FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada COMPRIMIDO recubierto con película contiene:
Ivabradina 5.000 mg, 7.500 mg
Equivalente a 5.390 mg, 8.085 mg clorhidrato de ivabradina
Excipiente cbp 1 comprimido

NÚMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO:

Reg. Núm. 204M2007 SSA IV

Última revisión: 21Oct2020

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

• Tratamiento sintomático de la angina de pecho crónica estable:

Ivabradina está indicada en el tratamiento sintomático de la angina de pecho crónica estable en adultos con enfermedad coronaria con ritmo sinusal normal y frecuencia cardiaca ≥ 70 lpm.

– Ivabradina está indicada: en adultos que presentan intolerancia o una contraindicación al uso de beta-bloqueantes.

– En asociación con beta-bloqueantes en pacientes no controlados adecuadamente con una dosis óptima de beta-bloqueante.

• Tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica: Como coadyuvante al tratamiento de base, no de primera línea o monoterapia.

Ivabradina está indicada en insuficiencia cardiaca crónica con disfunción sistólica, clase II a IV de la NYHA, en pacientes con ritmo sinusal y cuya frecuencia cardiaca ≥75 lpm, en combinación con terapia base, particularmente con beta-bloqueadores a dosis óptimas o cuando los beta-bloqueadores estén contraindicados o no sean tolerados.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades Farmacocinéticas: En condiciones fisiológicas, la ivabradina se libera rápidamente de los comprimidos y es muy soluble en agua (> 10 mg/ml). La ivabradina es el enantiómero S y no muestra bioconversión in vivo. El derivado N-desmetilado de la ivabradina se ha identificado como el principal metabolito activo en humanos.

Absorción y biodisponibilidad: La ivabradina se absorbe de forma rápida y casi completa tras su administración oral, alcanzándose la concentración plasmática máxima en aproximadamente 1 hora cuando se administra en ayunas. La biodisponibilidad absoluta de los comprimidos recubiertos con película es de aproximadamente un 40%, debido al efecto de primer paso intestinal y hepático.

La ingesta de alimentos retrasó la absorción en aproximadamente 1 hora, y aumentó la exposición plasmática de un 20% a un 30%. Se recomienda la administración del comprimido durante las comidas para reducir la variabilidad intra-individual de la exposición (ver Dosis y vía de administración).

Distribución: La ivabradina se une aproximadamente en un 70% a las proteínas plasmáticas y el volumen de distribución en el estado de equilibrio se acerca a 100 l en los pacientes. La concentración plasmática máxima, después de una administración continuada de la dosis recomendada de 5 mg, dos veces al día, es 22 ng/ml (CV=29%). La concentración plasmática media en el estado de equilibrio es 10 ng/ml (CV=38%).

Biotransformación: La ivabradina se metaboliza ampliamente en el hígado y en el intestino a través de la oxidación exclusiva por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4). El principal metabolito activo es el derivado N-desmetilado (S 18982), con una exposición de aproximadamente el 40% de la del fármaco precursor. En el metabolismo de este metabolito activo también está implicado el CYP3A4. La ivabradina posee poca afinidad por el CYP3A4, no muestra una inducción o inhibición clínicamente significativa del CYP3A4 y, por consiguiente, no es probable que modifique ni el metabolismo ni las concentraciones plasmáticas de los sustratos del CYP3A4. Por el contrario, los inhibidores e inductores potentes pueden alterar considerablemente las concentraciones plasmáticas de la ivabradina (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Eliminación: La ivabradina se elimina con una semivida principal de 2 horas (70-75% de la AUC) en plasma y una semivida eficaz de 11 horas. La depuración total es de unos 400 ml/min y la depuración renal de unos 70 ml/min. Los metabolitos se excretan en un grado similar por la orina y las heces. Aproximadamente el 4% de una dosis oral se excreta inalterada en la orina.

Linealidad/No linealidad: La cinética de ivabradina es lineal en un intervalo posológico de 0,5-24 mg por vía oral.

Poblaciones especiales:

• Ancianos: No se han observado diferencias farmacocinéticas (AUC y Cmax) entre pacientes ancianos (≥65 años) o muy ancianos (≥75 años) y la población general (ver Dosis y vía de administración).

• Insuficiencia renal: La repercusión de la insuficiencia renal (depuración de creatinina de 15 a 60 ml/min) sobre la farmacocinética de ivabradina es mínima, en relación con la escasa contribución de la depuración renal (aprox. 20%) a la eliminación total, tanto de la ivabradina como de su metabolito principal S 18982 (ver Dosis y vía de administración).

• Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve (índice de Child Pugh de hasta 7) las AUC de las fracciones no ligadas de ivabradina y de su metabolito activo principal fueron aproximadamente un 20% más elevadas que en individuos con una función hepática normal. Los datos son insuficientes para establecer conclusiones en pacientes con insuficiencia hepática moderada. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver Dosis y vía de administración).

Relación farmacocinética/farmacodinámica (FC/FD): El análisis de la relación FC/FD ha revelado que la frecuencia cardiaca disminuye de forma casi lineal conforme se elevan las concentraciones plasmáticas de ivabradina y de S 18982 para dosis de hasta 15-20 mg, dos veces al día. A dosis más altas, el descenso de la frecuencia cardiaca deja de ser proporcional a las concentraciones plasmáticas de ivabradina y tiende a alcanzar una meseta. La exposición elevada a la ivabradina, que puede ocurrir cuando se asocia la ivabradina con inhibidores potentes del CYP3A4, puede producir un descenso excesivo de la frecuencia cardiaca, aunque este riesgo disminuye con los inhibidores moderados del CYP3A4 (ver Contraindicaciones, Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Propiedades Farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Terapia cardiaca, otros preparados para el corazón, código ATC: C01EB17.

