FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

La jeringa prellenada contiene:
Denosumab 60 mg
Vehículo cs 1.0 mL
Anticuerpo monoclonal humano IgG2 de origen ADN recombinante expresado en células de ovario de hámster chino (CHO)

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Osteoporosis Posmenopáusica: PROLIA® está indicado en el tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas. En las mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, PROLIA® incrementa la densidad mineral ósea (DMO) y reduce la incidencia de fracturas de cadera, vertebrales y no vertebrales.

Osteoporosis Masculina: PROLIA® está indicado para el tratamiento de osteoporosis en hombres.

Pérdida Ósea en Pacientes que se Someten a Ablación Hormonal por Cáncer: PROLIA® está indicado para el tratamiento de la pérdida ósea en pacientes que se someten a ablación hormonal por cáncer de próstata o cáncer de mama. En los pacientes con cáncer de próstata, PROLIA® reduce la incidencia de fracturas vertebrales.

Osteoporosis inducida por Glucocorticoides: PROLIA® está indicado para el tratamiento de la osteoporosis asociada a la terapia sistémica con glucocorticoides a largo plazo en pacientes adultos con alto riesgo de fracturas.

El alto riesgo de fractura se define como: un historial de fractura osteoporótica, múltiples factores de riesgo para fractura, o pacientes con falla o que son intolerantes a otros tratamientos disponibles para la osteoporosis.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades Farmacocinéticas: Después de la administración subcutánea, PROLIA® mostró una farmacocinética no lineal con una dosis sobre un amplio intervalo de dosis e incrementos proporcionales para la dosis expuesta de 60 mg (o 1 mg/kg) y superiores.

Absorción: Después de una dosis subcutánea de 60 mg de denosumab, la biodisponibilidad fue de 61% y las concentraciones máximas de denosumab en el suero (Cmax) de 6 μg/mL (intervalo de 1 μg/mL a 17 μg/mL) ocurrieron en 10 días (intervalo de 2 a 28 días). Después de que los niveles séricos de Cmax declinaran con una vida media de 26 días (intervalo de 6 a 52 días) durante un periodo de 3 meses (intervalo de 1.5 a 4.5 meses). Cincuenta y tres por ciento de los pacientes no presentaron cantidades medibles detectables de denosumab a los 6 meses posteriores a la administración.

Distribución: No se observó una acumulación o cambio en el tiempo, en la farmacocinética de PROLIA® con dosis múltiples subcutáneas de 60 mg una vez cada seis meses.

Metabolismo: Denosumab está compuesto únicamente de aminoácidos y carbohidratos como la inmunoglobulina nativa. Con base en los datos no clínicos, el metabolismo de denosumab está previsto para seguir las rutas de eliminación de la inmunoglobulina, teniendo como resultado la degradación en péptidos pequeños y aminoácidos individuales.

Eliminación: Denosumab está compuesto únicamente de aminoácidos y carbohidratos como la inmunoglobulina nativa y no está previsto que se elimine a través de los mecanismos metabólicos hepáticos (por ejemplo, enzimas del citocromo p450 (CYP)). Con base en los datos no clínicos, su eliminación está prevista que siga las rutas de eliminación de la inmunoglobulina, teniendo como resultado la degradación en péptidos pequeños y aminoácidos individuales.

En un estudio de 17 mujeres postmenopáusicas con osteoporosis, se administró midazolam (2 mg oral) dos semanas después de una sola dosis de denosumab (60 mg SC), que corresponde al tiempo de los efectos farmacodinámicos máximos de denosumab. Denosumab no afectó la farmacocinética de midazolam, que se metaboliza por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Esto indica que denosumab no debe alterar la PK de los fármacos metabolizados por el CYP3A4.

Poblaciones de Pacientes Especiales:

Ancianos (mayores o igual a 65 años): No se encontró que la edad fuera un factor considerable en la farmacocinética del denosumab en un análisis farmacocinético de la población de pacientes en un intervalo de edad de 28 a 87 años.

Niños y Adolescentes (hasta 18 años): No existen datos farmacocinéticos disponibles en pacientes pediátricos.

Raza: La farmacocinética del denosumab no fue afectada por la raza en mujeres posmenopáusicas o en pacientes con cáncer de mama sometidos a ablación hormonal.

Insuficiencia Renal: En un estudio de 55 pacientes con varios grados de función renal, incluyendo pacientes en diálisis, el grado de insuficiencia renal no tuvo un efecto en la farmacocinética y farmacodinámica del denosumab; por lo tanto, no es necesario el ajuste de la dosis para la insuficiencia renal.

