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PLM-Logos
Bandera México
PROGRAF XL Cápsulas de liberación prolongada
Marca

PROGRAF XL

Sustancias

TACROLIMUS

Forma Famacéutica y Formulación

Cápsulas de liberación prolongada

Presentación

1 Caja, Envase(s) de burbuja, 30 Cápsulas de liberación prolongada, 0.5 Miligramos

1 Caja, 1 Frasco(s), 30 Cápsulas de liberación prolongada, 0.5 Miligramos

1 Caja, 1 Frasco(s), 30 Cápsulas de liberación prolongada, 1 Miligramos

1 Caja, Envase(s) de burbuja, 30 Cápsulas de liberación prolongada, 1 Miligramos

1 Caja, Envase(s) de burbuja, 30 Cápsulas de liberación prolongada, 5 Miligramos

1 Caja, 1 Frasco(s), 30 Cápsulas de liberación prolongada, 5 Miligramos

1 Caja, 1 Frasco(s), 50 Cápsulas de liberación prolongada, 5 Miligramos

1 Caja, 1 Frasco(s), 50 Cápsulas de liberación prolongada, 0.5 Miligramos

1 Caja, 1 Frasco(s), 50 Cápsulas de liberación prolongada, 1 Miligramos

1 Caja, Envase(s) de burbuja, 50 Cápsulas de liberación prolongada, 0.5 Miligramos

1 Caja, Envase(s) de burbuja, 50 Cápsulas de liberación prolongada, 1 Miligramos

1 Caja, Envase(s) de burbuja, 50 Cápsulas de liberación prolongada, 5 Miligramos

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

PROGRAF® XL CÁPSULAS de liberación prolongada:
Cada CÁPSULA contiene:
Tacrolimus monohidratado equivalente a 0.5 mg
de Tacrolimus
Excipiente, cbp 1 cápsula.

Tacrolimus monohidratado equivalente a 1 mg
de Tacrolimus
Excipiente, cbp 1 cápsula.

Tacrolimus monohidratado equivalente a 5 mg
de Tacrolimus
Excipiente, cbp 1 cápsula.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: PROGRAF® XL está indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes que recibieron trasplantes alogénicos de riñón o hígado. Se recomienda que PROGRAF® XL sea usado concomitantemente con corticoesteroides adrenérgicos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: PROGRAF® XL está disponible para la administración oral en forma de cápsulas (cápsulas de tacrolimus) que contienen equivalente a 0.5 mg, 1 mg y 5 mg de tacrolimus anhidro de liberación prolongada. Los ingredientes inactivos incluyen lactosa, hidroxipropil metilcelulosa, estearato de magnesio y lactosa. El envase cápsula de 0.5 mg contiene gelatina, dióxido de titanio, y el envase cápsula de 1 mg contiene gelatina y dióxido de titanio, y el envase cápsula de 5 mg contiene gelatina, dióxido de titanio y óxido férrico.

El tacrolimus, antes conocido como FK506, es el ingrediente activo de PROGRAF® XL, el tacrolimus es un inmunosupresor macrólido producido por Streptomyces tsukubaensis.

Químicamente, el tacrolimus se llama [3S-[3/R*[E(1S*,3S*, 4S*)], 4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*, 26a/R*]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-hexadecahidro-5,19-dihidroxi-3-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metiletenil]- 14,16-dimetoxi-4,10,12,18-tetrametil-8-(2-propenil)-15,19-epoxi-3H-pirido[2,1-c][1,4]oxaazaciclotricosin-1,7,20,21(4H,23H)-tetrona, monohidratado.

La estructura química del tacrolimus es:

El tacrolimus tiene una fórmula empírica de C44H69 N012• H2O y un peso fórmula de 822.03. El tacrolimus se encuentra en forma de cristales blancos o polvo cristalino. Es prácticamente insoluble en agua, libremente soluble en etanol y muy soluble en metanol y cloroformo.

Tacrolimus es el ingrediente activo de PROGRAF® XL. Tacrolimus es un macrólido inmunosupresor producido por Streptomyces tsukubaensis. Se presenta en cristales blancos o polvo cristalino. Es prácticamente insoluble en agua, ligeramente soluble en etanol y muy soluble en metanol y cloroformo.

Farmacología clínica:

Mecanismo de acción: PROGRAF® XL prolonga la supervivencia del huésped y del órgano trasplantado en modelos animales receptores de trasplante de hígado, riñón, corazón, médula ósea, intestino delgado y páncreas, pulmón y tráquea, piel, córnea.

En animales, tacrolimus ha demostrado suprimir la inmunidad humoral y a un mayor grado, las reacciones mediadas por células tales como rechazo alogénico, hipersensibilidad del tipo retardada, artritis inducida por colágeno, encefalomielitis alérgica experimental y enfermedad de injerto contra huésped.

PROGRAF® XL inhibe la actividad de linfocitos T, aunque el mecanismo de acción exacto se desconoce. La evidencia experimental sugiere que el tacrolimus se une a una proteína intracelular, FKBP-12. Entonces se forma un complejo de tacrolimus-FKBP-12, calcio, calmodulina y calcineurina y se inhibe la actividad de la fosfatasa de la calcineurina. Este efecto puede prevenir la defosforilación y translocación de un factor nuclear de las células-T activadas (NF-AT), un componente nuclear que se cree que inicia la transcripción de genes para la formación de linfocinas (tales como interleucina-2 e interferón gama). El resultado total es la inhibición de la activación del linfocito T. (Por ejemplo, inmunosupresión).

Farmacocinética: La actividad de PROGRAF® XL es principalmente debida al fármaco original. Los parámetros farmacocinéticos (media ± SD) del tacrolimus se han determinado después de la administración intravenosa (I.V.) y/o oral (V.O.) en voluntarios sanos, y en pacientes con trasplante de riñón, y trasplante de hígado.

Parámetros farmacocinéticos de PROGRAF® XL:

Población

N

Dosis

Día

Parámetros farmacocinéticos

Cmáx

(ng/ml)

Tmáx

(h)

AUC0-24§

(ng• h/ml)

Voluntarios sanos

24

4 mg

Día 1,

Día 10

6.2

11.6

2.0

2.0

74.2

155

Riñón de novo, Adultos

34

0.19 mg/kg,

0.20 mg/kg

Día 1,

Día 14

18.2

29.9

3.0

2.0

231.0

363.9

Conversión, Riñón adulto

66

mg

6.1 mg

Día 1,

Día 14

14.8

14.2

2.0

2.0

204.6

197.6

Hígado adulto, De Novo

45

0.12 mg/kg

0.22 mg/kg

Día 1,

Día 14

10.6

25.7

4.0

2.0

146.0

324.2

Conversión, Hígado adulto

62

5.2 mg

Día 14

13.3

2.0

184.0

Conversión, Hígado pediátrico

18

5.4 mg

Día 7

15.2

2.0

193.0

La dosis es el promedio para el grupo, administrada una vez al día (pacientes trasplantados).

La conversión se refiere a 1:1 (mg a mg) de Prograf® a PROGRAF® XL, sobre la base de la dosis total diaria.

†: Valores promedio.

‡: Promedios aritméticos.

§: Días con tratamiento con PROGRAF* XL.

Existió una reducción marcada de la variabilidad intersujetos a la exposición (AUC0-24) en receptores de trasplante de riñón de raza negra en el estado estable posterior a la conversión de Prograf® (porcentaje de variación: %CV: 25.4%) a PROGRAF® XL (%CV: 12.2%). En receptores de trasplante renal de raza blanca, la variabilidad intrasujeto por exposición y en el estado estable fue similar posterior a la conversión de Prograf® (%CV: 12.2%) a PROGRAF® XL (%CV: 14.1%).

