FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada tableta contiene:

Acetato de noretisterona 5 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Hemorragias disfuncionales, amenorreas primaria y secundaria, molestias premenstruales, mastopatía, desplazamiento de la menstruación, endometriosis.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Propiedades farmacodinámicas: Se puede lograr la transformación completa del endometrio con 30-60 mg de acetato de noretisterona, distribuidos en un periodo de 10 días, en mujeres ooforectomizadas tratadas previamente con estrógeno. Esta cantidad es suficiente para llevar el endometrio al estado en que normalmente se encuentra al final de la fase lútea.

La hemorragia por deprivación similar a la menstruación comienza casi siempre de manera invariable 2-4 días después de suspender la medicación.

Como todas las hormonas sexuales, el acetato de noretisterona posee un efecto inhibitorio de la secreción de gonadotrofinas en el lóbulo anterior de la hipófisis; 5 mg de acetato de noretisterona diariamente a partir del quinto día del ciclo pueden suprimir la ovulación.

De manera similar a la progesterona, el acetato de noretisterona aumenta la temperatura basal del organismo; 5 mg de acetato de noretisterona diariamente la incrementan en aproximadamente 0.5°C. El acetato de noretisterona, además de su acción transformadora, también posee un efecto astringente. El efecto local sobre el endometrio ocasiona el cese de la hemorragia disfuncional.

Propiedades farmacocinéticas: Después de la administración oral en un amplio rango de dosis (0.3-25 mg), el acetato de noretisterona (NETA) es rápida y completamente absorbido. Ya durante la fase de absorción y el primer paso hepático, el acetato de noretisterona se hidroliza a noretisterona, el principio activo, y ácido acético. Se logran niveles plasmáticos máximos de noretisterona en el término de 2 horas después de su administración. Las concentraciones disminuyen de manera bifásica con una vida media de 1-3 horas y aproximadamente 10 horas. Estos valores permanecen estables después de la toma repetida durante varios meses. Las concentraciones plasmáticas individuales son variables, un hecho que es debido a las diferencias en las depuraciones hepáticas individuales y en las concentraciones de una proteína fijadora específica (SHBG). Aproximadamente 35% de la noretisterona está fijada a la SHBG y 61% a la albúmina. En concordancia, la fracción no fijada de noretisterona en el plasma alcanza 3-4%.

Después de la toma de una tableta de PRIMOLUT® NOR de 5 mg, la concentración plasmática de noretisterona alcanza un valor aproximado de 18 ng/ml.

La transformación de noretisterona en etinilestradiol in vivo se ha reportado durante muchos años, pero no ha sido determinada cuantitativamente. Investigaciones recientes han confirmado que el acetato de noretisterona es parcialmente metabolizado a etinilestradiol. Por cada miligramo de acetato de noretisterona administrado por vía oral se forma etinilestradiol equivalente a una dosis oral de ese compuesto de aproximadamente 6 µg en humanos.

Como la estrogenicidad de la noretisterona siempre se ha asumido y observado en la práctica clínica, el reciente descubrimiento de sus características metabólicas no modifica las recomendaciones de uso existentes.

Debido a procesos metabólicos que ocurren durante el primer paso hepático, la biodisponibilidad absoluta de la noretisterona es de aproximadamente 60%. No obstante, pueden presentarse variaciones significativas. Drogas que inducen el sistema enzimático hepático ocasionan una menor biodisponibilidad. La noretisterona atraviesa la barrera hematoencefálica así como la barrera placentaria.

La noretisterona no se excreta sin modificaciones. Después de la biotransformación aparecen predominantemente metabolitos reducidos en el anillo A e hidroxilados, así como sus conjugados (glucurónidos y sulfatos). Una fracción más pequeña de metabolitos muy hidrosolubles se elimina de manera relativamente lenta del plasma (vida media de aproximadamente 42-67 horas). Esta fracción se acumula 3 veces después de la administración diaria de noretisterona. Los metabolitos se excretan por vía urinaria y con las heces en una proporción de 6:4. La mayor proporción se excreta con una vida media de 1 día. En comparación con una suspensión microcristalina acuosa de 10 mg de acetato de noretisterona, la biodisponibilidad relativa de PRIMOLUT® NOR de 5 mg alcanza 160%. Esto evidencia la completa absorción del acetato de noretisterona a partir de PRIMOLUT® NOR.

