FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Hecha la mezcla el frasco ámpula con liofilizado contiene:

Aldesleukina (interleucina-2 recombinante humana): 18 millones (18 x 106) de U.l. por mililitro.

Excipiente, c.b.p. 1 frasco ámpula.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: PROLEUKIN® es un modificador de la respuesta biológica, actúa como regulador de la respuesta inmune. Está indicado como bioterapia en el tratamiento del carcinoma renal metastásico, del melanoma maligno avanzado; de la leucemia aguda mieloblástica en recaída, Trasplante de médula ósea (autólogo y alogénico). PROLEUKIN®, asociado con antirretrovirales tiene indicación en pacientes VIH-1 positivos aumentando el número de células CD4.

A partir de su empleo clínico dos patologías han cambiado drásticamente y de manera positiva las expectativas de respuesta global y de sobrevida, el melanoma metastásico y el cáncer renal avanzado.

La selección de pacientes es imperativa antes de administrar PROLEUKIN®, el menor riesgo y la mayor respuesta en pacientes con cáncer se logra en aquéllos que muestran un mejor estado general ECOG (P.S.) £ 1.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS: lnterleucina-2 (IL-2) es una citocina producida en forma natural en el humano que fue identificada por primera vez en 1976 como un estimulador para el crecimiento de los linfocitos T activados, siendo denominada al inicio "factor de crecimiento de las células T", al conocer mejor su participación en acciones biológicas se observó que además de estimular el crecimiento de los linfocitos T activados, también aumenta la respuesta inmune mediante la activación en cascada de otras células de la fórmula blanca, como los linfocitos T citotóxicos, linfocitos B y linfocitos citolíticos naturales, por lo que, se cambió su nombre a lnterleucina-2.

PROLEUKIN®, aldesleukina (interleucina-2 recombinante humana), es una proteína altamente purificada cuyo peso molecular es de aproximadamente 15,300 daltons. La interleucina-2rh es una linfocina producida por ingeniería genética mediante una recombinación del ADN en cepas de E. coli que contienen un gene de la interleucina-2 análogo del gene humano. Se emplearon técnicas de ingeniería genética para modificar el gene IL-2 humano y la expresión clonada resultante codifica una interleucina-2r humana modificada. Esta nueva forma recombinante difiere de la interleucina-2 original por lo siguiente: a) La nueva molécula no está glucosilada porque se deriva de la E. coli; b) Esta molécula no tiene alanina N-terminal; el codon para este aminoácido fue suprimido durante el procedimiento de ingeniería genética; c) También se ha sustituido la cisteína por serina en la posición 125 del aminoácido, esto fue realizado por manipulación al sitio específico durante el procedimiento genético, dando por resultado una molécula de IL-2 más homogénea; d) La agregación de PROLEUKIN® resulta diferente al de la lnterleucina-2 original.

Las actividades biológicas in vitro de la interleucina-2 original han sido reproducidas con PROLEUKIN®

La actividad biológica de PROLEUKIN® se determinó mediante un bioensayo de proliferación de linfocitos expresado en Unidades internacionales (U.l.) como lo establece la OMS en el estándar Internacional para lnterleucina-2 (humana). La relación entre potencia y masa proteica es la siguiente:

18 millones (18 x 106) U.l. de PROLEUKIN® = 1.1 mg de proteína

Se ha demostrado que PROLEUKIN® (aldesleukina) posee la misma actividad biológica de la interleucina-2 recombinante humana. Estudios in vitro realizados en líneas celulares humanas demuestran las propiedades inmunorreguladoras de PROLEUKIN® incluyendo: el aumento de la mitogénesis de linfocitos, y la estimulación a largo plazo del crecimiento de líneas de células humanas dependientes de interleucina-2; incremento de la citotoxicidad de los linfocitos T; activación de las células citotóxicas naturales (LAKy NK); d) inducción de la producción de interferón-gamma.

Farmacocinética: El perfil farmacocinético de PROLEUKIN® es biexponencial, después de una infusión corta I.V., se observa una elevada concentración plasmática seguida de una rápida distribución al espacio extravascular y extracelular con una eliminación por vía metabólica renal eliminando en la orina una proteína con escasa o nula actividad biológica. Empleando aldesleukina marcada radiactivamente se demostró una rápida captación (< 1 min) de gran parte de la Interleucina marcada en pulmones, hígado, riñones y bazo. La vida media (t½) sérica de la aldesleukina remanente en el plasma luego de una infusión I.V. de 5 minutos. Mostró un T½ de distribución y eliminación de la droga de 13 y 85 minutos respectivamente.

Seguida a su rápida distribución en el organismo, la vía primaria de eliminación plasmática de la aldesleukina circulante es el riñón. En humanos y animales, PROLEUKIN® sale de la circulación a nivel renal por filtración glomerular, como por extracción peritubular. Este doble mecanismo para el paso de la interleucina-2 recombinante humana hacia el túbulo proximal puede contar para mantener su eliminación en pacientes con valores elevados de creatinina. Más de 80% de la cantidad de aldesleukina distribuida en el plasma, liberada de la circulación y de paso por el riñón es metabolizada en forma de aminoácidos en las células de revestimiento del túbulo contorneado proximal. En el humano, la tasa promedio de eliminación plasmática en pacientes con cáncer es de 268 ml/min.