Debido a la variabilidad inter-sujeto en la farmacocinética de tacrolimus, la individualización del régimen de dosificación es necesaria para la terapia óptima (véase Dosis y vía de administración). Los datos farmacocinéticos indican que las concentraciones en sangre entera en lugar de las concentraciones plasmáticas sirven como el compartimiento de muestreo más adecuado para describir la farmacocinética de PROGRAF® XL.

Absorción: La absorción del tacrolimus a partir del tracto gastrointestinal después de la administración oral es incompleta y variable.

En 20 sujetos sanos, la administración oral de una suspensión acuosa de PROGRAF® XL estuvo asociada con un ABC (área bajo la curva) inferior a 5% más elevada y una Cmáx. 30% más elevada comparada con la administración oral de cápsulas intactas; la administración de la suspensión acuosa vía un tubo nasogástrico se asoció con un ABC0-inf 17% más baja y una Cmáx. 28% más elevada comparada con las cápsulas intactas.

Los receptores estables de trasplante de riñón e hígado pueden convertirse de una dosis de dos veces al día de PROGRAF® XL a una dosis de una vez al día de PROGRAF® XL sobre una base de dosis diaria total de 1:1 (mg: mg) para alcanzar las concentraciones apropiadas de tacrolimus en sangre (véase la siguiente tabla).

Datos biofarmacéuticos relativos (ABC0.24) en el estado continuo en receptores estables de trasplante convertidos de Prograf® a PROGRAF® XL

N

PROGRAF® XL/Prograf®

IC 90%

Receptores adultos de trasplante de riñón

66

95.0%

90.7, 99.4%

Receptores adultos de trasplante de hígado

62

88.8%

85.4%, 92.3%

Receptores pediátricos de trasplante de hígado

18

100.9%

90.8%, 112.1%

Receptores adultos de trasplante de corazón

59

92.8%

89.0%, 96.7%

IC: Intervalo de confianza. El cuadrado mínimo de la media de los parámetros se generó a partir de un ANOVA. La relación del cuadrado mínimo de la media del ABC0-24 y los intervalos de confianza a 90%, consisten en los valores naturales transformados a logaritmo (expresado como por ciento), retransformados a la escala lineal. Para todos los estudios en adultos, los datos representan una comparación de dos perfiles en el estado continuo para cada fármaco.

Hubo una fuerte correlación entre el punto más bajo (Cmín.) y la exposición (ABC0-24) después de la administración de PROGRAF® XL en los receptores de novo de trasplantes de riñón (r = 0.83) e hígado (r = 0.92), así como en la posconversión a PROGRAF® XL en riñón (r = 0.86), hígado (r = 0.90) y corazón (r = 0.94).

Efectos del alimento: La presencia de alimento afecta la absorción del tacrolimus; la velocidad y alcance de la absorción es mayor bajo condiciones de ayuno. En 24 voluntarios sanos, la administración de PROGRAF® XL inmediatamente después de un alimento alto en grasa (150 calorías de proteína, 250 calorías de carbohidratos y de 500 a 600 calorías de grasa) redujeron la Cmáx., el ABC0-t, y el ABC0-inf en aproximadamente 25% en comparación con los valores en ayunas. El alimento retardó la mediana de la Tmáx. de 2 horas en el estado de ayuno a 4 horas en el estado alimentado; sin embargo, la vida media terminal permaneció en 36 horas sin importar las condiciones de administración.

En 24 voluntarios sanos, la hora de los alimentos afectó la biodisponibilidad del tacrolimus. Cuando se administró PROGRAF® XL inmediatamente después del consumo de un desayuno alto en grasas, el ABC0-inf del tacrolimus se redujo en aproximadamente 25% con relación al estado en ayuno. Cuando se administró PROGRAF® XL 1.5 horas después del consumo de un alimento alto en grasas, la exposición al tacrolimus se redujo en aproximadamente 35%. La administración de PROGRAF® XL 1 hora antes de un desayuno alto en grasas redujo la exposición al tacrolimus en 10%.

En 23 voluntarios sanos, se observó el efecto diurno sobre la absorción del tacrolimus. La administración vespertina de PROGRAF® XL redujo el ABC0-inf en 35% con relación a la administración matutina.

Distribución: La unión del tacrolimus a proteínas plasmáticas es de aproximadamente 99% y es independiente de la concentración en un rango de 5-50 ng/ml. El tacrolimus se une principalmente a albúmina y a α-1-glicoproteína ácida, y tiene un alto nivel de asociación con los eritrocitos. La distribución de tacrolimus entre la sangre completa y el plasma depende de diversos factores, como el hematócrito, la temperatura en el momento de la separación del plasma, la concentración del fármaco y la concentración de proteína plasmática. En un estudio en EUA se administró tacrolimus como Prograf®, la relación de concentración en sangre completa a concentración plasmática dio un promedio de 35 (rango de 12 a 67).

Metabolismo: El tacrolimus se metaboliza extensamente por el sistema de oxidasa de función mixta, principalmente el sistema citocromo P-450 (CYP3A). Se ha propuesto una vía metabólica que lleva a la formación de 8 posibles metabolitos. La desmetilación y la hidroxilación fueron identificados como los mecanismos primarios de biotransformación in vitro. El principal metabolito identificado en las incubaciones con microsomas hepáticos humanos es el 13-dimetil-tacrolimus. En los estudios in vitro, se ha reportado que un metabolito 31-desmetilado tiene la misma actividad que el tacrolimus.

Excreción: La depuración media después de la administración I.V. de tacrolimus es 0.040, 0.083 y 0.053 L/h/kg en voluntarios sanos, en pacientes adultos de trasplante renal y pacientes adultos de trasplante hepático, respectivamente. En el hombre, se excreta menos de 1% de la dosis administrada sin cambios en la orina.

En un estudio de balance de masas de tacrolimus radiomarcado administrado I.V. a 6 voluntarios sanos, la recuperación promedio de la radiomarca fue 77.8 ± 12.7% con la recuperación fecal explicando 92.4 ± 1.0% de la radiomarca total administrada. La vida media de eliminación basada en la radiactividad fue 48.1 ± 15.9 horas, mientras que fue de 43.5 ±11.6 horas basado en las concentraciones de tacrolimus. La depuración media de la radiomarca fue 0.029 ± 0.015 L/h/kg y la depuración media del tacrolimus fue 0.029 ± 0.009 L/h/kg. Cuando se administró por V.O. (Prograf® radiomarcado), la recuperación promedio de la radiomarca fue de 94.9 ± 30.7%. La eliminación fecal explicó el 92.6 ± 30.7% y la eliminación urinaria explicó 2.3 ± 1.1% de la radiomarca total administrada. La vida media de eliminación basada en la radiactividad fue 31.9 ± 10.5 horas, mientras que fue de 48.4 ± 12.3 horas con base en las concentraciones de tacrolimus. La depuración media de la radiomarca fue 0.226 ± 0.116 L/h/kg y la depuración media de tacrolimus fue de 0.172 ± 0.088 L/h/kg.

Poblaciones especiales:

Pediátrica: Se ha estudiado la farmacocinética del tacrolimus como Prograf® en pacientes con trasplante de hígado, de 0.7 a 13.2 años de edad.

Después de la administración I.V. de una dosis de 0.037 mg/kg/día a 12 pacientes pediátricos, el promedio de la vida media terminal, el volumen de distribución y la depuración fueron de 11.5 ± 3.8 horas, 2.6 ± 2.1 L/kg y 0.138 ± 0.071 L/h/kg, respectivamente.

Con base en los datos de 18 receptores pediátricos de trasplante de hígado (5 a 13 años de edad) que fueron convertidos de Prograf® a PROGRAF® XL, los pacientes pediátricos de trasplante de hígado pueden convertirse de una dosis de dos veces diarias de Prograf® a una dosis diaria de PROGRAF® XL sobre una base de dosis total diaria de 1:1 (mg: mg) para alcanzar las concentraciones apropiadas de tacrolimus en sangre total (véase la tabla de biofarmacéutica relativa en Absorción; véase también Dosis y vía de administración).