Mecanismo de acción: Ivabradina es un fármaco que reduce de manera exclusiva la frecuencia cardiaca, actuando mediante la inhibición selectiva y específica de la corriente If del marcapasos cardiaco que controla la despolarización diastólica espontánea en el nodo sinusal y regula la frecuencia cardiaca. Los efectos cardiacos son específicos del nodo sinusal sin efecto sobre los tiempos de conducción intrauricular, auriculoventricular o intraventricular ni tampoco sobre la contractilidad miocárdica ni sobre la repolarización ventricular.

Ivabradina también puede interaccionar con la corriente Ih retiniana, que se asemeja mucho a la corriente If cardiaca. Interviene en la resolución temporal del sistema visual restringiendo la respuesta retiniana a los estímulos luminosos brillantes. En circunstancias propicias (ej. cambios bruscos de luminosidad), la inhibición parcial de la corriente Ih por la ivabradina origina los fenómenos luminosos que pueden experimentar ocasionalmente los pacientes. Los fenómenos luminosos (fosfenos) se describen como un aumento pasajero de la luminosidad en un área limitada del campo visual (ver Reacciones secundarias y adversas).

Efectos farmacodinámicos: La propiedad farmacodinámica esencial de la ivabradina para la especie humana es la reducción específica de la frecuencia cardiaca, que es dosis dependiente. El análisis de la reducción de la frecuencia cardiaca con dosis de hasta 20 mg, dos veces al día, revela una tendencia hacia un efecto meseta, que concuerda con un riesgo reducido de bradicardia intensa por debajo de 40 lpm (ver Reacciones secundarias y adversas).

El descenso de la frecuencia cardiaca, a las dosis usuales recomendadas, es de aproximadamente 10 lpm en reposo y durante el esfuerzo. Esto conlleva una reducción del trabajo cardiaco y del consumo miocárdico de oxígeno. Ivabradina no altera la conducción intracardiaca, la contractilidad (carece de efecto inótropo negativo) ni la repolarización ventricular:

• En los estudios de electrofisiología clínica, la ivabradina no modificó los tiempos de conducción auriculoventricular, intraventricular, ni los intervalos QT corregidos.

• La ivabradina no causó ningún efecto nocivo sobre la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) en pacientes con disfunción ventricular izquierda (FEVI del 30% al 45%).

Eficacia y seguridad clínica: La eficacia antianginosa y antiisquémica de PROCORALAN® ha sido estudiada en cinco ensayos aleatorizados, de carácter doble ciego (tres controlados con placebo y otros dos con atenolol y amlodipino, respectivamente). Estos ensayos incluyeron un total de 4,111 pacientes con angina de pecho estable crónica, de los cuales 2,617 recibieron ivabradina.

Ivabradina 5 mg, dos veces al día, mostró ser eficaz sobre los parámetros de la prueba de esfuerzo al cabo de 3 a 4 semanas de tratamiento. La eficacia se confirmó con la dosis de 7.5 mg, dos veces al día. En concreto, el beneficio adicional sobre 5 mg, dos veces al día, se demostró en un estudio controlado con un producto de referencia, el atenolol: la duración total del ejercicio en el valle se incrementó en aproximadamente 1 minuto después de un mes de tratamiento con 5 mg, dos veces al día, y mejoró en aproximadamente 25 segundos más tras un trimestre adicional, en el que se ajustó obligatoriamente la dosis hasta 7.5 mg, dos veces al día. En este estudio, se confirmaron los efectos antianginosos y antiisquémicos beneficiosos de la ivabradina en pacientes de 65 años o más. La eficacia de las dosis de 5 y 7.5 mg, administradas dos veces al día, resultó uniforme a lo largo de los estudios sobre los parámetros de la prueba de esfuerzo (duración total del ejercicio, tiempo hasta la angina limitante, tiempo hasta el inicio de la angina y tiempo hasta la depresión de 1 mm del segmento ST) y se asoció con un descenso de aproximadamente un 70% en la frecuencia de los episodios de angina. La pauta posológica de la ivabradina, basada en dos tomas diarias, proporcionó una eficacia uniforme durante las 24 horas.

En un estudio randomizado y controlado con placebo, en 889 pacientes, la ivabradina añadida a atenolol 50 mg una vez al día mostró una eficacia adicional en todos los parámetros de la prueba de esfuerzo en el valle de actividad del fármaco (12 horas después de la toma oral).

En un estudio randomizado y controlado con placebo, en 725 pacientes, la ivabradina añadida a amlodipino no mostró una eficacia adicional en el valle de actividad del fármaco (12 horas después de la toma oral), mientras que sí mostró una eficacia adicional en el pico (3-4 después de la toma oral).