Dosis única en diferentes concentraciones de aldesleukina fueron aplicadas por cuatro vías de administración en diferentes esquemas. La información farmacocinética obtenida en varios estudios fase I y II es la siguiente:

Después de la administración I.V. en bolo de PROLEUKIN® (6x106 U.l./m2), la concentración plasmática máxima es de 3,900 U.l./ml, en un sujeto sano. El nivel plasmático máximo decrece rápidamente con una vida media alfa de 12.9 minutos y es seguida de una fase de eliminación más lenta (vida media beta) de 85 minutos por más de 4 horas después de la aplicación del bolo.

El nivel constante promedio de 6x106 U.l./m2 de aldesleukina durante infusión I.V. por 6 horas es de 246 U.l./ml. La tasa de eliminación plasmática de ambas formas de aplicación, I.V. en bolo y la infusión I.V. es de aproximadamente 120 ml/min, consistente con la filtración renal como principal vía de eliminación.

Luego de la aplicación subcutánea (S.C.) o intramuscular (I.M.) de PROLEUKIN®, los niveles séricos permanecen relativamente constantes por cerca de 8 horas, sin embargo, éstos corresponden sólo a 2 % del nivel obtenido con la aplicación I.V. en bolo. El área bajo la curva de tiempo-concentración sugiere que alrededor de 30% de la aldesleukina aplicada intramuscularmente es transportada del sitio de la aplicación a la sangre.

Ésta información muestra que es posible mantener niveles séricos de IL-2 r predecibles y constantes luego de infusiones I.V., así como después de aplicaciones S.C. o I.M.

Inmunogenicidad: 57 de 77 pacientes (74%) con carcinoma renal metastásico tratados con PROLEUKIN® I.V. cada 8 horas y 33 de 50 pacientes (66%) con melanoma metastásico tratados I.V. con diferentes esquemas de dosis reportaron títulos de anticuerpos anti-interleucina-2 no neutralizantes bajos. No se detectaron anticuerpos neutralizantes en estos pacientes, excepto en 1/106 (< 1%), tratados con PROLEUKIN® I.V. usando diferentes esquemas y dosis. El significado clínico de la producción de anticuerpos anti-interleucina-2 es desconocido.

Experiencia clínica: Se han realizado estudios clínicos fases I, II y III en los principales centros de investigación, incluyendo a más de 4,000 pacientes con: cáncer renal metastásico, melanoma maligno avanzado, leucemia aguda mieloblástica, pacientes VIH-1 positivos, hepatitis crónica y también en post-trasplante de médula ósea.

La búsqueda de nuevas alternativas como solución a las necesidades terapéuticas llevó a estudiar combinaciones de bioterapia con IL-2rh asociada a quimioterapia citotóxica, logrando resultados alentadores, lo cual dio origen a lo que hoy se conoce como bioquimioterapia.

De los resultados clínicos obtenidos con PROLEUKIN® destacan sobremanera la combinación de IL-2rh, aldesleukina, con agentes citotóxicos que han permitido mejorar significativamente tanto la respuesta clínica como la sobrevida en pacientes con melanoma maligno avanzado y con cáncer renal metastásico, neoplasias con índices de respuesta muy bajos hasta antes del uso clínico de la interleucina-2 recombinante humana.

255 pacientes con cáncer renal metastásico fueron tratados con PROLEUKIN® como agente único en 7 estudios clínicos con la participación de 21 instituciones (Richard Fisher et al, Cáncer Journal Vol. 3, suppl. 1; Dic. 97: S70-S72). 266 pacientes con melanoma metastásico participaron en 8 estudios clínicos realizados en colaboración con 22 instituciones, quienes recibieron PROLEUKIN® como tratamiento único (Michael B. Atkins, Cytokine Working Group; Proc. ASCO 1997:1780/494). Los resultados del estudio en pacientes con cáncer renal metastásico fueron: respuestas objetivas (37 pacientes): 15%, de los cuales 18 lograron respuesta completa y 20 respuesta parcial. La regresión tumoral se observó 4 semanas después del primer ciclo de tratamiento. La duración promedio de la respuesta en quienes lograron respuesta completa aun no está determinada porque todavía existen pacientes en respuesta completa, sin embargo, puede considerarse de al menos 80 meses (7 a 131 + meses). La sobrevida media de los 255 pacientes permanece en 16.3 meses, aunque algunos pacientes en seguimiento permanecen vivos después de 11 años.

En los estudios clínicos de melanoma metastásico (270 pacientes), se observaron respuestas objetivas en 43 pacientes (16%), 17 pacientes (6%) con respuesta completa y 26 pacientes (10%) con respuesta parcial. Se observaron respuestas en localizaciones metastásicas del melanoma maligno tanto en sitios viscerales como no viscerales.

Un análisis de los factores pronóstico mostró que un mejor estado general (ECOG) se asocia positivamente a la respuesta.

En el campo hematológico, A. Fefer señala las aplicaciones clínicas de la interleucina-2rh, por ejemplo, leucemia aguda mieloblástica como terapia inicial o en recaída y en el trasplante autólogo de médula ósea en Principles and Practice of the Biologic Therapy of Cáncer, tercera edición; DeVita, Hellman & Rosenberg Eds.; Lippincott W&W, en prensa.

El NIAID (National Institute of Allergy and Infectous Diseases) informó que la interleucina-2rh incrementa los niveles de células T-CD4 en pacientes VIH cuyo tratamiento antirretroviral haya controlado previamente la carga viral. Esto ha sido confirmado por varios autores. Estudios clínicos en EUA como el ACTG 328, el ESPRIT conducidos por el NIAID, así como el SILCAAT, estos dos últimos de carácter multinacional confirman la utilidad de PROLEUKIN® en el tratamiento de VIH-1.