Insuficiencia Hepática: No se han llevado a cabo estudios clínicos para evaluar el efecto de insuficiencia hepática en la farmacocinética del denosumab.

Farmacodinamia:

Mecanismo de Acción: Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano (IgG2) que se dirige y se une con una alta afinidad y especificidad al RANKL (Ligando del Receptor Activador del Factor Nuclear K B) previniendo que el RANKL active su único receptor, RANK, sobre la superficie de osteoclastos y sus precursores, independientemente de la superficie ósea. La prevención de la interacción RANKL/RANK inhibe la formación, funciones y sobrevivencia de los osteoclastos. Por lo tanto, el denosumab reduce la resorción ósea e incrementa la masa y resistencia óseas tanto en el hueso cortical y trabecular.

Efectos Farmacodinámicos: En estudios clínicos, el tratamiento con 60 mg de denosumab tuvo como resultado la reducción rápida en suero del marcador de resorción ósea tipo 1 C-telopéptidos (CTX) en las 6 horas posteriores a la administración subcutánea (en aproximadamente 70%) con reducciones de aproximadamente 85% las cuales ocurrieron en 3 días. Las reducciones de CTX se mantuvieron durante el intervalo de dosis de 6 meses. Al final de cada intervalo de dosis, las reducciones de CTX se atenuaron parcialmente a partir de la reducción máxima ≥ 87% hasta aproximadamente ≥ 45% (en un intervalo de 45% a 80%), reflejando así la reversibilidad de los efectos del denosumab en la remodelación ósea una vez que disminuyen los niveles séricos. Estos efectos se sostuvieron con el tratamiento continuo. En concordancia con la relación fisiológica de la formación y resorción ósea en la remodelación del esqueleto, las reducciones en los marcadores de formación ósea (por ejemplo se observaron la fosfatasa alcalina específica del hueso [BSAP, por sus siglas en inglés] y el propéptido N-terminal en suero de colágeno tipo 1 [P1NP]) después de un mes de la primera dosis de denosumab.

Los marcadores de recambio óseo (marcadores de resorción y formación ósea) alcanzaron generalmente niveles de pre-tratamiento previo en un máximo de 9 meses después de la última dosis subcutánea de 60 mg. Al reiniciar, el grado de inhibición de CTX por denosumab fue similar al observado en pacientes al iniciar el tratamiento con denosumab.

En un estudio clínico de mujeres posmenopáusicas con masa ósea baja (n = 504), las cuales recibieron un tratamiento previo con alendronato durante una duración promedio de 3 años, aquellas que cambiaron a denosumab experimentaron reducciones adicionales en CTX en suero, en comparación con las mujeres que permanecieron con alendronato. En este estudio los cambios en el calcio sérico fueron similares entre los dos grupos.

La farmacocinética y la farmacodinamia de denosumab fueron similares en pacientes con osteoporosis inducida por glucocorticoides.

Immunogenicidad: Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano; como con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial téorico de inmunogenicidad. Más de 13,000 pacientes fueron evaluados para anticuerpos vinculantes mediante el uso de un inmunoensayo de electroquimioluminiscencia sensible. Menos del 1% de los pacientes con tratamiento de denosumab hasta por 5 años, resultaron positivos (incluyendo anticuerpos previamente existentes, transitorios y en desarrollo). Los pacientes que resultaron positivos para anticuerpos vinculantes se evaluaron adicionalmente para anticuerpos neutralizantes mediante un ensayo biológico in vitro basado en células quimioluminiscentes y ninguno de ellos resultó positivo. Ninguna evidencia de alteración en el perfil farmacocinético, perfil de toxicidad o respuesta clínica se asoció con el desarrollo de anticuerpos vinculantes.

Estudios Clínicos:

Tratamiento de la Osteoporosis Posmenopáusica: Se demostraron la eficacia y seguridad del denosumab en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica en FREEDOM, un estudio de 3 años, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multinacional que demostró que el denosumab fue efectivo en comparación con el placebo al reducir las nuevas fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. 7,808 mujeres con edades de 60 a 91 años se enrolaron, de las cuales el 23.6% tenía fracturas vertebrales prevalentes.

Las mujeres fueron aleatorizadas para recibir inyecciones subcutáneas ya sea de placebo (n = 3,906) o denosumab 60 mg (n = 3,902) una vez cada 6 meses. Las mujeres recibieron complementos diarios de calcio (al menos 1,000 mg) y vitamina D (al menos 400 UI). La variable primaria de eficacia fue la incidencia de nuevas fracturas vertebrales. Las variables secundarias de eficacia incluyeron la incidencia de fracturas no vertebrales y fracturas de cadera, evaluadas después de 3 años.