La eficacia de ivabradina se mantuvo íntegra a lo largo de los periodos de tratamiento de 3 o 4 meses en los ensayos de eficacia. No hubo indicios de desarrollo de tolerancia farmacológica (pérdida de eficacia) durante el tratamiento, ni de efecto rebote tras la suspensión brusca del mismo. Los efectos antianginosos y antiisquémicos de la ivabradina se asociaron con reducciones dosis dependiente de la frecuencia cardiaca y con una disminución significativa del doble producto (frecuencia cardiaca x presión arterial sistólica), tanto en reposo como durante el ejercicio. Los efectos sobre la presión arterial y la resistencia vascular periférica fueron leves y sin relevancia clínica.

Se demostró una reducción sostenida de la frecuencia cardiaca en pacientes tratados con ivabradina durante al menos un año (n = 713). No se observó ninguna influencia sobre el metabolismo de la glucosa o de los lípidos.

La eficacia antianginosa y antiisquémica de la ivabradina se mantuvo en los pacientes diabéticos (n = 457) con un perfil de seguridad similar al de la población general.

Se llevó a cabo un estudio a gran escala de pronóstico del fármaco, llamado BEAUTIFUL, en 10,917 pacientes con enfermedad coronaria y disfunción ventricular izquierda (LVEF < 40%), añadido a un tratamiento de base óptimo con un 86.9% de los pacientes recibiendo beta-bloqueantes. La variable principal de eficacia fue la combinación de la mortalidad cardiovascular, hospitalización por infarto agudo de miocardio u hospitalización por insuficiencia cardiaca de nueva aparición o agravamiento de la existente. El estudio no mostró diferencia en el objetivo compuesto primario en el grupo de ivabradina en comparación con el grupo placebo (riesgo relativo ivabradina: placebo 1.00, p = 0.945).

En un análisis post-hoc en un subgrupo de pacientes con angina sintomática en la randomización (n = 1,507), no se identificó ningún problema de seguridad en cuanto a muerte cardiovascular, hospitalización por infarto agudo de miocardio o insuficiencia cardiaca (ivabradina 12.0% versus placebo 15.5%, p = 0.05).

El estudio SIGNIFY, un estudio a gran escala de pronóstico del fármaco, fue realizado en 19,102 pacientes con enfermedad coronaria y sin insuficiencia cardiaca clínica (FEVI > 40%), añadido a un tratamiento de base óptimo.

Se utilizó una posología más alta que la autorizada (dosis inicial 7.5 mg dos veces al día (5 mg dos veces al día, si la edad ≥ 75 años) y aumento de dosis hasta 10 mg dos veces al día). La variable principal de eficacia fue la combinación de la mortalidad cardiovascular o infarto de miocardio no mortal. El estudio no mostró diferencia en la variable compuesta primaria en el grupo de ivabradina en comparación con el grupo placebo (riesgo relativo ivabradina/placebo 1.08, p=0.197). Se notificó bradicardia en 17.9% de los pacientes en el grupo de ivabradina (2.1% en el grupo placebo). El 7.1% de los pacientes recibieron verapamilo, diltiazem o inhibidores potentes del CYP3A4 durante el estudio.

Se observó un pequeño aumento estadísticamente significativo en la variable compuesta primaria en un sub-grupo pre-especificado de pacientes con angina (CCS Clase II o mayor) antes de iniciar el tratamiento (n=12,049) (tasas anuales 3.4% versus 2.9%, riesgo relativo ivabradina/placebo 1.18, p=0.018), pero no en el subgrupo de la población general con angina CCS Clase ≥ I (n=14,286) (riesgo relativo ivabradina/placebo 1.11, p=0.110). Las dosis utilizadas en el estudio, mayores que las autorizadas, no explican totalmente estos resultados.

El estudio SHIFT fue un ensayo a gran escala, multicéntrico, internacional, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, el resultado del estudio conducido en 6,505 pacientes adultos con IC crónica estable (por ≥ 4 semanas), clase II a IV de la NYHA, con reducción en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI ≤ 35%) y frecuencia cardiaca en reposo ≥ 70 lpm.

Los pacientes recibieron tratamiento habitual que incluía beta-bloqueadores (89%), inhibidores ECA y/o antagonistas de la angiotensina II (91%), diuréticos (83%) y anti-aldosterónicos (60%). El 67% del grupo de ivabradina recibieron tratamiento con 7.5 mg dos veces al día. La mediana de seguimiento fue de 22.9 meses.

El tratamiento con ivabradina se asoció a una reducción promedio en la frecuencia cardiaca de 15 lpm con respecto a un valor inicial de 80 lpm. La diferencia en la frecuencia cardiaca entre ivabradina y el placebo fue de 10.8 lpm a los 28 días, 9.1 lpm a los 12 meses y 8.3 lpm a los 24 meses.

Este estudio puso de manifiesto una reducción clínica y estadísticamente significativa, del 18%, en el riesgo relativo de la tasa de la variable combinada principal de mortalidad cardiovascular y hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardiaca (cociente de riesgo: 0.82; IC del 95%: [0.75-0.90], p < 0.0001), se manifestó dentro de los tres primeros meses del inicio del tratamiento. La reducción de riesgo absoluto fue de 4.2%. Los resultados de la variable principal se deben principalmente a las variables de insuficiencia cardiaca, hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardiaca (reducción del riesgo absoluto de 4.7%) y muertes por insuficiencia cardiaca (reducción del riesgo absoluto de 1.1%).

Efecto del tratamiento sobre la variable combinada principal, sus componentes y variables secundarias:

La reducción en la variable primaria se observó consistente sin importar la edad, género, clasificación de la NYHA, con o sin tratamiento de beta-bloqueadores, insuficiencia cardiaca de etiología isquémica o no isquémica, ni de antecedentes de diabetes o hipertensión.