Después de la administración de Prograf®, el punto más bajo de las concentraciones en sangre completa de 31 pacientes menores de 12 años, demostraron que los pacientes pediátricos necesitaban dosis más altas que los adultos para alcanzar concentraciones similares de tacrolimus en el punto más bajo (véase Dosis y vía de administración).

Insuficiencia renal: Se determinó la farmacocinética del tacrolimus después de una sola administración I.V. de Prograf® en 12 sujetos (7 no sometidos a diálisis y 5 con diálisis, creatinina sérica de 3.9 ± 1.6 y 12.0 ± 2.4 mg/dl, respectivamente) antes del trasplante de riñón. Los parámetros farmacocinéticos del tacrolimus fueron similares para ambos grupos.

La disposición (t½, V, Cl) del tacrolimus administrado como Prograf® en sujetos con daño renal fue similar a la observada en voluntarios sanos.

Insuficiencia hepática: La farmacocinética del tacrolimus administrado como Prograf®; fue determinada en seis sujetos con disfunción hepática leve (media de la calificación Pugh: 6.2) después de administraciones únicas I.V. y oral. La depuración media del tacrolimus en sujetos con disfunción hepática leve no fue sustancialmente diferente de la de voluntarios sanos (disfunción hepática leve: 0.042 L/h/kg I.V., 0.034 L/h/kg oral contra voluntarios sanos: 0.040 L/h/kg I.V., 0.041 L/h/kg oral).

Se estudió la farmacocinética del tacrolimus en 6 sujetos con disfunción hepática severa (media de la calificación Pugh > 10) a los que se administró Prograf®. La depuración media fue sustancialmente más baja en sujetos con disfunción hepática severa, sin importar la ruta de administración (0.017 L/h/kg I.V.; 0.016 L/h/kg oral). Se observó una prolongada vida media terminal de eliminación (I.V., oral; 60.6 ± 43.8 horas; 66.1 ± 44.8 horas, disfunción leve; 198 ± 158 y 119 ± 35 horas, disfunción severa) en sujetos con insuficiencia hepática comparados con voluntarios sanos (34.2 ± 7.7 horas, I.V.; 34.8 ± 11.4 horas, oral) que recibieron Prograf®.

Raza: Los datos de la administración de PROGRAF® XL en los pacientes de novo con trasplante de riñón indica que los pacientes de raza negra requirieron una dosis mayor para alcanzar concentraciones comparables en el punto más bajo en comparación con los pacientes de raza blanca (véase Dosis y vía de administración).

Los receptores de trasplante de riñón de raza negra (n = 12) fueron convertidos de Prograf® a PROGRAF® XL sobre una base de dosis diaria total de 1:1 (mg: mg). La relación de las medias de los mínimos cuadrados (PROGRAF® XL: Prograf®) para el ABC0-24 en el estado continuo fue de 109.8% [IC 90%: 99.0%, 121.7%] para los pacientes de raza negra. La variabilidad intrasujetos para los pacientes de raza negra se redujo con PROGRAF® XL en comparación con Prograf® (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Género: Los datos de receptores de trasplante de riñón, convertidos de Prograf® a PROGRAF® XL en un estudio fase 2, abierto, mostraron equivalencia en la exposición tanto para pacientes masculinos como femeninos; la relación de las medias de mínimos cuadrados (Prograf®: PROGRAF® XL) para el ABC0-24 en el estado continuo fue de 92.0% [IC 90%: 86.1, 98.3%] para las mujeres (n = 24) y 96.7% [IC 90%: 90.9, 102.9%] para los hombres (n = 42). Se encontraron resultados similares en datos de la fase 2, estudios de conversión en receptores de trasplante de hígado y corazón: en los receptores de trasplante de hígado, la relación de las medias de los mínimos cuadrados (Prograf®: PROGRAF® XL) para el ABC0-24 en el estado continuo fue 89.2% [IC 90%: 82.7, 96.1%] para mujeres (n = 26) y 88.5% [IC 90%: 84.9, 92.3%] para hombres (n = 36).

Diabetes: Los receptores estables de trasplante de riñón e hígado que tenían diabetes o un nuevo principio de diabetes después del trasplante (NO-DAT, por sus siglas en inglés) y fueron convertidos a PROGRAF® XL tuvieron relaciones de las medias de mínimos cuadrados (Prograf®: PROGRAF® XL) para el ABC0-24 de 92.0% [IC 90%: 84.8, 99.7%] en receptores de trasplante de riñón (n = 13) y 85.4% [IC 90%: 79.6, 91.5%] en receptores estables de trasplante de hígado (n = 23).

Estudios clínicos:

Receptores
de novo de trasplante:

Receptores de trasplante de riñón:
Se comparó la eficacia y seguridad de PROGRAF® XL + micofenolato de mofetilo (MMF) y corticosteroides (S) (n = 214) con la del Prograf® + MMF+ S (n = 212) y Neoral®† + MMF+ S (n = 212) en un estudio fase 3, sin inferioridad, aleatorizado (1:1:1), multicéntrico, abierto, comparativo, en los receptores de novo de trasplante de riñón. Se administraron los fármacos del estudio como dosis inicial oral como sigue: Prograf® 0.075-0.10 mg/kg dos veces al día; PROGRAF® XL 0.15-0.20 mg/kg una vez al día AM; Neoral 4-5 mg/kg dos veces al día. El MMF se administró de acuerdo al instructivo del empaque (CelICept®). La dosis de estos inmunosupresores se ajustó con base en la evidencia clínica de eficacia, seguridad y/o concentraciones valle en sangre total. Los pacientes recibieron dos dosis I.V. de 20 mg de terapia de inducción de basiliximab. El fallo en la eficacia fue un punto final combinado que comprendía a cualquier paciente que muriera, tuviera un fallo del injerto (regreso a la diálisis > 30 días o retrasplante), tuviera una biopsia confirmada de rechazo agudo, o se perdiera para el seguimiento.

Neoral es una marca registrada de Novartis Pharmaceuticals Corporation.

CellCept es una marca registrada de Roche Pharmaceuticals.

Las tasas de falla de la eficacia en 1 año fueron similares entre grupos de tratamiento (véase la tabla a continuación):

Falla de la eficacia en receptores de novo de trasplante de riñón en 1 año posterior al trasplante

PROGRAF® XL/

MMF

(n = 214)

Prograf®/

MMF

(n = 212)

Neoral®/

MMF

(n = 212)

Falla de eficacia

14.0%

15.1 %

17.0%

Diferencias de tratamiento

-3.0%

-1.9%

IC 95.2%

-9.9%, 4.0%

-8.9%, 5.2%

IC: Intervalo de confianza. Las diferencias de tratamiento son con relación al grupo de tratamiento con neoral (PROGRAF® XL menos neoral; Prograf® menos neoral).

Supervivencia del paciente y del injerto en receptores de novo de trasplante de riñón en 1 año posterior al trasplante

PROGRAF® XL/

MMF

(n = 214)

Prograf®/

MMF

(n = 212)

Neoral®/

MMF

(n = 212)

Supervivencia del paciente

98.6 %

95.7%

97.6%

Estimado de la diferencia Kaplan-Meier

1.0%

-1.9%

IC 95%

-1.6%, 3.6%

-5.3%, 1.5%

Supervivencia del injerto

96.7%

02.9%

95.7%

Estimado de la diferencia Kaplan-Meier

1.0%

-2.9%

IC 95%

-2.7%, 4.6%

-7.3%, 1.6%

IC: Intervalo de confianza. El estimado de la diferencia de Kaplan-Meier es con relación al grupo de tratamiento con neoral (PROGRAF® XL menos Neoral; Prograf menos neoral). Datos obtenidos en el momento del último seguimiento.