CONTRAINDICACIONES: Embarazo, trastornos severos de la función hepática; síndrome de Dubin-Johnson, síndrome de Rotor; tumores hepáticos actuales o antecedentes de los mismos; ictericia o prurito severo durante algún embarazo anterior; antecedentes de herpes gravídico, procesos tromboembólicos. Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LACTANCIA: Está contraindicado el uso de PRIMOLUT® NOR durante el embarazo.

Durante la lactancia hasta 0.1% de la dosis materna diaria de noretisterona puede pasar al lactante.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En casos aislados pueden presentarse náuseas.

Diversos trastornos de la piel.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Ya que el acetato de noretisterona se hidroliza in vivo a noretisterona y a acetato, para evaluar la toxicología del acetato de noretisterona se pueden emplear los datos obtenidos a partir de estudios en animales realizados con noretisterona u otro éster hidrolizable de la noretisterona, por ejemplo, enantato de noretisterona.

No se evidenciaron efectos que pudieran indicar un riesgo inesperado para los humanos durante los estudios de tolerancia sistémica después de la administración repetida de acetato de noretisterona, enantato de noretisterona o noretisterona.

Los estudios de toxicidad a largo plazo con dosis repetidas para evaluar una posible actividad tumorigénica no indicaron un potencial tumorigénico en caso de uso terapéutico de PRIMOLUT® NOR en humanos. Sin embargo, hay que considerar que los esteroides sexuales pueden promover el crecimiento de ciertos tejidos y tumores hormonodependientes.

Los estudios in vitro para la evaluación de la genotoxicidad no evidenciaron que el acetato de noretisterona, el enantato de noretisterona o la noretisterona posean potencial mutagénico.

Los estudios sobre toxicología reproductiva realizados con acetato de noretisterona, así como con enantato de noretisterona, mostraron signos de masculinización en fetos femeninos cuando se administraron a dosis elevadas durante el periodo de desarrollo de los genitales externos. Ya que los estudios epidemiológicos señalan que este efecto es relevante para los humanos después de dosis elevadas, se debe afirmar que PRIMOLUT® NOR puede provocar signos de virilización en fetos femeninos si se administra durante la fase hormonosensible de la diferenciación sexual somática (a partir del día 45 del embarazo en adelante). Aparte de lo anterior, no se obtuvo en estos estudios evidencia de efectos teratogénicos que indiquen malformación.

No se realizaron estudios para evaluar un posible potencial sensibilizante del medicamento.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Pueden modificarse los requerimientos de antidiabéticos orales de insulina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No existe evidencia.

PRECAUCIONES GENERALES: Si la paciente padece diabetes debe someterse a una estrecha vigilancia médica.

De estudios epidemiológicos se deduce que el empleo de ovulistáticos orales que contienen un estrógeno o un gestágeno va acompañado de una mayor incidencia de enfermedades tromboembólicas.

Al considerar la relación beneficio/riesgo debe tenerse en cuenta la posibilidad de un aumento de riesgo de tromboembolias, especialmente si hay antecedentes de procesos tromboembólicos, diabetes, severa con alteraciones vasculares o anemia de células falciformes.

Durante el tratamiento con sustancias hormonales, tales como la que contiene PRIMOLUT® NOR, se han observado algunas veces tumores hepáticos benignos, y más raramente aún malignos, que en casos aislados pueden provocar hemorragias en la cavidad abdominal con peligro para la paciente.

Si se presenta dolor epigástrico severo, aumento del tamaño del hígado o signos de hemorragia intraabdominal, se debe considerar la posibilidad de un tumor hepático en el diagnóstico diferencial.