En el subgrupo de pacientes con FC ≥ 75 lpm (n = 4,150), la reducción observada en la variable combinada primaria fue de 24% (cociente de riesgo: 0.76; 95% IC [0.68-0.85] – p < 0.0001). Se observó en todas las variables una reducción del riesgo relativa, estadísticamente significativa, incluyendo todas las causas de muerte (cociente de riesgo: 0.83, 95% IC [0.72;0.96] – p = 0.0109) y muerte CV (cociente de riesgos instantáneos: 0.83, 95% IC [0.71;0.97] – p = 0.0166). En este subgrupo de pacientes, el perfil de seguridad de la ivabradina concuerda con el promedio de la población global.

Se observó un efecto significativo en la variable de valoración principal combinada en la población global de pacientes que recibieron tratamiento con beta-bloqueadores (hazard ratio: 0.85, IC 95% [0.76; 0.94]. En el subgrupo de pacientes con frecuencia cardiaca ≥75 lpm y tratados con el objetivo de dosis recomendada de beta-bloqueadores no se observó un beneficio estadísticamente significativo en la variable de valoración principal combinada (hazard ratio: 0.97, IC 95% [0.74;1.28] y en otras variables de valoración secundarias, incluyendo hospitalización por agravamiento de la insuficiencia cardiaca (hazard ratio: 0.79, IC 95% [0.56; 1.10]) o muerte causada por la insuficiencia cardiaca (hazard ratio: 0.69, IC 95% [0.31; 1.53]).

Hubo una mejora significativa en la clase NYHA según el último valor registrado: Mejora de 887 (28%) para pacientes del grupo con ivabradina frente a 776 (24%) para pacientes del grupo con placebo (p = 0.001).

Población pediátrica:

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con PROCORALAN® en los diferentes grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la angina de pecho.

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con PROCORALAN® en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica (ver Dosis y vía de administración para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad a la ivabradina o a alguno de los excipientes.

• Frecuencia cardiaca en reposo inferior a 70 latidos por minuto antes del tratamiento.

• Shock cardiogénico.

• Infarto agudo de miocardio.

• Hipotensión grave (< 90/50 mm Hg).

• Insuficiencia hepática grave.

• Enfermedad del nodo sinusal.

• Bloqueo sinoauricular.

• Insuficiencia cardiaca aguda o inestable.

• Dependencia del marcapasos (frecuencia cardiaca impuesta exclusivamente por el marcapasos).

• Angina inestable.

• Bloqueo A-V de 3er grado.

• Combinación con inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 tales como antifúngicos azólicos (ketoconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina por vía oral, josamicina, telitromicina), inhibidores de la proteasa del VIH (nelfinavir, ritonavir) y nefazodona (ver Interacciones medicamentosas y de otro género y Farmacocinética y farmacodinamia).

• Combinación con verapamilo o diltiazem que son inhibidores moderados del CYP3A4 con propiedades reductoras de la frecuencia cardiaca (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

• Embarazo, lactancia y mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos apropiados (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Mujeres en edad fértil: Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento (ver Contraindicaciones).

Embarazo: No existen datos o los datos existentes son limitados sobre la utilización de la ivabradina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductora. Estos estudios han mostrado efectos embriotóxicos y teratógenos (ver Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio). Se desconoce el riesgo potencial en humanos. Por tanto, ivabradina está contraindicada durante el embarazo.

Lactancia: Los estudios en animales muestran que la ivabradina se excreta en la leche materna. Así pues, ivabradina está contraindicada durante el periodo de lactancia (ver Contraindicaciones).

Las mujeres que necesitan tratamiento con ivabradina deben interrumpir la lactancia y optar por otro modo de alimentar a sus hijos.

Fertilidad: Los estudios en ratas no mostraron ningún efecto sobre la fertilidad ni en las ratas macho ni hembra (ver Precaución en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre fertilidad).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad:

Ivabradina se ha estudiado en ensayos clínicos en los que han intervenido cerca de 45,000 participantes.

Las reacciones adversas más frecuentes con la ivabradina, fenómenos luminosos (fosfenos) y bradicardia, son dosis dependiente y están relacionadas con el efecto farmacológico del medicamento.

Tabla de reacciones adversas:

Las siguientes reacciones adversas han sido notificadas durante los ensayos clínicos y están clasificadas utilizando la siguiente frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥ 1/1,000 a <1/100); raras (≥ 1/10,000 a <1/1,000); muy raras (< 1/10,000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles):

* Frecuencia de los acontecimientos adversos detectados por notificación espontánea calculada en base a los estudios clínicos.

Descripción de algunas reacciones adversas seleccionadas:

Se notificaron fenómenos luminosos (fosfenos) en el 14.5% de los pacientes, descritos como un aumento pasajero de la luminosidad en un área limitada del campo visual. Normalmente se desencadenan por variaciones bruscas de la intensidad luminosa. Los fosfenos también pueden ser descritos como un halo, descomposición de la imagen (efectos estroboscópicos o caleidoscópicos), destellos de colores o imágenes múltiples (persistencia retiniana). Los fosfenos empiezan, generalmente, durante los dos primeros meses de tratamiento y después pueden repetirse. Los fosfenos fueron notificados generalmente como de intensidad leve a moderada. Todos los fosfenos remitieron durante o después del tratamiento; de los cuales una mayoría (77.5%) remitió durante el tratamiento. Menos del 1% de los pacientes modificó su rutina diaria o suspendió el tratamiento debido a los fosfenos.