CONTRAINDICACIONES: PROLEUKIN®, aldesleukina (interleucina-2rh) está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la aldesleukina o a algún otro componente de su fórmula.

PROLEUKIN® está contraindicado en pacientes con resultado anormal en la prueba de esfuerzo, pacientes con alteración de la función respiratoria, enfermos con órganos transplantados, pacientes con estado general grado 2 en la escala del ECOG.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: La seguridad de este producto en mujeres embarazadas no está comprobada. Los estudios experimentales realizados en animales no han sido suficientes para valorar la seguridad en relación con la reproducción humana, la embriogénesis, el curso de la gestación y el desarrollo peri y postnatal. Por lo tanto, debe evitarse el uso de aldesleukina durante el embarazo a menos que el beneficio justifique el riesgo.

No se tiene información de aldesleukina durante la lactación ni tampoco de su presencia en la leche materna, por lo tanto, PROLEUKIN® no debe ser administrado durante este periodo, en caso necesario sustituir la leche materna por una fórmula apropiada.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: La frecuencia y severidad de las reacciones adversas de PROLEUKIN® han mostrado, generalmente, ser dependientes de la dosis, de la modalidad de aplicación y del esquema de tratamiento, evaluando a 525 pacientes con cáncer renal metastásico y melanoma avanzado, tratados con interleucina-2rh como agente único, se observaron 17 decesos (3.2%) relacionados con el tratamiento. Las diversas reacciones adversas descritas se evidenciaron en más de 10% de los pacientes incluidos en los estudios clínicos, manifestándose con grado de toxicidad variable. La mayoría de las reacciones secundarias son generalmente autolimitadas, aunque no invariablemente y desaparecen entre 2 a 3 días después de descontinuar el medicamento.

En el siguiente cuadro aparece la toxicidad reportada con PROLEUKIN®, la frecuencia de los efectos secundarios descritos se ha codificado de la siguiente manera: F = frecuente, O = ocasional y R = rara vez reportada.

Advertencias y precauciones: PROLEUKIN® en infusión I.V. debe ser administrado únicamente por médicos especialistas en quimioterapia antineoplásica, de preferencia la administración I.V. debe realizarse en un centro hospitalario que cuente con unidad de cuidados intensivos. La vía subcutánea puede, a juicio del especialista tratante, ser aplicada ambulatoriamente por el propio paciente previa información e instrucción.

Es importante mencionar que las reacciones adversas de interleucina-2, aunque algunas veces serias y que pueden amenazar la vida del enfermo, son manejables y generalmente se resuelven después de 1 ó 2 días de suspendido el medicamento. La decisión de reiniciar el tratamiento con PROLEUKIN® debe basarse en el tipo de toxicidad clínica y la severidad presentada en cada paciente y la relación riesgo/beneficio.

Frecuentemente se ha reportado el síndrome de fuga capilar (SFC) identificado por hipotensión; empieza horas después de aplicada la infusión I.V. de PROLEUKIN® (aldesleukina) y está dado por el aumento de la permeabilidad capilar a las proteínas y a los líquidos, así como por la disminución del tono vascular. En algunos pacientes la hipotensión se resuelve sin necesidad de terapia. En otros será necesario tratamiento específico mediante el cuidadoso empleo I.V. de líquidos, albúmina, o en casos más refractarios, dosis bajas de dopamina. Si estas medidas no tuvieran éxito, PROLEUKIN® debe ser suspendido.

Si se administran líquidos I.V., deberá tenerse en cuenta el beneficio de la expansión del volumen intravascular contra el riesgo del edema pulmonar secundario a la fuga capilar. El equilibrio de líquidos y electrolitos deberá monitorearse en todos los pacientes, ya que PROLEUKIN® puede causar disfunción renal con oliguria. Además, la aldesleukina puede exacerbar los derrames de las superficies serosas. Por lo que el tratamiento de los derrames es obligatorio antes de iniciar la terapia con IL-2, particularmente cuando dichos derrames tienen localización en sitios anatómicos donde su empeoramiento llevaría al deterioro de la función principal del órgano (por ejemplo, derrame pericárdico).

Es importante la vigilancia de la función pulmonar en pacientes que desarrollan ruidos respiratorios o respiración acelerada, o quienes se quejan de disnea. Algunos pacientes podrían requerir de intubación para el manejo de la falla respiratoria transitoria.

La fiebre y efectos secundarios pueden ser tratados con paracetamol vía oral junto con la infusión I.V. de PROLEUKIN®. La adición de meperidina al paracetamol es útil para aliviar el escalofrío producido por la fiebre. Pueden emplearse antieméticos y antidiarreicos si fuera necesario. Algunos pacientes desarrollan eritema con prurito intenso, para ellos, la administración concomitante de antihistamínicos es benéfica.

El tratamiento con aldesleukina produce elevación transitoria de las transaminasas hepáticas, bilirrubina, urea y creatinina sérica, por lo que, los pacientes con disfunción renal y/o hepática deben ser vigilados estrechamente. El metabolismo y/o excreción hepática o renal de otras drogas empleadas concomitantemente puede alterarse con la administración de IL-2. Otros fármacos indispensables para el paciente, con conocido potencial de hepato y nefrotoxicidad, deberán emplearse cuidadosamente.