Motivos para interrumpir inmediatamente la medicación: Aparición por primera vez de dolor de cabeza similar al de la jaqueca o frecuente presentación de cefaleas de intensidad no habitual, trastornos repentinos de la percepción (por ejemplo, de la visión, de la audición), signos iniciales de tromboflebitis o tromboembolias (por ejemplo, hinchazón o dolores desacostumbrados en la piernas, dolores punzantes al respirar o tos de origen desconocido), sensación de dolor y constricción en el tórax, intervenciones planeadas de antemano (6 semanas antes de la fecha prevista) e inmovilidad forzosa (accidentes, etcétera), aparición de ictericia, presentación de hepatitis anictérica, prurito generalizado, aumento considerable de la tensión arterial, embarazo.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Antes de iniciar el tratamiento con PRIMOLUT® NOR debe efectuarse un detenido examen médico general y ginecológico (incluido la mama y citología cervical). Además, debe descartarse la presencia de un embarazo.

Durante tratamientos prolongados con PRIMOLUT® NOR, es conveniente realizar cada 6 meses, aproximadamente, exámenes médicos de control como medida de precaución.

Las tabletas deben tomarse sin masticar, con algo de líquido.

Se recomiendan los siguientes esquemas posológicos.

Hemorragias disfuncionales: La administración de una tableta de PRIMOLUT® NOR de 5 mg 2 veces al día durante 10 días lleva a la detención de la hemorragia uterina no asociada con lesiones orgánicas, en el término de 1 a 4 días. En casos individuales, la hemorragia disminuye durante los primeros días después de comenzar la toma de las tabletas y no cesa hasta aproximadamente 5 a 7 días después. Para que el tratamiento sea exitoso, la administración de PRIMOLUT® NOR debe continuar regularmente aún después de haber cesado la hemorragia (hasta un total de 20 tabletas de PRIMOLUT® NOR de 5 mg).

Aproximadamente 2-4 días después de haber suspendido el tratamiento se presentará una hemorragia por deprivación similar a la menstruación normal en intensidad y duración.

Hemorragia ligera durante la toma de tabletas: Ocasionalmente puede presentarse hemorragia ligera después del cese inicial de la hemorragia. En estos casos, no se deberá interrumpir la toma de las tabletas.

Falta de detención de la hemorragia, hemorragia por disrupción severa: Si la hemorragia no se detiene a pesar de la toma regular de tabletas, debe asumirse una causa orgánica o un factor extragenital (por ejemplo, pólipos, carcinoma del cuello uterino de localización alta o de endometrio, miomas, aborto residual, embarazo extrauterino, trombocitopenia, tromboastenia), situaciones que requieren otro tipo de medidas. Esto también es válido para los casos en los cuales, después de la detención inicial de la hemorragia, reaparece una hemorragia relativamente fuerte pocos días después, aun durante la toma de tabletas.

Prevención de recurrencias: Para prevenir la recurrencia de una hemorragia disfuncional, se recomienda administrar PRIMOLUT® NOR de manera profiláctica durante los siguientes 3 ciclos. Esto sólo aplica para casos en los cuales la temperatura corporal basal, la cual debe determinarse regularmente, sugiere la presencia de un ciclo monofásico y, por ende nuevamente el riesgo de persistencia folicular con sus secuelas.

Se toma una tableta de PRIMOLUT® NOR de 5 mg 2 veces al día del día 19 al 26 del ciclo (primer día del ciclo = primer día de la última hemorragia). La hemorragia por deprivación se presenta algunos días después de la toma de la última tableta.

Amenorreas primaria y secundaria: En el caso de amenorrea secundaria, no se realizará ningún tratamiento hormonal hasta transcurridas por lo menos 8 semanas desde la última menstruación.

Con el objeto de inducir una hemorragia similar a la menstrual, se debe administrar un estrógeno (por ejemplo, Primogyn Depot 10 mg) antes de la administración de PRIMOLUT® NOR.

No obstante, debiera también confirmarse que no existe ningún tumor hipofisiario productor de prolactina, ya que, según los conocimientos actuales, no puede excluirse que los macroadenomas aumenten de tamaño cuando están durante mucho tiempo bajo la influencia de dosis elevadas de estrógeno.