Se notificó bradicardia en el 3.3% de los pacientes, principalmente durante los 2-3 primeros meses de tratamiento. 0.5% de los pacientes experimentó una bradicardia intensa igual o inferior a 40 lpm.

En el estudio SIGNIFY se observó fibrilación auricular en el 5.3% de los pacientes que recibieron ivabradina en comparación con el 3.8% en el grupo placebo.

En un análisis agregado de todos los ensayos clínicos Fase II/III controlados doble ciego con una duración de al menos 3 meses incluyendo más de 40,000 pacientes, la incidencia de fibrilación auricular fue del 4.86% en los pacientes tratados con ivabradina en comparación al 4.08% en el grupo control, correspondiendo a un hazard ratio de 1.26, 95% CI [1.15-1.39].

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continua de la relación riesgo/beneficio del medicamento.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. Los estudios de toxicidad para la reproducción no mostraron ningún efecto de la ivabradina sobre la fertilidad de las ratas hembras o machos. Cuando se trató a animales preñados durante la organogénesis, con exposiciones próximas a las dosis terapéuticas, se halló una mayor incidencia de defectos cardiacos entre los fetos de ratas, así como un número reducido de ectrodactilias entre los fetos de conejos.

En perros que recibieron ivabradina durante 1 año (dosis de 2, 7 o 24 mg/kg/día), se observaron cambios reversibles en la función retiniana, pero estos efectos no se asociaron con ninguna lesión de las estructuras oculares. Estos datos concuerdan con el efecto farmacológico de la ivabradina, relacionado con su interacción con las corrientes Ih activadas por hiperpolarización en la retina, que comparten una amplia similitud con la corriente If del marcapasos del corazón.

Otros estudios a largo plazo a dosis repetidas y de carcinogenicidad no mostraron alteraciones clínicamente relevantes.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones farmacodinámicas:

Uso concomitante no recomendado: Medicamentos que prolongan el intervalo QT.

• Medicamentos cardiovasculares que prolongan el intervalo QT (ej. quinidina, disopiramida, bepridil, sotalol, ibutilida, amiodarona).

• Medicamentos no cardiovasculares que prolongan el intervalo QT (ej. pimozida, ziprasidona, sertindol, mefloquina, halofantrina, pentamidina, cisaprida, eritromicina intravenosa).

Debe evitarse el uso concomitante de ivabradina con medicamentos cardiovasculares y no cardiovasculares que prolongan el intervalo QT, puesto que el alargamiento del intervalo QT podría exacerbarse con el descenso de la frecuencia cardiaca. Si fuera necesaria la asociación, se requerirá una cuidadosa monitorización cardiaca (ver Precauciones generales).

Uso concomitante con precaución:

Diuréticos no ahorradores de potasio (diuréticos tiazídicos y diuréticos del asa): la hipopotasemia puede aumentar el riesgo de arritmia. Como ivabradina puede producir bradicardia, la combinación resultante de la hipopotasemia y la bradicardia es un factor que predispone a la aparición de arritmias graves, especialmente en pacientes con síndrome del QT prolongado, ya sea congénito o inducido por alguna sustancia.

Interacciones farmacocinéticas:

Citocromo P450 3A4 (CYP3A4):

Ivabradina se metaboliza únicamente por el CYP3A4 y es un inhibidor muy débil de este citocromo. Se ha demostrado que ivabradina no influye en el metabolismo ni en las concentraciones plasmáticas de otros sustratos del CYP3A4 (inhibidores leves, moderados y potentes). Los inhibidores e inductores del CYP3A4 pueden interaccionar con la ivabradina e influir en su metabolismo y farmacocinética en un grado clínicamente significativo. En los estudios de interacción con otros medicamentos se ha comprobado que los inhibidores del CYP3A4 aumentan las concentraciones plasmáticas de ivabradina, mientras que los inductores las disminuyen. Las concentraciones plasmáticas elevadas de ivabradina pueden estar asociadas con el riesgo de bradicardia excesiva (ver Precauciones generales).

Uso concomitante contraindicado: El uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 tales como antifúngicos azólicos (ketoconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina por vía oral, josamicina, telitromicina), inhibidores de la proteasa del VIH (nelfinavir, ritonavir) y nefazodona está contraindicado (ver Contraindicaciones). Los inhibidores potentes del CYP3A4 ketoconazol (200 mg una vez al día) y josamicina (1 g dos veces al día) aumentaron la exposición plasmática media de ivabradina de 7 a 8 veces.

Inhibidores moderados del CYP3A4: estudios específicos de interacción en voluntarios sanos y pacientes han demostrado que la asociación de ivabradina con los fármacos reductores de la frecuencia cardiaca diltiazem o verapamilo produjo un aumento de la exposición a la ivabradina (incremento de la AUC de 2 a 3 veces) y un descenso adicional de la frecuencia cardiaca de 5 lpm. El uso concomitante de ivabradina con estos medicamentos está contraindicado (ver Contraindicaciones).

Uso concomitante no recomendado:

Jugo de toronja: la exposición a la ivabradina se duplicó tras la administración junto con jugo de toronja. Por tanto, se debe evitar la ingesta de jugo de toronja.