Los pacientes pueden experimentar cambios en su estado anímico, incluyendo irritabilidad, confusión o depresión durante el tratamiento. Aunque por lo común son reversibles al descontinuar la administración de aldesleukina, estos cambios del estado de ánimo pueden prolongarse por algunos días. PROLEUKIN® puede alterar la respuesta del paciente a los psicotrópicos. En casos de letargo o somnolencia severas deberá descontinuarse el tratamiento con IL-2, ya que de no hacerlo existe el riesgo de llegar al estado de coma.

PROLEUKIN® puede exacerbar los síntomas de la enfermedad en pacientes con metástasis a SNC no identificadas o no tratadas. Es imprescindible la valoración del SNC en todos los pacientes, estableciendo una terapia adecuada para las metástasis en esta localización antes de iniciar la administración de PROLEUKIN®.

Toda infección bacteriana debe ser tratada y resuelta antes de iniciar terapia con PROLEUKIN®, ya que la toxicidad producida por éste pudiera verse aumentada por la infección concurrente. El tratamiento con aldesleukina puede asociarse a una mayor incidencia y/o severidad de las infecciones bacterianas, incluyendo septicemia, endocarditis bacteriana, tromboflebitis séptica, peritonitis, neumonía e infección en el sitio del catéter.

Además del examen clínico y pruebas de laboratorio específicas de las diversas patologías susceptibles de tratamiento con PROLEUKIN®, es indispensable realizar, antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante el mismo, los siguientes exámenes: biometría hemática (fórmula blanca y plaquetas), química sanguínea incluyendo electrolitos, pruebas de funcionamiento hepático y renal, radiografía de tórax.

La valoración clínica pretratamiento debe incluir: anamnesis, examen físico, valoración hematológica, ECG basal (+ prueba de esfuerzo si está indicada), el estado general (ECOG/Karnofsky), signos vitales, evaluación objetiva para enfermedad vascular coronaria y, en pacientes con antecedentes de tabaquismo o enfermedad respiratoria crónica se recomiendan pruebas de función pulmonar con gases en sangre arterial.

Manejo de los efectos secundarios: El tratamiento del síndrome de fuga capilar (SFC) se inicia con el manejo cuidadoso de los líquidos y del estado de perfusión orgánica. Se vigilará la presión sanguínea y el pulso, así como la función de los principales órganos, incluyendo el estado mental y la diuresis. La hipovolemia se evalúa mediante cateterización y monitoreo de la presión venosa central.

El adecuado manejo de la presión y de los líquidos es esencial para mantener la perfusión orgánica y la presión sanguínea. Consecuentemente, debe tenerse extrema precaución en pacientes con requerimientos de grandes volúmenes de líquidos (por ejemplo, pacientes con hipercalcemia).

Los pacientes con hipovolemia se manejan con la administración de líquidos coloides o cristaloides I.V. La corrección de la hipovolemia puede requerir volúmenes importantes de líquidos I.V., pero es necesario tomar precauciones, ya que, la administración irrestricta de líquidos puede exacerbar los problemas asociados con la formación de edema o derrames.

Con la acumulación de líquido en el espacio extravascular, el edema es común, y algunos pacientes pueden desarrollar ascitis o derrame pleural. El manejo de estas toxicidades requiere de un cuidadoso equilibrio de los líquidos, de tal manera que ninguna de las complicaciones de la hipovolemia (por ejemplo, trastornos en la perfusión orgánica) o de la acumulación de líquidos (por ejemplo, edema pulmonar) exceda la tolerancia del paciente.

La administración temprana de dopamina (1 a 5 mcg/kg/min) a pacientes que manifiestan un síndrome de fuga capilar, antes de que aparezca la hipotensión, puede ayudar a mantener la perfusión, particularmente en el riñón y, por lo tanto, a preservar la diuresis. El monitoreo cuidadoso del peso corporal y la diuresis es requisito ineludible. Si la perfusión orgánica y la presión sanguínea no se sostienen mediante la terapia con dopamina a la dosis antes mencionada se sugiere incrementar la dosis de 6 a 10 mcg/kg/min, o bien, agregar a una dosis baja de dopamina clorhidrato de fenilefrina (1 a 5 mcg/kg/min). El uso prolongado de presores, solos o en combinación, a dosis relativamente altas, puede asociarse con alteraciones del ritmo cardiaco.

La falla en el mantenimiento de la perfusión pulmonar demostrada por alteraciones del estatus mental, reducción en la diuresis, descenso de la presión sistólica por debajo de 90 mm Hg o aparición de arritmia cardiaca, debe conducir a la administración de dosis subsecuentes de dopamina hasta la recuperación de la perfusión orgánica, observándose el retorno de la presión sistólica a cifras por arriba de 90 mm Hg.

Después de suspender la terapia con PROLEUKIN®, la reversión del SFC ocurre pronto. Habitualmente, dentro de las primeras cinco horas, la presión arterial se normaliza, la perfusión orgánica se restablece y el líquido y proteínas extravasados comienzan a reabsorberse. Si el aumento de peso o la formación de edema han sido importantes, particularmente si se asocia a una insuficiencia respiratoria por congestión pulmonar, el uso de diuréticos, una vez que la presión arterial se ha normalizado, ha mostrado ser útil para una mejor recuperación.

La anemia, trombocitopenia o ambas pueden ser recuperadas mediante la transfusión de paquete globular de eritrocitos. Se han hecho transfusiones de plaquetas para resolver la trombocitopenia absoluta y reducir el riesgo de sangrado Gl.