Comienzo de tratamiento: Dos ampolletas de Primogyn Depot® 10 mg por vía intramuscular el primer día del tratamiento y una ampolleta de Primogyn Depot 10 mg por vía intramuscular el día 14 del tratamiento, seguido de una tableta de PRIMOLUT® NOR de 5 mg 2 veces al día, del día 19 al 26 del tratamiento. La hemorragia por deprivación comienza hacia el día 28.

Continuación del tratamiento (por lo menos 2-3 ciclos): Una ampolleta de Primogyn Depot® 10 mg por vía intramuscular en los días 6 y 16 del ciclo artificial, seguido de una tableta de PRIMOLUT® NOR de 5 mg diariamente del día 19 al 26 del ciclo (primer día de la hemorragia = primer día del ciclo).

Se puede intentar la suspensión del tratamiento con estrógenos e inducir un patrón cíclico de hemorragia administrando una tableta de PRIMOLUT® NOR de 5 mg diariamente del día 19 al día 26 del ciclo.

Excepción: Pacientes en quienes puede presumirse con relativa seguridad que la producción endógena de estrógenos es insuficiente (amenorrea primaria en disgenesia gonadal).

Observación: La anticoncepción debe practicarse mediante métodos no hormonales (con la excepción de los métodos de ritmo y la temperatura). Si no se presenta la hemorragia por deprivación a intervalos regulares de aproximadamente 28 días bajo el esquema terapéutico (véase antes), debe tenerse en cuenta la posibilidad de embarazo a pesar de las medidas anticonceptivas. El tratamiento deberá interrumpirse entonces hasta que la situación se haya aclarado por medio de un diagnóstico diferencial.

Molestias premenstruales, mastopatía: Síntomas premenstruales tales como cefaleas, trastornos depresivos, retención hídrica y mastodinia pueden aliviarse o controlarse con una tableta de PRIMOLUT® NOR de 5 mg 1 o 2 veces al día del día 19 al día 26 del ciclo.

Los comentarios bajo “Observación” para la indicación “Amenorreas primaria y secundaria” también son válidos para esta indicación.

Desplazamiento de la menstruación: La hemorragia mensual puede adelantarse o posponerse en caso necesario. No obstante, debe preferirse definitivamente el adelanto con combinaciones estrogestágenas, porque se descarta virtualmente la presencia de un embarazo por la inhibición de la ovulación. En contraposición a esto, el posponer la menstruación requiere del uso de PRIMOLUT® NOR en un momento cuando la necesaria exclusión del embarazo puede ser problemática, ya que PRIMOLUT® NOR, debe administrarse en un momento cuando el embarazo no puede excluirse con los métodos de examen actualmente disponibles. Por lo tanto, este método debe reservarse para aquellos casos en los cuales no hay posibilidad de un embarazo temprano en el ciclo correspondiente.

Dosificación: Una tableta de PRIMOLUT® NOR de 5 mg 2 veces al día por no más de 10 a 14 días, comenzando aproximadamente 3 días antes de la menstruación esperada. La hemorragia se presentará 2 a 3 días después de haber suspendido la medicación.

Endometriosis: El tratamiento comienza el quinto día del ciclo con una tableta de PRIMOLUT® NOR de 5 mg 2 veces al día y se puede incrementar a 2 tabletas de 5 mg 2 veces al día en presencia de manchado. Cuando la hemorragia se haya detenido se puede continuar con la dosis inicial. La duración del tratamiento es de por lo menos 4-6 meses. No se presentan ovulación ni menstruación durante el tratamiento. Después de suspender el tratamiento hormonal se presentará la hemorragia por deprivación.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los estudios sobre toxicidad aguda realizados con acetato de noretisterona no indicaron la existencia de un riesgo de sufrir efectos adversos agudos en caso de ingestión inadvertida de un múltiplo de la dosis terapéutica diaria.

PRESENTACIÓN: Caja con 20 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para el médico.

Hecho en Argentina por:

Craveri S.A.I.C.

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Buenos Aires, Argentina

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Distribuido por:

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Reg. Núm. 50385, SSA IV

FEAR-07330022040107/RM2007