Denosumab redujo considerablemente el riesgo de nuevas fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera en comparación con el placebo. Los 3 criterios de valoración de eficacia de fracturas obtuvieron el nivel de significancia estadística con base en el esquema de pruebas secuenciales pre-especificadas.

Efecto en las Fracturas Vertebrales: Denosumab redujo considerablemente el riesgo de nuevas fracturas vertebrales (criterio de valoración primario) en un 68% (tasa de riesgo: 0.32; p < 0.0001) durante 3 años. Las tasas de fractura después de 3 años para las nuevas fracturas vertebrales fueron de 7.2% en el grupo de placebo y 2.3% en el grupo de PROLIA® (reducción de riesgo absoluto no ajustado de 4.8%). Las reducciones también se observaron desde el primer año (61% de reducción de riesgo relativo; 1.4% de reducción de riesgo absoluto no ajustado) y el segundo año de tratamiento (71% de reducción de riesgo relativo; 3.5% de reducción de riesgo absoluto no ajustado) (todas las p < 0.0001).

Denosumab también redujo el riesgo de otras categorías de fracturas pre-especificadas, incluyendo fracturas vertebrales nuevas o en deterioro (67% de reducción de riesgo relativo, 4.8% de reducción de riesgo absoluto no ajustado), nuevas fracturas vertebrales múltiples (61% de reducción de riesgo relativo, 1.0% de reducción de riesgo absoluto no ajustado), fracturas vertebrales clínicas (69% de reducción de riesgo relativo, 1.8% de reducción de riesgo absoluto no ajustada) durante 3 años.

Las reducciones en el riesgo de nuevas fracturas vertebrales mediante denosumab durante 3 años fueron consistentes y considerables independientemente del riesgo de fractura basal a 10 años evaluado por el algoritmo FRAX® (Herramienta para la Evaluación del Riesgo de Fractura de la OMS) independientemente de si las mujeres tuvieron fracturas vertebrales prevalentes o con historial de fracturas no vertebrales, sin importar la edad, DMO, nivel de recambio óseo y uso previo de un medicamento para la osteoporosis en línea basal.

En mujeres posmenopáusicas con osteoporosis en edades mayores de 75 años, el denosumab redujo la incidencia de nuevas fracturas vertebrales (64%) y no vertebrales (16%).

Efecto en todas las Fracturas Clínicas: Denosumab redujo considerablemente el riesgo de fracturas no vertebrales (criterio de valoración secundario) en 20% (tasa de riesgo: 0.80; p = 0.0106) durante 3 años. Las tasas de fracturas no vertebrales fueron de 8.0% en el grupo de placebo y de 6.5% en el grupo de denosumab (reducción de riesgo absoluto no ajustado de 1.5%).

Denosumab también redujo el riesgo de fracturas clínicas (30% de reducción de riesgo relativo, 2.9% de reducción de riesgo absoluto no ajustado), fracturas no vertebrales graves (20% de reducción de riesgo relativo, 1.2% de reducción de riesgo absoluto no ajustado) y las fracturas osteoporóticas graves (35% de reducción de riesgo relativo, 2.7% de reducción de riesgo absoluto no ajustado) durante 3 años.

En mujeres con un valor T de DMO de cuello femoral de línea basal menor o igual a ≤-2.5, el denosumab redujo la incidencia de fracturas no vertebrales (35% de reducción de riesgo relativo, 4.1% de reducción de riesgo absoluto no ajustado, p < 0.001) durante 3 años. Las reducciones en las fracturas no vertebrales se observaron independientemente de la probabilidad de línea basal a 10 años de una fractura osteoporótica grave como se evaluó mediante FRAX®.

Efecto en las Fracturas de Cadera: Denosumab redujo considerablemente el riesgo de fracturas de cadera (criterio de valoración secundario) en 40% (tasa de riesgo: 0.60; p = 0.0362) durante 3 años. Las tasas de fractura de cadera a tres años fueron de 1.2% en el grupo de placebo y 0.7% en el grupo de denosumab (reducción de riesgo absoluto no ajustado de 0.5%). Las reducciones en el riesgo de fracturas de cadera durante 3 años fueron consistentes y considerablemente independientes a la probabilidad en la línea basal a 10 años de una fractura de cadera como se evaluó mediante FRAX®.

En mujeres con alto riesgo de fractura como se definió anteriormente mediante la edad en la línea basal, la DMO y las fracturas vertebrales prevalentes, se observó un 48% de reducción del riesgo relativo con denosumab (1.1% de reducción de riesgo absoluto no ajustada).

En un análisis post-hoc en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis en edades mayores de 75 años, el denosumab redujo la incidencia de fracturas de cadera (62%).