Uso concomitante con precauciones:

- Inhibidores moderados del CYP3A4: El uso concomitante de ivabradina con otros inhibidores moderados del CYP3A4 (ej. fluconazol) puede plantearse a la dosis inicial de 2.5 mg, dos veces al día, siempre que la frecuencia cardiaca en reposo sea superior a 60 lpm y con monitorización de la frecuencia cardiaca.

- Inductores del CYP3A4: Los inductores del CYP3A4 (ej. rifampicina, barbitúricos, fenitoína, Hypericum perforatum [hierba de San Juan]) pueden reducir la exposición y la actividad de la ivabradina. El uso concomitante de medicamentos inductores del CYP3A4 puede requerir un ajuste de la dosis de ivabradina. Se observó que la asociación de ivabradina a la dosis de 10 mg, dos veces al día, con la hierba de San Juan reducía a la mitad el AUC de ivabradina. Deberá restringirse la ingesta de hierba de San Juan durante el tratamiento con ivabradina.

Otros usos concomitantes: En estudios específicos de interacción con otros medicamentos no se ha hallado ningún efecto clínicamente significativo de los siguientes medicamentos sobre la farmacocinética ni sobre la farmacodinamia de la ivabradina: inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, lansoprazol), sildenafilo, inhibidores de la HMG CoA reductasa (simvastatina), antagonistas del calcio derivados de la dihidropiridina (amlodipino, lacidipino), digoxina y warfarina. Además, no hubo ningún efecto clínicamente significativo de la ivabradina sobre la farmacocinética de simvastatina, amlodipino, lacidipino, ni sobre la farmacocinética y farmacodinamia de digoxina, warfarina, ni sobre la farmacodinamia del ácido acetilsalicílico.

En los ensayos clínicos principales de fase III se combinaron de forma rutinaria los siguientes medicamentos con la ivabradina, sin evidencia de problemas de seguridad: inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas de la angiotensina II, beta-bloqueantes, diuréticos, anti-aldosterónicos, nitratos de acción corta y prolongada, inhibidores de la HMG CoA reductasa, fibratos, inhibidores de la bomba de protones, antidiabéticos orales, ácido acetilsalicílico y otros antiagregantes plaquetarios.

Población pediátrica: Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Poco frecuentes (>1/1,000 a <1/100):

• Hiperuricemia.

• Esosinofilia.

• Creatinina elevada en sangre.

PRECAUCIONES GENERALES:

Advertencias especiales:

Falta de beneficio sobre eventos cardiovasculares en pacientes con angina de pecho crónica estable sintomática:

Ivabradina está indicada sólo en el tratamiento sintomático de la angina de pecho crónica estable ya que ivabradina no ha demostrado efectos beneficiosos sobre eventos cardiovasculares (ej. infarto de miocardio o muerte cardiovascular) (ver Farmacocinética y Farmacodinamia).

Medición de la frecuencia cardiaca:

Dado que la frecuencia cardiaca puede fluctuar considerablemente en el tiempo, cuando se mida la frecuencia cardiaca en reposo antes del inicio del tratamiento con ivabradina y en pacientes en tratamiento con ivabradina cuando se considere necesario un ajuste de dosis, se tendrán en cuenta mediciones consecutivas de la frecuencia cardiaca, electrocardiograma o monitorización ambulatoria durante 24 horas. Esto también aplica a pacientes con una frecuencia cardiaca baja, especialmente cuando la frecuencia cardiaca disminuye por debajo de 50 lpm, o después de una reducción de dosis (ver Dosis y vía de administración).

Arritmias cardiacas: La ivabradina no es eficaz en el tratamiento o la prevención de arritmias cardiacas y probablemente pierde su eficacia cuando aparece una taquiarritmia (ej. taquicardia ventricular o supraventricular). Por tanto, la ivabradina no se recomienda en pacientes con fibrilación auricular u otras arritmias cardiacas que interfieren con la función del nodo sinusal.

En pacientes tratados con ivabradina el riesgo de desarrollar fibrilación auricular está aumentado (ver Reacciones secundarias y adversas). La fibrilación auricular ha sido más frecuente en pacientes que utilizan de manera concomitante amiodarona o antiarrítmicos potentes de clase I.

Se recomienda una monitorización clínica regular de los pacientes tratados con ivabradina para detectar la aparición de fibrilación auricular (sostenida o paroxística), que debería también incluir monitorización electrocardiográfica si está indicado clínicamente (ej. en caso de angina exacerbada, palpitaciones, pulso irregular).

Se debe informar a los pacientes de los signos y síntomas de la fibrilación auricular y se les debe aconsejar que contacten con su médico si éstos aparecen.

Si durante el tratamiento se desarrolla fibrilación auricular, se debe reconsiderar cuidadosamente el balance beneficio-riesgo de continuar el tratamiento con ivabradina.

Los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica con defectos de conducción intraventricular (bloqueo de rama izquierda, bloqueo de rama derecha) y disincronía ventricular deben ser monitorizados estrechamente.

Uso en pacientes con bloqueo A-V de 2o grado: Ivabradina no está recomendada en pacientes con bloqueo A-V de 2o grado.

Uso en pacientes con una frecuencia cardiaca baja: No se debe iniciar el tratamiento con ivabradina en pacientes con una frecuencia cardiaca en reposo previa al tratamiento inferior a 70 latidos por minuto (ver Contraindicaciones).