Función renal en receptores de novo de trasplante de riñón a los 6 y 12 meses posteriores al trasplante

PROGRAF® XL/

MMF

(n = 214)

Prograf®/

MMF

(n = 212)

Neoral®/

MMF

(n = 212)

Valores de p

PROGRAF® XL vs. Neoral®

Prograf® vs. Neoral®

Niveles medios de creatinina sérica (mg/dl)

6 meses

1.46 ± 0.55

1.42 ± 0.43

1.51 ± 0.50

0.238

0.015

12 meses

1.39 ± 0.44

1.42 ± 0.56

1.48 ± 0.51

0.047

0.057

Niveles medios de creatinina sérica (mg/dl)

6 meses

56.7 ± 18.24

56.8 ± 17.25

53.6 ± 15.92

0.036

0.015

12 meses

58.7 ± 18.26

57.7 ± 18.81

54.6 ± 17.60

0.008

0.013

Datos adicionales de eficacia en receptores de novo de trasplante de riñón en 1 año

PROGRAF® XL/

MMF

(n = 214)

Prograf®/

MMF

(n = 212)

Neoral®/

MMF

(n = 212)

Valores de p

PROGRAF® XL vs. Neoral®

Prograf® vs. Neoral®

Falla del tratamiento

14.5%

15.6%

28.8%

< 0.001

0.001

Cambio debido a falla del tratamiento

4.7%

2.8%

18.4%

< 0.001

< 0.001

Retiros de pacientes

Eventos adversos

8.9%

10.8%

17.5%

0.010

0.069

Incumplimiento

0.9%

1.9%

2.4%

0.283

1.000

Rechazo

0.5%

0

7.5%

< 0.001

< 0.001

La falla del tratamiento está definida como un retiro del fármaco del estudio aleatorizado por cualquier razón.

Receptores de trasplante de hígado: Se llevó a cabo un estudio en Europa, fase 2, aleatorizado, abierto para evaluar la eficacia y seguridad de PROGRAF® XL (n = 67) en comparación con Prograf® (n = 62) en sitios múltiples en receptores de novo de hígado, adultos. En la siguiente tabla se presenta la eficacia comparativa a las 6 semanas posteriores al trasplante:

Eficacia en receptores novo de trasplante de hígado a las 6 semanas postrasplante

Prograf®

(n = 62)

PROGRAF® XL

(n = 67)

Supervivencia del paciente

98.1%

98.4%

Supervivencia del injerto

93.3%

96.9%

Liberación del BCAR

68.8%

70.1%

Receptores de trasplante convertidos de Prograf® a PROGRAF® XL: Los datos de los estudios abiertos fase 2, aleatorizados, comparativos, mostraron que los receptores de trasplante de hígado, riñón y corazón se convirtieron con seguridad de Prograf® (dos veces al día) a PROGRAF® XL (una vez al día) sobre una base de dosis diaria total de 1:1 (mg: mg) para alcanzar las concentraciones apropiadas de tacrolimus en sangre completa. La mayoría de los pacientes en estos estudios no requirieron ajustes de la dosis de PROGRAF® XL en el inicio del periodo de conversión.

Supervivencia del paciente y del injerto en receptores estables de trasplante 1 a 2 años después de la conversión de Prograf® a PROGRAF® XL

Supervivencia del paciente

Supervivencia del injerto

Estudio de riñón en adulto EUA (2 años)

100%

98.5%

Estudio de riñón en adulto UE (1 año)

97.0%

97.0%

Estudio de hígado en adulto EUA (2 años)

98.1%

98.1%

Estudio de hígado pediátrico EUA (1 año)

100%

100%

Estudio de corazón en adulto UE (1 año)

98.6%

98.6%

Estimados de Kaplan Meier: No hubo pérdidas de injertos debido al rechazo en estos estudios de conversión de riñón, hígado y corazón.

Indicaciones y uso: PROGRAF® XL está indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en sujetos que reciben trasplantes alogénicos de hígado y riñón. PROGRAF® XL puede usarse con corticosteroides adrenales. Se ha demostrado la eficacia y seguridad de PROGRAF® XL en combinación con el MMF en receptores de novo de trasplante renal. El tacrolimus administrado como Prograf® es seguro y efectivo en los receptores de novo de trasplante cardiaco. PROGRAF® XL ha sido usado con seguridad en combinación con MMF o azatioprina y/o esteroides en estudios clínicos en receptores de trasplante de hígado, riñón y corazón. Los pacientes pueden convertirse de Prograf® a PROGRAF® XL administrando sobre una base de dosis diaria total de 1:1 (mg: mg) para alcanzar las concentraciones apropiadas de tacrolimus en sangre.

CONTRAINDICACIONES: PROGRAF® XL está contraindicado en sujetos con hipersensibilidad a tacrolimus.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: En los estudios de reproducción en ratas y conejos, se observaron efectos adversos en el feto, principalmente a niveles en la dosis que eran tóxicos para las madres. Dosis orales de tacrolimus de 0.32 y 1.0 mg/kg durante la organogénesis en conejos se asociaron con toxicidad materna, así como con un incremento en la incidencia de abortos, estas dosis son equivalentes a 0.5-1X y 1.6-3.3X el intervalo de dosis clínicamente recomendado (0.1 a 0.2 mg/kg) basado en las correcciones del área de la superficie del cuerpo. Solamente a las dosis más altas se ha observado un incremento en la incidencia de malformaciones y alteraciones en el desarrollo. Dosis orales de 3.2 mg/kg de tacrolimus durante la organogénesis en ratas, se han asociado con toxicidad materna y causado un incremento de la resorción tardía, disminución en el número de nacimientos vivos así como en el peso y viabilidad de las crías. La administración oral de tacrolimus, a 1.0 y 3.2 mg/kg (equivalente a 0.7-1.4X y 2.3-4.6X de la dosis clínicamente recomendada con base en una corrección del área de la superficie del cuerpo) a ratas preñadas después de la organogénesis y durante la lactancia se asoció con crías de bajo peso.

No se demostró disminución de fertilidad en machos y hembras.

No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Tacrolimus cruza la placenta. El uso de tacrolimus durante el embarazo ha sido asociado con hipercalemia neonatal y disfunción renal. PROGRAF® XL podrá ser usado durante el embarazo sólo si el beneficio potencial a la madre justifica el riesgo potencial del feto.

Madres lactantes: Tacrolimus es excretado por la leche humana, por lo tanto, se debe evitar durante la lactancia.

Pacientes pediátricos: El uso de tracolimus en pacientes pediátricos (< 16 años) está soportado por la evidencia de estudios adecuados y bien controlados en adultos.

Se han llevado a cabo trasplantes de hígado con éxito en pacientes pediátricos (de edad hasta 16 años) utilizando Prograf®. Por ejemplo, dos estudios aleatorizados controlados con activo, de Prograf® en trasplante hepático primario incluyeron a 56 pacientes pediátricos. Treinta y un pacientes fueron aleatorizados a terapias basadas en Prograf® y 25 a terapias basadas en ciclosporina.

La experiencia clínica de 1994 a 2005 con el tacrolimus en pacientes pediátricos incluye más de 7,600 receptores de trasplantes de riñón, hígado y corazón.