En caso de trastornos de la función tiroidea después del tratamiento con PROLEUKIN®, sólo un pequeño número de estos pacientes requiere terapia de restitución hormonal. Este trastorno puede ser una manifestación de autoinmunidad.

PROLEUKIN® puede exacerbar cualquier enfermedad autoinmune preexistente. No todos los pacientes que desarrollan fenómenos de autoinmunidad asociados a interleucina-2 tienen una historia de enfermedad inmune preexistente, el conocimiento y monitoreo cuidadoso de alteraciones tiroideas u otros fenómenos autoinmunes potenciales son necesarias. Se han reportado exacerbaciones de cuadros preexistentes de esclerodermia, tiroiditis, artritis inflamatoria, diabetes mellitus, glomerulonefritis, colecistitis, vasculitis cerebral, síndrome de Stevens-Johnson, y pénfigo buloso.

Efectos adversos tardíos a medios de contraste yodados: La revisión de la literatura reveló que 12.6% de 501 pacientes tratados con diferentes esquemas conteniendo interleucina-2, y que posteriormente fueron expuestos a un medio de contraste radiográfico yodado, presentaron reacciones adversas agudas y atípicas. La aparición de los síntomas habitualmente ocurrió entre 1 y 4 horas después de la administración del medio de contraste yodado. Dichas reacciones incluyeron fiebre, escalofrío, náuseas, vómito, prurito, eritema, disnea, hipotensión, edema y oliguria. Algunos estudios clínicos han reportado que tales reacciones se asemejan a los efectos inmediatos causados por la administración de interleucina-2; sin embargo, la causa de las reacciones por sustancias yodadas después de la terapia con interleucina-2 es desconocida. La mayoría de las reacciones adversas secundarias a la aplicación de un medio de contraste yodado han sido reportadas dentro de las primeras 4 semanas después de la última dosis de interleucina-2. Pero, también, están reportados eventos similares varios meses después de finalizado el tratamiento.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se han realizado estudios en modelo animal, ni en humanos para valorar el potencial cancinogénico o mutagénico de PROLEUKIN®, por lo tanto, su empleo durante el embarazo está contraindicado.

Tampoco se cuenta con estudios que valoren el efecto de PROLEUKIN® sobre la reproducción humana. Es recomendable no administrar esta droga a personas en edad reproductiva en ambos sexos que no se encuentren protegidas por un método anticonceptivo.

Se desconoce si esta droga puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas o si puede afectar su capacidad reproductiva. En vista de lo cual, PROLEUKIN®, está contraindicado durante el periodo de gestación, a menos que el especialista responsable, basado en la relación riesgo/beneficio, decida usarlo. En este caso deberá informarse a los padres del riesgo potencial.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: PROLEUKIN® puede afectar la función nerviosa central. Por lo tanto, pueden desarrollarse interacciones con la administración concomitante de drogas con acción en SNC (por ejemplo, analgésicos, narcóticos, antieméticos, sedantes, tranquilizantes, psicotrópicos).

La administración concurrente de medicamentos nefrotóxicos, mielotóxicos, cardiotóxicos o hepatotóxicos pueden incrementar la toxicidad de PROLEUKIN® en esos órganos.

Los glucocorticoides administrados concomitantemente pueden disminuir la actividad de PROLEUKIN®, sin embargo, los pacientes que desarrollan toxicidad grave que amenace su vida deben ser tratados con dexametasona hasta que la toxicidad se revierta a niveles aceptables.

Los medicamentos beta-bloqueadores como antihipertensivos, pueden aumentar la severidad de la hipotensión observada con interleucina-2 rh.

Reacciones de hipersensibilidad han sido reportadas en pacientes que reciben tratamiento de combinación con dosis altas secuenciales de interleucina-2rh y antineoplásicos, especialmente, dacarbazina, cisplatino, tamoxifeno e interferón-alfa. Estas reacciones han consistido en: eritema, prúrito e hipotensión y se presentan durante el tiempo de aplicación de la quimioterapia. Estos eventos requieren manejo médico en algunos pacientes.

Daño miocárdico, incluyendo infarto al miocardio, miocarditis, hipocinesia ventricular y rabdomiolisis severa, parecen presentarse con mayor frecuencia en pacientes que reciben conjuntamente PROLEUKIN® e interferón-alfa.

La exacerbación o presentación inicial de enfermedades autoinmunes e inflamatorias ha sido observado, después de la administración concurrente de interferón-alfa y aldesleukina, incluyendo glomerulonefritis IG A, miastenia gravis oculobulbar, artritis inflamatoria, tiroiditis, pénfigo buloso, y síndrome de Steven-Johnson.

Durante el tratamiento con IL-2 rh debe evitarse la ingestión de bebidas alcohólicas ya que el alcohol puede inducir alteraciones hepáticas que pueden hacer más severa la toxicidad propia de la interleucina-2 rh.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se han reportado en forma aislada hipotiroidismo, hiperglucemia, hipocalcemia e hipercalemia.

Debido a los efectos tóxicos de la interleucina-2 es posible encontrar valores elevados de transaminasas hepáticas, bilirrubina, urea y creatinina séricas.

ADVERTENCIAS: PROLEUKIN® no debe administrarse si el enfermo presenta cualquiera de las siguientes condiciones:

• Infección activa.

• Pacientes que tienen contraindicado el uso de dopamina u otros agentes vasopresores.

• Pacientes con pO2 < 60 mm Hg estando en reposo.

• Disfunción orgánica grave.