Si, durante el tratamiento, la frecuencia cardiaca en reposo disminuye de forma persistente por debajo de 50 latidos por minuto o el paciente presenta síntomas relacionados con la bradicardia, tales como mareos, fatiga o hipotensión, se reducirá progresivamente la dosis o se suspenderá el tratamiento si la frecuencia cardiaca sigue manteniéndose por debajo de 50 lpm o persisten los síntomas de bradicardia (ver Dosis y vía de administración).

Combinación con bloqueadores de canales de calcio: El uso concomitante de ivabradina con antagonistas del calcio reductores de la frecuencia cardiaca tales como verapamilo o diltiazem está contraindicado (ver Contraindicaciones e Interacciones medicamentosas y de otro género).

No se han observado problemas de seguridad al combinar la ivabradina con los nitratos y con los antagonistas del calcio derivados de la dihidropiridina tales como amlodipino. No se ha establecido una eficacia adicional de ivabradina en asociación con los antagonistas del calcio derivados de la dihidropiridina (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Insuficiencia cardiaca crónica: La insuficiencia cardiaca debe ser estable antes de considerar el tratamiento con ivabradina. La ivabradina debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca clase IV según la clasificación funcional NYHA debido a los datos limitados en esta población.

Ictus: No se recomienda el uso de ivabradina inmediatamente después de un ictus, puesto que no se dispone de datos en estas situaciones.

Función visual: Ivabradina influye sobre la función retiniana (ver Farmacocinética y farmacodinamia). Hasta la fecha, no existe evidencia de un efecto tóxico de la ivabradina sobre la retina, pero los efectos a largo plazo sobre la función retiniana del tratamiento con ivabradina durante más de un año no se conocen actualmente. Se considerará la suspensión del tratamiento si aparece un deterioro inesperado de la función visual. Se tendrá precaución en pacientes con retinitis pigmentosa.

Precauciones de uso:

Pacientes con hipotensión: Se dispone de datos limitados en pacientes con hipotensión leve o moderada y, por tanto, la ivabradina debe usarse con precaución en estos pacientes. Ivabradina está contraindicada en pacientes con hipotensión grave (presión arterial <90/50 mm Hg) (ver Contraindicaciones).

Fibrilación auricular-Arritmias cardiacas: No existe evidencia de riesgo de bradicardia (excesiva) al restablecerse el ritmo sinusal cuando se inicia una cardioversión farmacológica en pacientes tratados con ivabradina. Sin embargo, al no disponer de datos suficientes, la cardioversión con corriente continua de carácter no urgente deberá considerarse 24 horas después de la última dosis de ivabradina.

Uso en pacientes con síndrome congénito de alargamiento del intervalo QT o tratados con medicamentos que prolongan el intervalo QT: Debe evitarse el uso de ivabradina en pacientes con síndrome congénito de alargamiento del intervalo QT o tratados con medicamentos que prolongan dicho intervalo (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Si fuera necesaria la asociación terapéutica, se requerirá una cuidadosa monitorización cardiaca.

La reducción de la frecuencia cardiaca, como la causada por ivabradina, puede exacerbar la prolongación del intervalo QT, lo cual podría ocasionar arritmias graves, en concreto Torsades de pointes.

Pacientes hipertensos que requieren modificaciones en el tratamiento de la presión arterial: En el estudio SHIFT un mayor número de pacientes experimentaron episodios de aumento de la presión arterial mientras fueron tratados con ivabradina (7.1%) en comparación con los pacientes tratados con placebo (6.1%). Estos episodios se produjeron con más frecuencia poco después de que se modificara el tratamiento para la presión arterial, fueron transitorios, y no afectaron al efecto del tratamiento de ivabradina. Cuando las modificaciones del tratamiento se realizan en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica tratados con ivabradina, la presión arterial se debe monitorizar en un intervalo apropiado (ver Reacciones secundarias y adversas).

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Se ha realizado un estudio específico en voluntarios sanos para evaluar la posible influencia de ivabradina sobre la capacidad para conducir, en el que no se evidenció ninguna alteración de la capacidad para conducir.

Sin embargo, en la experiencia post-comercialización, se han notificado casos de alteración de la capacidad para conducir debido a síntomas visuales. Ivabradina puede producir fenómenos luminosos pasajeros, que consisten fundamentalmente en fosfenos (ver Reacciones secundarias y adversas). La posible aparición de dichos fenómenos luminosos se tendrá en cuenta a la hora de conducir vehículos o utilizar maquinaria en situaciones donde pueden producirse cambios repentinos en la intensidad de la luz, especialmente cuando se conduce de noche. La influencia de ivabradina sobre la capacidad para utilizar máquinas es nula.

Excipientes: Como los comprimidos contienen lactosa, los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de Lapp lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Para las diferentes dosificaciones, se encuentran disponibles comprimidos recubiertos con película que contienen 5 mg y 7.5 mg de ivabradina.

Tratamiento sintomático de la angina de pecho crónica estable:

Se recomienda que la decisión de iniciar o reajustar el tratamiento se tome disponiendo de mediciones consecutivas de la frecuencia cardiaca, electrocardiograma o monitorización ambulatoria durante 24 horas.