Dieciocho receptores pediátricos de trasplante de hígado de 5-13 años de edad fueron convertidos de Prograf® a PROGRAF® XL sobre una base de dosis diaria total de 1:1 (mg: mg). No hubo episodios de rechazo agudo o falla del injerto, no hubo muertes y ningún paciente suspendió el estudio debido a un evento adverso a lo largo de 1 año posterior a la conversión. Los pacientes pediátricos generalmente requirieron dosis más elevadas de tacrolimus como Prograf® para mantener las concentraciones valle en sangre similares a las de los pacientes adultos (véase Dosis y vía de administración).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Reacciones adversas:

Receptores de trasplante de riñón:
En un gran estudio (n = 668) comparativo, fase 3, aleatorizado, los receptores de novo de trasplante renal recibieron PROGRAF® XL más micofenolato de mofetilo (MMF) o Prograf® más MMF o neoral más MMF. Los tres regímenes incluyeron corticosteroides e inducción con basiliximab. La incidencia de eventos adversos que ocurrió en ≥ 15% de los receptores de novo de trasplante renal tratados con PROGRAF® XL se muestra en la siguiente tabla:

Trasplante renal de novo: eventos adversos que ocurrieron 15% de pacientes tratados con PROGRAF® XL + MMF

Prograf

+ MMF

%

(n = 212)

PROGRAF® XL + MMF

%

(n = 214)

Neoral® + MMF

%

(n = 212)

Trastornos gastrointestinales

Diarrea

44.3

45.3

25.5

Náuseas

38.7

42.1

46.7

Estreñimiento

35.8

41.6

41.0

Vómito

25.5

26.2

24.5

Dispepsia

17.9

15.0

15.1

Daños, envenenamiento y complicaciones del procedimiento

Dolor posprocedimiento

28.8

29.4

27.4

Complicación en el sitio de la incisión

28.3

20.6

23.1

Trastornos del metabolismo y nutricionales

Hipomagnesemia

28.3

25.7

22.2

Hipofosfatemia

27.8

23.8

21.2

Hipercaliemia

25.5

22.0

19.3

Hiperglicemia

21.2

19.2

15.1

Hiperlipidemia

17.5

16.4

24.5

Hipocaliemia

16.0

15.9

17.5

Infecciones e infestaciones

Infección del tracto urinario

25.5

15.9

22.2

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración

Edema periférico

34.9

35.5

45.8

Fatiga

10.8

15.9

12.3

Trastornos del sistema nervioso

Tremor

34.4

35.0

19.8

Cefalea

24.1

21.5

24.5

Investigaciones

Creatinina en sangre aumentada

23.1

18.7

22.6

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático

Anemia

30.2

33.6

27.8

Leucopenia

15.6

16.4

11.8

Trastornos vasculares

Hipertensión

32.1

29.9

34.9

Trastornos musculosqueléticos y del tejido conjuntivo

Dolor de espalda

12.7

15.0

14.2

Trastornos psiquiátricos

Insomnio

30.2

25.7

21.2

Las reacciones adversas observadas con menos frecuencia con que se describen en Reacciones adversas reportadas con menos frecuencia.

Receptores de trasplante de hígado: En un estudio fase 2, abierto, en receptores de novo de trasplante hepático, se reportaron los siguientes eventos adversos en < 15% de pacientes tratados con PROGRAF® XL durante 1 año: hipertensión, diarrea, insuficiencia renal, hiperglicemia, anemia ascitis, insomnio, cefalea, tremores, efusión pleural, dolor de espalda, diabetes mellitus dependiente de insulina, leucopenia, dolor abdominal y náuseas.

Las reacciones adversas observadas con menos frecuencia con PROGRAF® XL se describen en Reacciones adversas reportadas con menos frecuencia.

Reacciones adversas reportadas con menos frecuencia (> 3 a < 15%): Los siguientes eventos adversos también se reportaron en los estudios clínicos de receptores de trasplante de hígado, riñón y corazón que fueron tratados con PROGRAF® XL .

Infecciones e infestaciones: Infección con citomegalovirus, gastroenteritis, influenza, nasofaringitis, sinusitis, infección del tracto respiratorio superior. Trastornos gastrointestinales: Dolor del abdomen superior, flatulencia.

Trastornos del metabolismo y la nutrición: Deshidratación, diabetes mellitus, hipocalcemia, acidosis metabólica.

Trastornos del sistema nervioso (véase Precauciones generales): Mareos.

Trastornos en general y condición del sitio de administración: Astenia, dolor de pecho, edema, pirexia, dolor.

Trastornos hepáticos: Aumento de enzimas hepáticas. Trastornos musculosqueléticos y del tejido conjuntivo: Artralgia, calambres musculares, dolor en extremidades.

Trastornos vasculares: Hipotensión.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: Tos, disnea, dolor faringe-laríngeo.

Trastornos renales y urinarios (véase Precauciones generales): Hematuria, daño renal, insuficiencia renal. Trastornos psiquiátricos: Ansiedad, depresión. Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: Acné, prurito.

Trastornos cardiacos: Taquicardia.

Eventos adversos reportados infrecuentemente (> 1 a < 3%): Los siguientes eventos adversos se reportaron en estudios clínicos de receptores de trasplante de hígado, riñón y corazón tratados con PROGRAF® XL y que tuvieron una tasa de frecuencia > 1 y < 3%.

Infecciones e infestaciones: Bronquitis, celulitis, infección con Escherichia del tracto urinario, infección con hongos, herpes simple, herpes zoster, infección con poliomavirus humano, candidiasis oral, faringitis, neumonía, pielonefritis, sepsis, infección de heridas. Trastornos gastrointestinales: Malestar abdominal, distensión abdominal, dolor del abdomen bajo, ascitis, gastritis, reflujo gastroesofágico, hemorroides, deposiciones flojas, esofagitis, náuseas posprocedimiento, dolor de dientes.

Trastornos del metabolismo y la nutrición: Acidosis, anorexia, diabetes mellitus no dependiente de insulina, dislipidemia, sobrecarga de líquidos, gota, hipercalcemia, hipercolesterolemia, hiperhomocisteinemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia, hipoalbuminemia, hipoglicemia, hiponatremia.

Trastornos del sistema nervioso: Hipoestesia, parestesia.

Trastornos en general y condiciones del sitio de administración: Anasarca.

Daños, envenenamiento y complicaciones del procedimiento: Complicaciones de la cirugía del trasplante, contusión, hernia incisional, conservación necrótica del daño al injerto, descarga posprocedimiento, toxicidad del agente terapéutico, desprendimiento de la herida.

Trastornos metabólicos: Aumento de glucosa en sangre, reducción de magnesio en sangre, reducción de fósforo en sangre, reducción de potasio en sangre, murmullo cardiaco, pruebas de función hepática anormales, reducción de la micción, reducción de peso, aumento de peso.

Trastornos musculosqueléticos y del tejido conjuntivo: Mialgia, osteopenia, osteoporosis.

Trastornos vasculares: Hematoma, rubores, hipotensión ortostática.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Leucocitosis, neutropenia, policitemia, trombocitopenia. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: Disnea por esfuerzo, epistaxis, congestión nasal, tos productiva.

Trastornos renales y urinarios: Disuria, oliguria, proteinuria, daño renal agudo, dolor uretral.

Trastornos psiquiátricos: Agitación, estado de confusión.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Alopecia, equimosis, sudores nocturnos, rash, lesiones cutáneas. Trastornos cardiacos: Fibrilación auricular.

Trastornos del sistema reproductivo y las mamas: Disfunción eréctil.

Trastornos hepatobiliares: Estenosis de conductos biliares, colestasis.

Trastornos de los ojos: Visión borrosa.

Eventos adversos observados con Prograf®, pero no con PROGRAF® XL: Se reportaron los siguientes eventos adversos en receptores de trasplante de riñón, hígado o corazón que fueron tratados con Prograf®, pero que no han sido reportados para el PROGRAF® XL.

Cardiovascular: Fibrilación auricular, paro cardiaco, arritmia cardiaca, ecocardiograma anormal, complejo QRS anormal en el electrocardiograma, onda T anormal en el electrocardiograma, rubores, infarto al miocardio, isquemia miocárdica, efusión pericárdica, prolongación del segmento QT, torsade de pointes, trombosis venosa profunda en extremidades, extrasístoles ventriculares, fibrilación ventricular.