• Metástasis en SNC o convulsiones, excepto pacientes con respuesta completa al tratamiento de las metástasis cerebrales (TC negativa; neurológicamente estables).

No son candidatos a recibir bioterapia con PROLEUKIN® los enfermos con las siguientes características:

• Pacientes con cuenta leucocitaria < 4,000/mm3, plaquetas < 100,000/mm3, hematocrito < 30%.

• Pacientes con bilirrubina y creatinina séricas fuera del rango normal.

• Pacientes en tratamiento permanente con corticosteroides.

• Pacientes con enfermedad autoinmune preexistente.

• Pacientes con cáncer renal metastásico con factores pronósticos de riesgo elevado.

El tratamiento con PROLEUKIN® deberá suspenderse en aquellos pacientes que hayan experimentado cualquiera de las siguientes toxicidades con este mismo medicamento durante los primeros ciclos de tratamiento:

• Taquicardia ventricular prolongada (? 5 latidos).

• Arritmia cardiaca no controlada o sin respuesta a su manejo.

• Dolor torácico con cambios en el ECG, compatible con angina o infarto del miocardio.

• Taponamiento cardiaco.

• Intubación por > de 72 horas.

• Coma o psicosis tóxica con duración de > 48 horas.

• Convulsiones de difícil control.

• Isquemia/perforación del intestino.

• Sangrado gastrointestinal que requirió tratamiento quirúrgico.

PRECAUCIONES GENERALES: PROLEUKIN® no debe administrarse a personas en edad reproductiva, independientemente de su sexo, si no aceptan un método contraceptivo durante su tratamiento.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Antes de iniciar un tratamiento con PROLEUKIN® es necesario realizar, en todos los pacientes, algunos exámenes y verificar que todos los parámetros evaluados se encuentren normales. Estas mismas pruebas deberán repetirse periódicamente, antes de iniciar un nuevo ciclo de bioquimioterapia. Se sugiere revisar cuidadosamente y estar familiarizado con las contraindicaciones, reacciones secundarias, advertencias y precauciones del producto.

Grado de actividad funcional (ECOG) < 1:

• Pruebas hematológicas: incluyen biometría hemática completa, cuenta leucocitaria y plaquetas.

• Química sanguínea: incluye electrolitos y pruebas de la función renal y hepática.

• Rx. de tórax.

• Pruebas de función pulmonar basal y gases arteriales; pruebas de las funciones: cardiaca, hepática y renal.

La vigilancia diaria del paciente hospitalizado durante la terapia con PROLEUKIN® incluirá: registro de signos vitales (temperatura, pulso, presión sanguínea, frecuencia respiratoria) y peso corporal. Pacientes con signos o síntomas de dolor torácico, murmullos, galope, ritmo irregular o palpitaciones, tendrán que ser evaluados posteriormente mediante ECG y medición de CPC. Si existe evidencia de isquemia cardiaca o falla cardiaca congestiva, se indicará o repetirá el estudio de estrés por talio.

Vía de administración: PROLEUKIN® (aldesleukina) puede administrarse tanto por vía intravenosa en infusión de 15 minutos, infusión continua, para la administración I.V. es conveniente la hospitalización del paciente en un centro con unidad de cuidados intensivos. PROLEUKIN® se puede administrar, también, en pacientes ambulatorios usando la vía subcutánea, siempre y cuando el paciente sea instruido adecuadamente sobre la preparación del medicamento y la técnica de aplicación. El esquema de tratamiento debe ser seleccionado cuidadosamente, y la toxicidad esperada no deberá poner en riesgo la vida del enfermo.

Esquemas de tratamiento:

Melanoma metastásico-M.D. Anderson; S. Legha y Cols

* El interferón alfa 2 a se continuó administrando en días alternos entre los días 8 a 15 de cada ciclo. Development and Results of Biochemotherapy in Metastatic Melanoma, The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center Experience. S. Legha et al. The Cancer Journal Vol. 3 Supplement 1, 1997, pp s9-s15.

Melanoma metastásico-Hosp. Salpêtrière; D. Khayat y cols (protocolo P12-tam)

Salpêtrière Hospital Experience with Biochemotherapy in Metastatic Melanoma, E. C. Antonine et al.

Dept. Medical Oncology, Hôpital Salpêtrière, Paris; The Cancer Journal Vol. 3 Supplement 1, 1997, pp s16-s21.

Melanoma metastásico-Universidad de Washington, Thompson J. et al

* Los pacientes con respuesta completa o respuesta parcial estable por un mínimo de 4 semanas ingresan al programa de mantenimiento con interferón alfa 2 a, 5 millones de U.l./m2 tres veces por semana por un año. Updated Analysis of an Outpatient Chemoinmunotherapy Regimen for treating Metastatic Melanoma, J. A. Thompson et al. University of Washington School of Medicine, Seattle. The Cancer Journal Vol. 3 Supplement 1, 1997, pp s29-s34.

Carcinoma renal metastásicomulticéntrico, R. I. Fisher et al

High Dose Aldesleukin in Renal Cell Carcinoma: Long Term Survival Update. R.I. Fischer et al. Loyola University Medical Center. The Cancer Journal Vol. 3 Supplement 1, 1997, pp s29-s34.

Carcinoma renal metastásicoThe CytokineWorking Group

lnterleukin-2 - Based Therapy for Metastatic Renal Cell Cancer: The Cytokine Working Group. J. Dutcher et al. The Cancer Journal Vol. 3 Supplement 1, 1997, pp s73 - s78.