La dosis inicial de ivabradina no debe superar los 5 mg, dos veces al día en pacientes menores de 75 años. Después de tres a cuatro semanas de tratamiento, si el paciente sigue sintomático, si la dosis inicial ha sido bien tolerada y si la frecuencia cardiaca en reposo se mantiene por encima de 70 lpm, la dosis puede incrementarse a la siguiente dosis mayor en pacientes que estén recibiendo 2.5 mg dos veces al día o 5 mg dos veces al día o hasta 7.5 mg dos veces al día en función de la respuesta terapéutica. La dosis de mantenimiento no debe superar los 7.5 mg dos veces al día. Si los síntomas de angina no mejoran pasados 3 meses desde el inicio del tratamiento, se debe suspender el tratamiento con ivabradina.

Adicionalmente, se debe considerar la suspensión del tratamiento si se observa sólo una respuesta sintomática limitada y cuando no haya una reducción de la frecuencia cardiaca en reposo clínicamente relevante pasados 3 meses.

Si, durante el tratamiento, la frecuencia cardiaca disminuye por debajo de 50 latidos por minuto (lpm) en reposo o el paciente presenta síntomas relacionados con la bradicardia, tales como mareos, fatiga o hipotensión, la dosis se reducirá progresivamente hasta incluso la dosis más baja de 2.5 mg dos veces al día (medio comprimido de 5 mg, dos veces al día). Tras la reducción de la dosis, la frecuencia cardiaca debe ser monitorizada (ver Precauciones generales). El tratamiento se suspenderá si la frecuencia cardiaca se mantiene por debajo de 50 lpm o persisten los síntomas de bradicardia a pesar de la reducción de la dosis.

Tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica:

El tratamiento sólo debe iniciarse en pacientes con insuficiencia cardiaca estable. Se recomienda que el médico tenga experiencia en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica.

Habitualmente, la dosis inicial recomendada de ivabradina es de 5 mg dos veces al día. Al cabo de dos semanas de tratamiento, la dosis se puede incrementar a 7.5 mg dos veces al día si la frecuencia cardiaca en reposo está por encima de 60 lpm de manera persistente o reducir a 2.5 mg dos veces al día (medio comprimido de 5 mg dos veces al día) si la frecuencia cardiaca en reposo está por debajo de 50 lpm de manera continuada o si aparecen síntomas relacionados con la bradicardia tales como mareos, fatiga o hipotensión. Si la frecuencia cardiaca varía entre 50 y 60 lpm, se mantendrá la dosis de 5 mg dos veces al día.

Si durante el tratamiento la frecuencia cardiaca en reposo desciende por debajo de 50 latidos por minuto (lpm) de manera persistente o si el paciente experimenta síntomas relacionados con la bradicardia, se ajustará a la dosis inferior de los pacientes que reciban 7.5 mg dos veces al día o 5 mg dos veces al día. Si la frecuencia cardiaca en reposo aumenta por encima de 60 lpm de forma persistente, se podrá ajustar al alza la dosis de los pacientes que reciban 2.5 mg dos veces al día o 5 mg dos veces al día.

El tratamiento se suspenderá si la frecuencia cardiaca se mantiene por debajo de 50 lpm o persisten los síntomas de bradicardia (ver Precauciones generales).

Los comprimidos deben administrarse por vía oral, dos veces al día, es decir, uno por la mañana y otro por la noche, con el desayuno y la cena, respectivamente (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada: En pacientes de 75 años o más, se considerará una dosis inicial más baja (2.5 mg dos veces al día, es decir, medio comprimido de 5 mg, dos veces al día), antes de aumentar la dosis si fuera necesario.

Insuficiencia renal: Los pacientes con insuficiencia renal y una depuración de creatinina mayor de 15 ml/min no precisan ningún ajuste posológico (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

No existen datos en pacientes con una depuración de creatinina menor de 15 ml/min. Por tanto, la ivabradina debe utilizarse con precaución en esta población.

Insuficiencia hepática: No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Se recomienda usar ivabradina con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Ivabradina está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave, puesto que no ha sido estudiada en esta población, y se prevé un gran incremento en la exposición sistémica (ver Contraindicaciones y Farmacocinética y farmacodinamia).

Población pediátrica: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de ivabradina en niños menores de 18 años.

No hay datos disponibles.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas: La sobredosificación puede motivar una bradicardia intensa y prolongada (ver Reacciones secundarias y adversas).

Tratamiento: La bradicardia intensa requiere tratamiento sintomático en un entorno especializado. En caso de bradicardia con escasa tolerancia hemodinámica, se planteará el tratamiento sintomático, incluyendo medicamentos beta-estimulantes por vía intravenosa, tales como la isoprenalina. Si fuera necesario, se procederá a la estimulación eléctrica cardiaca temporal.

NOMBRE DEL LABORATORIO Y DIRECCIÓN:

Hecho en Francia por:

Les Laboratoires Servier Industrie

905, route de Saran, GIDY

45520, Francia.

Para:

Laboratorios Servier, S.L.

Avda. de los Madroños, 33, Madrid

28043 Madrid, España

Distribuido e importado por:

BECKMAN LABORATORIES DE MÉXICO, S.A. de C.V.

Dr. Barragán No. 531, Col. Narvarte,

C.P. 03020, Benito Juárez, Ciudad de México, México.

PRESENTACIONES: Caja de cartón con 28, 56 y 84 comprimidos de 5 mg y 7.5 mg en envase de burbuja.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese la caja bien cerrada a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo y la lactancia. No se administre en menores de 18 años. Este medicamento contiene lactosa, que puede producir reacciones de hipersensibilidad.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia.mexico@servier.com