Gastrointestinal: Colitis, enterocolitis, citólisis hepática, necrosis hepática, hepatotoxicidad, vaciado gástrico deteriorado, grasa hepática, ulceración de la boca, pancreatitis hemorrágica, pancreatitis necrosante, úlcera estomacal, enfermedad hepática venooclusiva.

Hémico/linfático: Trastornos de la coagulación, coagulación intravascular diseminada, pancitopenia, púrpura trombocitopénica, púrpura trombótico trombocitopénica.

Metabólico/nutricional: Alcalosis, glicosuria, aumento de amilasa incluyendo pancreatitis.

Varios: Sensación de calor y frío, nerviosismo, rubores, reducción de la movilidad, falla de múltiples órganos, disfunción primaria del injerto.

Sistema nervioso: Síndrome del túnel del carpo, infarto cerebral, hemiparesis, leucoencefalopatía, trastorno mental, monoparesis, mioclono, mutismo, deterioro de las habilidades psicomotoras, psicosis, cuadriparesis, cuadriplegia, trastornos del habla, síncope, pensamientos anormales, deterioro de la escritura.

Respiratorio: Síndrome de angustia respiratoria aguda, infiltración pulmonar, neumotórax, angustia respiratoria, falla respiratoria.

Piel: Hirsutismo, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica.

Sentidos especiales: Ambliopía, ceguera, ceguera cortical, pérdida de oído incluyendo sordera, fotofobia. Urogenital: Daño renal agudo, cistitis hemorrágica, síndrome urémico-hemolítico, trastornos de la micción y frecuencia urinaria.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Un aumento de la incidencia de malignidades es una complicación reconocida de la inmunosupresión en receptores de trasplantes de órganos. Las formas más comunes de neoplasmas son los linfomas no de Hodking y los carcinomas de la piel. Al igual que con otras terapias inmunosupresoras, el riesgo de malignidades en receptores con PROGRAF® XL puede ser mayor que en la población normal y sana.

Se han visto trastornos linfoproliferativos asociados con infección por virus Epstein-Barr con el tacrolimus. Se ha reportado que la reducción o la suspensión de la inmunosupresión pueden causar el retorno de las lesiones.

No se ha visto ninguna evidencia de genotoxicidad en los ensayos in vitro de mutagenicidad en bacterias (Salmonella y E. coli) o en mamíferos (células derivadas de pulmón de hámster chino), en el ensayo de mutagenicidad in vitro CHO/HGPRT, o en los ensayos de clastogenicidad in vivo realizados en ratones; el tacrolimus no causó una síntesis no programada de ADN en hepatocitos de roedores.

Los estudios de carcinogenicidad se llevaron a cabo en ratas y ratones machos y hembras. En el estudio en ratón de 80 semanas y en el estudio en rata de 104 semanas, no se encontró ninguna relación de incidencia de tumores con la dosis de tacrolimus. Las dosis más altas usadas en los estudios en ratón y en rata fueron 0.8-2.5 veces (ratones y 3.5-7.1 veces [ratas] el rango de la dosis clínica recomendada cuando se ajusta para el área de la superficie corporal).

No se demostró ninguna afectación de la fertilidad en los estudios de ratas machos y hembras. El tacrolimus, administrado oralmente en 1 mg/kg (0.7-1.4 veces el rango de la dosis clínica recomendada con base en las correcciones del área de superficie corporal) a ratas machos y hembras, antes y durante el apareamiento, así como a las madres durante la gestación y la lactancia, estuvo asociado con letalidad embrionaria y con efectos adversos sobre la reproducción de las hembras. Los efectos sobre la función reproductiva de las hembras (alumbramiento) y los efectos embrioletales estuvieron indicados por una mayor tasa de pérdida preimplantación y un número aumentado de crías no paridas y no viables.

Cuando se administró 3.2 mg/kg (2.3-4.6 veces el rango de dosis clínica recomendado con base en la corrección del área de superficie corporal), el tacrolimus se asoció con toxicidad materna y paterna, así como con toxicidad reproductiva, incluyendo marcados efectos adversos en los ciclos del estro, el alumbramiento, la viabilidad de las crías y las malformaciones de las crías.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Debido al potencial de un daño aditivo o sinergético de la función renal, debe tenerse cuidado cuando se administre PROGRAF® XL con fármacos que pueden estar asociados a la disfunción renal. Éstos incluyen, aunque no están limitados a los aminoglucósidos, la anfotericina B y el cisplatino. La experiencia clínica inicial con la coadministración de Prograf® y ciclosporina dio como resultado una nefrotoxicidad aditiva/sinergética. Los pacientes cambiados de ciclosporina a PROGRAF® XL deben recibir la primera dosis de PROGRAF® XL no antes de 24 horas después de la última dosis de ciclosporina. La administración puede retrasarse más en presencia de niveles elevados de ciclosporina.

Fármacos que pueden alterar las concentraciones de tacrolimus: Como el tacrolimus se metaboliza principalmente por los sistemas enzimáticos CYP3A, las sustancias que se sabe que pueden inhibir estas enzimas pueden reducir el metabolismo o aumentar la biodisponibilidad del tacrolimus, según lo indican las concentraciones aumentadas en sangre completa o plasma. Los fármacos que se sabe que inducen estos sistemas enzimáticos pueden dar como resultado un metabolismo aumentado del tacrolimus o una biodisponibilidad reducida según lo indican las concentraciones reducidas en sangre completa o plasma. Son esenciales el monitoreo de las concentraciones sanguíneas y los ajustes apropiados de la dosis cuando se usan concomitantemente dichos fármacos.

*Fármacos que pueden aumentar las concentraciones sanguíneas de tacrolimus:

Bloqueadores

de los canales

de calcio

Agentes

antihongos

Antibióticos macrólidos

Agentes

procinéticos

gastrointestinales

Otros fármacos

Diltiazem

Clotrimazol

Claritromicina

Cisaprida

Bromocriptina

Nicardipina

Fluconazol

Eritromicina

Metoclopramida

Cloranfenicol

Nifedipina

Itraconazol

Troleandomicina

Cimetidina

Verapamilo

Ketoconazol

Ciclosporina

Voriconazol

Danazol

Etinil estradiol

Metilprednisolona

Iansoprazol

Omeprazol

Inhibidores de

la proteasa

Nefazodona

Hidróxido de

aluminio

y magnesio

Con base en un estudio clínico de 5 receptores de trasplante de hígado, la coadministración de tacrolimus con nelfinavir aumentó las concentraciones del tacrolimus significativamente.

Se ha reportado que el jugo de uva coadministrado aumenta las concentraciones en el nivel más bajo del tacrolimus en sangre.

*Fármacos que pueden reducir las concentraciones de tacrolimus en sangre:

Anticonvulsivos

Antimicrobianos

Preparaciones

herbolarias

Otros fármacos

Carbamazepina

Rifabutina

Hierba de San Juan

Sirolimus

Fenobarbital

Casofungina

Fenitoína

Rifampina

* Estas tablas no son todas incluyentes.

Otras interacciones con fármacos: Los inmunosupresores pueden afectar a las vacunas. Por lo tanto, durante el tratamiento con PROGRAF® XL, la vacunación puede ser menos efectiva. El uso de vacunas vivas debe evitarse; las vacunas vivas pueden incluir, aunque no están limitadas a sarampión, paperas, rubéola, polio oral, BCG, fiebre amarilla y tifoidea TY 21a.1

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Debe valorarse regularmente la creatinina sérica, potasio y glucosa en ayunas. El monitoreo de rutina de los sistemas metabólico y hematológico debe realizarse ya que se justifica clínicamente. No se sabe que el tracolimus interfiera con las pruebas de laboratorio.

PRECAUCIONES GENERALES: La hipertensión es un efecto adverso común de la terapia con tacrolimus (véase Reacciones secundarias y adversas). La hipertensión de leve a moderada se reporta con más frecuencia que la hipertensión severa. Puede requerirse terapia antihipertensiva: el control de la presión sanguínea puede lograrse con cualquiera de los agentes antihipertensivos comunes. Como el tacrolimus puede causar hipercaliemia, deben evitarse los diuréticos ahorradores de potasio.

