser diluido en bicarbonato de sodio. La solución diluyente debe ser utilizada dentro de las primeras 24 horas.

Las ampolletas de PRIMACOR® deben ser diluidas para la administración de la dosis de mantenimiento.

Los diluyentes que pueden utilizarse son:

- Solución inyectable de cloruro de sodio al 0.45%.

- Solución inyectable de cloruro de sodio al 0.9%.

- Solución inyectable de glucosa al 5%.

La tabla a continuación muestra el volumen de diluyente en ml que debe ser utilizado para alcanzar la concentración de la infusión (200 mcg/mL) y los resultantes volúmenes totales.

La velocidad de infusión debe ser ajustada de acuerdo a la respuesta clínica y hemodinámica. No se debe exceder la dosis diaria máxima de 1.13 mg/kg.

Es recomendable utilizar bombas de infusión continua para la administración de PRIMACOR® en la fase de mantenimiento.

La duración de la terapia dependerá de la respuesta del paciente. Los pacientes han sido tratados en infusión continua con PRIMACOR® hasta por 5 días, aunque el periodo usual es de 48 a 72 horas.

Pacientes Pediátricos:

Dosis de carga intravenosa: 50 a 75 μg/kg administrada de 30 a 60 minutos.

Infusión intravenosa continua: Debe iniciarse sobre la base de la respuesta hemodinámica y la posible aparición de efectos indeseables a 0.25 a 0.75 μg/kg por un periodo de 35 horas.

Ancianos: La experiencia a la fecha tendería a sugerir que, asumiendo una función renal normal, no son necesarias recomendaciones especiales en cuanto a la dosis para este grupo de edad.

Insuficiencia Renal:

Ajuste de la dosificación (Ver Precauciones generales): Los datos obtenidos de pacientes con daño renal severo, pero sin insuficiencia cardiaca congestiva, han demostrado que la presencia de daño renal incrementa significativamente la vida media y la eliminación terminal de lactato de milrinona. La dosis de carga no se afecta, pero es necesario reducir la infusión de mantenimiento dependiendo de la severidad (depuración de la creatinina) del daño renal conforme a la siguiente tabla:

A partir de 51 mL/min de depuración de creatinina se recomienda utilizar infusión estándar.

Debido a la falta de datos sobre el uso de milrinona en pacientes pediátricos con insuficiencia renal, no se recomienda en estos pacientes.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Altas dosis de lactato de milrinona pueden provocar hipotensión y arritmia cardiaca. Si esto ocurre, la administración de PRIMACOR® debe ser suspendida temporalmente hasta que las condiciones del paciente se estabilicen. No se conoce antídoto específico en caso de sobredosis, por lo que deberán tomarse medidas generales de soporte cardiorrespiratorio.

PRESENTACIONES: Cajas con 1, 3, 5 y 10 frascos ámpula con 10 mL.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C.

Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo o la lactancia. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. Para uso exclusivo en clínicas y hospitales.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

SANOFI-AVENTIS DE MÉXICO, S.A. de C.V.

Acueducto del Alto Lerma No. 2,

Zona Industrial Ocoyoacac,

52740, Ocoyoacac, México.

Reg. Núm. 255M99, SSA IV

Clave interna del documento: Mx-(IPPA-Primacor)-(Milrinone CCDS/V7)

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