Carcinoma renal metastásicoNational Cancer Institute, USA, J. Yang, et al

* El segundo ciclo inicia entre 7 a 10 días después de haber terminado el primero. An Ongoing Prospective Randomized Comparison of interleukin-2 Regimens for the Treatment of Metastatic Renal Cell Cancer J. Yang, S. Rosenberg N.C.I. Bethesda MA. The Cancer Journal Vol. 3 Supplement 1, 1997, pp s79 - s84.

Carcinoma renal metastásicoGerman Cooperative Renal Carcinoma Immunotherapy Group, Atzpodien et al

13 cis Retinoic acid, IFN alfa 2, IL-2 and chemotherapy in Advanced renal cell carcinoma: results of a prospectively randomized trial of the German Cooperative Renal Carcinoma Immunotherpay Group (DGCIN) Atzpodien J. et al. Proc. Am. Soc Clin. Oncol 1999;18:448a.

Prevención de recaida en leucemia aguda mieloblástica-Children’s Cancer Group, E Sievers et al

Children’s Cancer Group Trials of Interleukin-2 Therapy to prevent relapse of A M L.E. Sievers, B. Lange, P. Sondel, M. Krailo, J. Gan, T. Tjoa, W. Liu-Mares, S. Feig. The Cancer Journal Vol. 6 Supplement 1,2000, pp s39-s44.

Postrasplante de médula ósea University of Washington, A. Fefer et al

lnterleukin-2 Therapy after Bone Marrow or Stem Cell Transplantation for hematological malignancies; A. Fefer et al. University of Washington. The Journal of Cancer vol 3 Supplement 1, 1997, pp s48-s53.

Infección por VIH-1 N. Institute of Allergy and Infectious Diseases, Davey R

Immunologic and virologic effects of subcutaneous Interleukin 2 in combination with antiretroviral therapy: A randomized controlled trial; R. Davey et al. JAMA 2000, Jul 12;284(2):183-9.

Modificación de la dosis: Sobre la base de la toxicidad individual observada en cada paciente se tomará la decisión de mantener, posponer o suspender el tratamiento con la dosis individualmente seleccionada. De ninguna manera es recomendable reducir la dosis y continuar con la terapia ante la presencia de toxicidad importante. La decisión de posponer, mantener o suspender el tratamiento con PROLEUKIN® debe hacerse después de una evaluación global del paciente.

El tratamiento con PROLEUKIN® debe suspenderse permanentemente si la toxicidad señalada en el siguiente cuadro es observada:

El tratamiento con PROLEUKIN® puede detenerse y reiniciarse de acuerdo a lo siguiente:

Aparato cardiovascular:

La dosis debe posponerse ante:

• Fibrilación atrial, taquicardia supraventricular o bradicardia recurrente o persistente que requiera tratamiento.

• T/A sistólica > 90 mm Hg con incremento que requiera vasopresores.

• Cualquier cambio ECG sugerente de infarto al miocardio o isquemia con o sin dolor precordial; sospecha de isquemia cardiaca.

Pueden darse dosis subsecuentes si:

• El paciente está asintomático con recuperación completa del ritmo sinusal normal.

• La T/A sistólica es ³ 90 mm Hg y estable mejorando el requerimiento de presores.

• El paciente está asintomático, el infarto del miocardio y la miocarditis han sido excluidos; si la sospecha clínica de angina es baja; no existe evidencia de hipocinesia ventricular.

Aparato respiratorio:

Debe posponerse ante:

• Saturación de O2 < 94% en tienda de oxígeno, o < 90% con administración de 2 litros de O2.

Pueden darse dosis subsecuentes:

• Saturación de O2 > 94% en tienda de oxígeno, o > 90% con administración de 2 litros de O2.

Sistema nervioso central:

Debe posponerse ante:

• Cambios en el estado mental, incluyendo confusión o agitación moderadas. Pueden darse dosis subsecuentes:

• Cambios del estado mental completamente resueltos.

Estado general:

Debe posponerse ante:

• Cuadro séptico, el paciente está inestable clínicamente.

Pueden darse dosis subsecuentes:

• Síndrome séptico resuelto, paciente clínicamente estable, infección bajo tratamiento.

Aparato renal:

Debe posponerse ante:

• Creatinina sérica > 4.5 mg/dl, o ³ 4 mg/dl en presencia de sobrecarga severa de volumen, acidosis o hipercalemia.

• Oliguria persistente, emisión de orina de < 10 ml/ hora para 16 a 24 horas con elevación de la creatinina sérica.

Pueden darse dosis subsecuentes:

• Creatinina sérica < 4 mg/dl con líquidos y electrolitos estables.

• Emisión de orina > 10 ml/hora con disminución de creatinina sérica > 1.5 mg/dl, o normalización de la creatinina sérica.

Aparato digestivo:

Debe posponerse ante:

• Presencia guayacol en heces, repetidamente > 3-4+

Pueden darse dosis subsecuentes si:

• El guayacol en heces es negativo.

Hígado:

Debe posponerse ante:

• Signos de disfunción hepática, incluyendo encefalopatía, ascitis progresiva, dolor hepático, hipoglucemia.

Pueden darse dosis subsecuentes si:

• Todos los signos de disfunción hepática han desaparecido. Suspender cualquier otra administración para ese ciclo. Un nuevo ciclo de tratamiento, si la valoración global lo permite, deberá iniciarse no menos de 7 semanas después de haber cesado los eventos adversos y haber egresado del hospital.