Aunque los agentes bloqueadores de los canales de calcio pueden ser efectivos en el tratamiento de la hipertensión asociada al tacrolimus, debe tenerse cuidado ya que la interferencia con el metabolismo del tacrolimus puede requerir una reducción de la dosis (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Pacientes con daño renal y hepático: Para los pacientes con insuficiencia renal, parte de la evidencia sugiere que deben usarse dosis menores de tacrolimus (véase Dosis y vía de administración).

El uso de tacrolimus en receptores de trasplante hepático que sufren daño hepático posterior al trasplante puede estar asociado con un mayor riesgo de desarrollar insuficiencia renal relacionada con concentraciones elevadas de tacrolimus en sangre total. Estos pacientes deben ser estrechamente monitoreados y considerar los ajustes de la dosis. Parte de la evidencia sugiere que deben usarse dosis menores en estos pacientes (véase Dosis y vía de administración).

Hipertrofia del miocardio: Se ha reportado hipertrofia miocárdica en asociación con la administración de tacrolimus como Prograf®, y generalmente se manifiesta por aumentos concéntricos en la pared ventricular izquierda posterior y en el espesor del septum interventricular, demostrados con ecocardiografía. Se ha observado hipertrofia en bebés, niños y adultos. Esta condición parece reversible en la mayoría de los casos después de una reducción de la dosis o una suspensión de la terapia. En un grupo de 20 pacientes con ecocardiogramas pre y postratamiento, que mostraron evidencia de hipertrofia miocárdica, las concentraciones medias de tacrolimus en sangre total durante el periodo previo al diagnóstico de hipertrofia miocárdica fueron de 11 a 53 ng/ml en bebés (n = 10, edad de 0.4 a 2 años), de 4 a 46 ng/ml en niños (n = 7, edad de 2 a 15 años) y de 11 a 24 ng/ml en adultos (n = 3, edad de 37 a 53 años).

En pacientes que desarrollan daño renal o manifestaciones clínicas de disfunción ventricular mientras reciben la terapia con tacrolimus, debe considerarse la evaluación ecocardiográfica. Si se diagnostica hipertrofia miocárdica, debe considerarse la reducción de la dosis o la suspensión del tacrolimus.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis inicial de PROGRAF® XL varía dependiendo del órgano trasplantado y de los otros agentes inmunosupresores.

En la siguiente tabla se muestra la dosis inicial y las típicas concentraciones valle en sangre completa; los detalles de la concentración en sangre se describen en Monitoreo de la concentración sanguínea.

PROGRAF® XL: Resumen de las recomendaciones para la dosis inicial y concentraciones típicas más bajas en sangre completa

Población de pacientes

Dosis oral inicial recomendada

diaria una vez al día

Concentraciones típicas más bajas

en sangre completa

Pacientes adultos de trasplante de riñón

0.15-0.2 mg/kg/día

Mes 1-3: 7-16 ng/ml

Mes 4-12: 5-15 ng/ml

Pacientes adultos de trasplante hepático

0.10-0.15 mg/kg/día

Mes 1-2: 5-20 ng/ml

Pacientes pediátricos de trasplante hepático

0.15-0.20 mg/kg/día

Mes 1-12: 5-20 ng/ml

Pacientes adultos de trasplante de corazón

0.075 mg/kg/día

Mes 1-3: 10-20 ng/ml

Mes ≥ 4: 5-15 ng/ml

Para la conversión de los receptores estables de trasplante, se usa el mismo rango objetivo de baja concentración y de monitoreo de concentración en sangre que con Prograf®.

La dosis debe titularse para mantener el nivel de concentración más baja indicado antes; los detalles de la concentración en sangre se describen en Monitoreo de la concentración en sangre.

En pacientes incapaces de tomar cápsulas orales de PROGRAF® XL, la terapia puede iniciarse con Prograf® Inyectable y convertir posteriormente al paciente a PROGRAF® XL oral. La dosis recomendada de inicio de Prograf® Inyectable es de 0.03-0.05 mg/kg/día (hígado, riñón) como infusión I.V. continua. Los pacientes adultos deben recibir dosis en el extremo inferior del rango de dosis. Los pacientes pediátricos con trasplante de hígado sin disfunción renal o hepática preexistente han requerido y tolerado dosis mayores que los adultos para alcanzar concentraciones similares en sangre. Por lo tanto, si se requiere la administración I.V., se recomienda que la terapia de Prograf® sea iniciada en pacientes pediátricos en una dosis I.V. de inicio de 0.03-0.05 mg/kg/día. La terapia concomitante con corticosteroides adrenales se recomienda al principio del postrasplante. La infusión I.V. continua de Prograf® Inyectable debe continuarse sólo hasta que el paciente pueda tolerar la administración oral de PROGRAF® XL Cápsulas.

Trasplante renal: La dosis oral de inicio recomendada del PROGRAF® XL es 0.15 a 0.2 mg/kg administrada una vez diaria en la mañana. La dosis inicial de PROGRAF® XL puede ser administrada dentro de 24 horas del trasplante, pero puede retrasarse hasta que se haya recuperado la función renal (por ejemplo, según lo indique una creatinina sérica > 4 mg/dl). La dosis debe titularse con base en las evaluaciones clínicas de rechazo y tolerancia, y para mantener las concentraciones valle como se indicó anteriormente.

A los pacientes que se convierten de Prograf® a PROGRAF® XL se les debe administrar una sola dosis diaria en la mañana de PROGRAF® XL, equivalente a la dosis diaria total estable anterior de los pacientes de Prograf®. Las dosis subsiguientes de PROGRAF® XL deben ajustarse con el fin de mantener las concentraciones valle similares a las de antes de la conversión.

Los datos de la administración de PROGRAF® XL en los pacientes de trasplante de riñón indican que los pacientes de raza negra requirieron una dosis mayor para alcanzar concentraciones valle comparables a las de los pacientes de raza blanca.

Tiempo después del trasplante

Raza blanca

n = 160

Raza negra

n = 41

Dosis (mg/kg)

Concentración valle media (ng/ml)

Dosis (mg/kg)

Concentración valle media (ng/ml)

Día 7

0.14

10.79

0.14

7.85

Mes 1

0.14

11.11

0.18

10.83

Mes 6

0.10

7.96

0.13

8.50

Mes 12

0.09

7.54

0.12

7.52

Trasplante de hígado: La dosis inicial de PROGRAF® XL debe administrarse no antes de 6 horas después del trasplante. La dosis de inicio recomendada de PROGRAF® XL es 0.10-0.15 mg/kg/día, administrada una vez al día en la mañana. La dosis debe titularse con base en las evaluaciones clínicas de rechazo y tolerancia, y para mantener las concentraciones valle como se indicó antes. Las dosis más bajas de PROGRAF® XL pueden ser suficientes como terapia de mantenimiento. Se recomienda la terapia de apoyo con corticosteroides adrenales al principio del postrasplante.

A los pacientes que se convierten de Prograf® a PROGRAF® XL se les debe administrar una sola dosis diaria en la mañana de PROGRAF® XL, equivalente a la dosis diaria total estable anterior de los pacientes de Prograf®. Las dosis subsiguientes de PROGRAF® XL deben ajustarse con el fin de mantener las concentraciones valle similares a las de antes de la conversión.

Pacientes pediátricos: Los receptores pediátricos de trasplante de hígado sin disfunción renal o hepática preexistente han requerido o tolerado dosis más elevadas de Prograf® que los adultos para alcanzar concentraciones similares en sangre. Por lo tanto, se recomienda que la terapia sea iniciada en pacientes pediátricos en una dosis de inicio de 0.15-0.20 mg/kg/día en la mañana. Pueden requerirse ajustes de la dosis. La experiencia en receptores pediátricos de trasplante está más limitada que en los adultos.

A los pacientes que se convierten de Prograf® a PROGRAF® XL se les debe administrar una sola dosis diaria en la mañana de PROGRAF® XL, equivalente a la dosis diaria total estable anterior de los pacientes de Prograf®. Las dosis subsiguientes de PROGRAF® XL deben ajustarse con el fin de mantener las concentraciones valle similares a las de antes de la conversión.

Pacientes con daño hepático o renal: Debido a la depuración reducida y a la vida media prolongada, los pacientes con daño hepático severo (Pugh > 10) pueden requerir dosis menores de PROGRAF® XL . Se justifica un monitoreo cercano de las concentraciones en sangre. Debido al potencial de nefrotoxicidad, los pacientes con daño renal o hepático deben recibir dosis en el valor más bajo del rango de dosis oral recomendada. Pueden requerirse reducciones adicionales de la dosis por debajo de estos rangos. La terapia con PROGRAF® XL generalmente debe retrasarse hasta 48 horas o más en pacientes con oliguria posoperatoria.

Conversión de un régimen inmunosupresor a otro: PROGRAF® XL no debe usarse simultáneamente con ciclosporina. Debe suspenderse PROGRAF® XL o la ciclosporina al menos 24 horas antes de iniciar el otro. En presencia de concentraciones elevadas de Prograf® o de ciclosporina, la administración con el otro fármaco debe retardarse más.

Los receptores de trasplante de riñón e hígado pueden convertirse de Prograf® a PROGRAF® XL una vez al día sobre una base de dosis diaria total 1:1 (mg: mg), para alcanzar las concentraciones apropiadas de tacrolimus en sangre.

Monitoreo de la concentración sanguínea: El monitoreo de las concentraciones sanguíneas de tacrolimus junto con otros parámetros clínicos y de laboratorio se considera una ayuda esencial para el manejo del paciente para la evaluación del rechazo, toxicidad, ajuste de dosis y cumplimiento. Los factores que influyen en la frecuencia del monitoreo incluyen, aunque no están limitados a la disfunción hepática o renal, la adición o suspensión de fármacos que potencialmente puedan interactuar y al tiempo postrasplante. El monitoreo de la concentración sanguínea no es un reemplazo para el monitoreo de la función del órgano y las biopsias de tejido.

Los métodos comúnmente usados para el ensayo de tacrolimus incluyen cromatografía de líquidos de alta resolución con detección acoplada de espectrometría de masas (CLAR/MS/MS), inmunoensayo enzimático (EIA), inmunoensayo enzimático de micropartículas (MEIA), y ensayo enzimático inmunoabsorbente (ELISA). La comparación de las concentraciones en la literatura publicada para las concentraciones de los pacientes, que usan los ensayos actuales, deben hacerse con un conocimiento detallado de los métodos de ensayo y de las matrices biológicas empleadas. La sangre completa es la matriz de elección y las muestras deben colectarse en tubos que contengan el anticoagulante ácido etilendiamin-tetraacético (EDTA). No se recomienda la anticoagulación con heparina debido a la tendencia a formar coágulos con el almacenamiento. Las muestras que no se analicen inmediatamente deben almacenarse a temperatura ambiente o en refrigeración y analizarse en un lapso de 7 días; si las muestras se van a mantener más tiempo, deben congelarse a -20°C hasta por 12 meses.

Los datos de receptores de riñón e hígado que reciben tacrolimus administrado como Prograf® indican que las concentraciones valle de tacrolimus en sangre completa, medidas por IMx®† MEIA (riñón) y ELISA (hígado), fueron más variables durante la primera semana de administración, y el riesgo relativo de toxicidad se incrementa con las concentraciones valle más elevadas. Por lo tanto, se recomienda el monitoreo de las concentraciones valle en sangre completa para ayudar en la evaluación clínica de la toxicidad. Para receptores estables de trasplante convertidos de Prograf® a PROGRAF® XL, puede usarse el mismo tipo de monitoreo terapéutico.

IMx es una marca registrada de Abbott Laboratories, Inc.

El riesgo relativo de toxicidad se incrementa con las concentraciones valle más elevadas de tacrolimus. Por lo tanto, se recomienda el monitoreo de las concentraciones valle en sangre completa para ayudar en la evaluación clínica de la toxicidad. Los pacientes con postrasplante a largo plazo con frecuencia se mantienen en el extremo bajo del rango objetivo recomendado.

El Monitoreo terapéutico del fármaco, 1995, volumen 17, número 6, contiene un documento de acuerdo y varios artículos con respecto al monitoreo terapéutico del tacrolimus desde la Conferencia Internacional de Consenso sobre Fármacos Inmunosupresores de 1995. Referirse a estos manuscritos para discusiones adicionales del monitoreo del tacrolimus.

Trasplante de riñon: Los datos del estudio fase 3 de PROGRAF® XL indican que las concentraciones valle de tacrolimus en sangre completa fueron más variables durante la primera semana de administración.

En el mes 2, 76% de los pacientes tuvo concentraciones valle entre 7-16 ng/ml, y más de 78% mantuvo concentraciones entre 5-15 ng/ml, desde el mes 4 hasta 1 año.

Trasplante de hígado: Los datos de un estudio fase 2 con PROGRAF® XL en receptores de novo de trasplante hepático indican que las concentraciones valle de tacrolimus en sangre completa fueron más variables durante la primera semana postrasplante. Las concentraciones valle medias de este estudio fueron 12.1 ng/ml para los meses 1-3 y 8.8 ng/ml para los meses 10-12 postrasplante.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se dispone de experiencia limitada de sobredosis con tacrolimus.

Se ha reportado una sobredosis de 5 veces la dosis proyectada con PROGRAF® XL, seguida de un evento adverso de hipomagnesemia que fue tratada con éxito con medicamento.

Se han reportado sobredosis agudas de hasta 30 veces la dosis proyectada con Prograf®. Casi todos los casos han sido asintomáticos y todos los pacientes se recuperaron sin secuelas. Ocasionalmente, a la sobredosis aguda le siguen reacciones adversas consistentes con las listadas en la sección de Reacciones secundarias y adversas excepto en un caso donde se observó urticaria transitoria y letargo. Con base en la pobre solubilidad acuosa y la extensa unión a eritrocitos y proteínas plasmáticas, se anticipa que el tacrolimus no es dializable en alguna medida significativa; no hay experiencia con hemoperfusión con carbón activado.

Se ha reportado el uso oral de carbón activado en el tratamiento de sobredosis aguda, pero la experiencia no ha sido suficiente para recomendar su uso.

Deben seguirse medidas generales de soporte y de tratamiento de los síntomas específicos en todos los casos de sobredosis.

En los estudios de toxicidad aguda oral e I.V. del tacrolimus, se observaron mortalidades en o por arriba de las siguientes dosis: en ratas adultas, 52 veces la dosis oral recomendada en humanos; en ratas inmaduras, 16 veces la dosis oral recomendada; y en ratas adultas, 16 veces la dosis I.V. recomendada en humanos (todas basadas en las correcciones del área superficial corporal).

PRESENTACIONES: Caja con frasco con 30 ó 50 cápsulas de liberación prolongada de 0.5, 1.0 y 5.0 mg.

Caja con 30 ó 50 cápsulas de liberación prolongada de 0.5, 1.0 y 5.0 mg en envase de burbuja.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Sólo pueden prescribir PROGRAF® XL médicos expertos en terapia de inmunosupresión y en manejo de pacientes con trasplante de órganos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo, ni en mujeres en periodo de lactancia.

JANSSEN-CILAG, S.A. de C.V.

Carret. Federal México-Puebla Km. 81.5,

San Mateo Capultitlán, C.P. 74160,

Huejotzingo, Puebla, México.

Reg. Núm. 055M2016, SSA IV

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