Piel y anexos:

Debe suspenderse:

• Dermatitis bulosa o marcado empeoramiento de cualquier alteración dérmica preexistente (evitar terapia tópica con esferoides).

Pueden darse dosis subsecuentes:

• Ante la resolución de todos los signos de dermatitis bulosa.

Instrucciones para la reconstitución y dilución de PROLEUKIN®: Los procedimientos para la reconstitución y dilución diferentes a los recomendados pueden alterar la distribución y/o farmacología de PROLEUKIN®, por lo que deben evitarse.

1. PROLEUKIN® se presenta en forma de polvo liofilizado, libre de conservadores; una vez hecha la reconstitución con 1.2 ml de agua estéril para inyección, cada frasco contiene 22 millones de U.l. (1.3 mg) DE PROLEUKIN®. La solución resultante puede ser un líquido claro o ligeramente amarillo.

2. Durante su reconstitución, el agua estéril en la jeringa debe dirigirse directamente sobre la pared del frasco, no directamente sobre el polvo liofilizado, produciendo un suave torbellino pero evitando el exceso de espuma. Una vez inyectada el agua estéril dentro del frasco ámpula frótelo suavemente entre sus manos sin agitarlo hasta que el contenido se disuelva y la solución resultante sea clara.

Debe evitarse su reconstitución o dilución con agua bacteriostática inyectable o solución de cloruro de sodio, dado que aumenta su agregación. PROLEUKIN® no debe mezclarse con otras drogas para su administración.

3. Dilución de la solución de PROLEUKIN® para infusión I.V. en 15 minutos, una vez reconstituido el polvo liofilizado en agua estéril inyectable debe ser diluida asépticamente en 50 ml de solución dextrosa a 5%, y aplicar mediante infusión I.V. en un lapso de 15 minutos. No obstante se han usado tanto frascos de vidrio como bolsas de plástico (PVC) como recipientes para la infusión, en pruebas clínicas con resultados comparables, el uso de bolsas de PVC es más recomendable, ya que dichos estudios sugieren que la bolsa plástica facilita una distribución más consistente de la droga. No deben usarse filtros en la línea de infusión para la administración de PROLEUKIN®.

3a. Dilución de la solución de PROLEUKIN® para infusión continua I.V., una vez reconstituido el polvo liofilizado en agua estéril inyectable debe ser diluida asépticamente en 250 a 500 ml de solución dextrosa a 5%, a la que se agrega previamente 0.1% de albúmina humana para proteger a la IL-2 contra la pérdida de su bioactividad. Una vez mezclada la albúmina humana y la dextrosa a 5 % se diluirá en la mezcla la solución de PROLEUKIN® aplicar mediante infusión I.V. en 24 horas.

3b. Para la administración subcutánea en pacientes ambulatorios, el liofilizado contenido en el frasco de PROLEUKIN®, debe ser reconstituido con 1.2 ml de agua estéril inyectable para obtener 22 millones de U.l. de interleucina-2. La dosis requerida se tomará directamente del frasco mediante una jeringa (jeringa para insulina) y se aplicará subcutáneamente siguiendo las instrucciones del médico especialista. La solución reconstituida remanente debe mantenerse en refrigeración hasta la siguiente aplicación. La solución reconstituida deberá mantenerse en refrigeración (2-8°C), no congelar.

4. PROLEUKIN®, debe administrarse no más allá de 72 horas luego de haberse reconstituido. Antes de administrar una nueva dosis de un frasco ya reconstituido, conservado en refrigeración, espere a que la solución alcance la temperatura ambiente. En caso de solución sobrante dentro del frasco que haya sido preparada 72 horas antes, ésta no deberá desecharse dentro del mismo frasco, colocando una etiqueta autoadherible con la leyenda residuo tóxico, no romper.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los efectos secundarios ocasionados por la interleucina-2 son dosis dependientes. Por lo tanto, se debe esperar que los efectos secundarios más frecuentes se manifiesten de manera exagerada. En caso de sobredosis el paciente debe ser trasladado a la unidad de cuidados intensivos para el monitoreo y tratamiento de la reacciones adversas (véase Reacciones secundarias y adversas, Manejo de los efectos secundarios, Inciso 7). No existe antídoto específico para la interleucina-2.

PRESENTACIONES: PROLEUKIN® se presenta en caja con 1 y 10 frascos ámpula con polvo liofilizado y contiene 18 millones de U.l. de aldesleukina por ml, una vez reconstituido el producto con 1.2 ml de agua inyectable, la solución reconstituida contendrá 22 x 106 U.l. de interleucina-2 recombinante humana.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: PROLEUKIN® debe conservarse en refrigeración entre 2 a 8°C. No se congele.

La solución reconstituida y la solución diluida de PROLEUKIN® para infusión I.V. se mantiene estable por 24 horas; en refrigeración. Sin embargo, como este producto no contiene conservadores, una vez reconstituido y hecha la dilución, la solución debe conservarse en refrigerador.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Dosis: la que el médico señale. Su venta requiere
receta médica. Este medicamento deberá ser
administrado únicamente por médicos
especialistas en Oncología y con experiencia
en quimioterapia e inmunoterapia
antineoplásicas. No se deje al alcance
de los niños. Léase instructivo anexo.
No se administre durante el embarazo y la lactancia.

Hecho en USA por:

Novartis Vaccines and Diagnostics

Bajo licencia de:

Novartis Pharma AG, Suiza

Acondicionado y distribuido en México por:

ASOFARMA DE MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 279M96, SSA IV

EEAR-07330022040301/RM2008