Efecto en la Densidad Mineral Ósea (DMO): Denosumab incrementó considerablemente la DMO en todos los sitios clínicos analizados, comparado con placebo después de 1, 2 y 3 años. El denosumab incrementó la DMO en 9.2% en la columna lumbar, 6.0% en la cadera total, 4.8% en el cuello femoral, 7.9% en el trocánter de la cadera, 3.5% en el 1/3 distal del radio y 4.1% en el cuerpo total durante 3 años. Los incrementos en la DMO en la columna lumbar, cadera total y trocánter de cadera se observaron tan rápido como 1 mes posterior a la dosis inicial. El denosumab incrementó la DMO de la columna lumbar a partir de la línea basal en 96% de las mujeres posmenopáusicas después de 3 años. Se observaron efectos consistentes en la DMO de la columna lumbar independientemente de la edad, raza, peso/IMC, DMO y nivel de remodelado óseo en la línea basal.

Estudio de Extensión Abierto en el Tratamiento de la Osteoporosis Posmenopáusica: Un total de 4,550 mujeres que no perdieron más de una dosis de PROLIA® en FREEDOM (N = 7,808) y completaron la visita de estudio al mes 36 se inscribieron al estudio de extensión de un solo brazo, multinacional, multicéntrico, abierto de 7 años para evaluar la seguridad y eficacia a largo plazo de PROLIA®. Todas las mujeres en el estudio de extensión debían recibir PROLIA® cada 6 meses en una sola dosis SC de 60 mg, así como calcio diario (al menos 1 g) y vitamina D (al menos 400 UI).

Con base en los datos hasta 7 años de la extensión, en el grupo a largo plazo, el tratamiento con PROLIA® mantuvo una baja incidencia de nuevas fracturas vertebrales y no vertebrales (7.0% de las mujeres tuvo al menos una nueva fractura vertebral, 9.3% de las mujeres tuvo al menos una fractura no vertebral).

Tabla 1. El Efecto de PROLIA® sobre la Incidencia Anual de Nuevas Fracturas Vertebrales y No Vertebrales Durante 7 Años del Estudio de Extensión

a Grupo a largo plazo: mujeres que recibieron PROLIA® en el estudio 1 y continuaron en terapia en la extensión.

b Grupo cruzado: mujeres que recibieron placebo en el estudio 1 y fueron transicionadas a PROLIA® en la extensión.

c Basado en incidencia cruda.

d Basado en el estimado de Kaplan-Meier.

e Incidencia anualizada de sujetos de Año.

En el grupo a largo plazo, el tratamiento con PROLIA® continuó aumentando la DMO desde la basal de la extensión hasta los 7 años de la siguiente forma: en la columna lumbar (10.8%), cadera total (3.4%), cuello femoral (3.8%) y trocánter (5.1%). El incremento porcentual en la DMO desde la basal original de FREEDOM (es decir, después de 10 Años de tratamiento) fue del 21.7% en la columna lumbar, 9.2% en la cadera total, 9.0% en el cuello femoral y 13.0% en el trocánter.

En el grupo cruzado, el inicio de PROLIA® se asoció con incrementos en la DMO desde la basal de la extensión hasta los 7 años en la columna lumbar (16.5%), cadera total (7.4%), cuello femoral (7.1%) y trocánter (10.3%).

Datos Clínicos Comparativos versus Alendronato en el Tratamiento de Mujeres Posmenopáusicas Con Peso o Masa Ósea Bajos: En dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados de 1 año, PROLIA® demostró ganancias significativamente, mayores en la DMO en todos los sitios clínicos y una respuesta terapéutica más rápida como lo demuestran las reducciones en los marcadores de recambio óseo (CTX sérico), en comparación con alendronato. Todas las mujeres recibieron suplementos de calcio y vitamina D.

En un estudio, la eficacia de PROLIA® se comparó con alendronato en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con activo en 1,189 mujeres posmenopáusicas con baja masa ósea que no habían recibido tratamiento previo. Aquellas mujeres que recibieron PROLIA® tuvieron ganancias significativamente mayores en la DMO en comparación con alendronato en la columna lumbar (5.3% denosumab vs 4.2% de alendronato), cadera total (3.5% vs 2.6%), cuello femoral (2.4% vs 1.8%), trocánter de cadera (4.5% vs 3.4%) y 1/3 distal del radio (1.1% vs 0.6%) (Figura 1). Además, PROLIA® también redujo los marcadores de recambio óseo (89% vs 61% de reducción de CTX sérico en el mes 1) más que alendronato (Figura 2).

Figura 1. Cambio Porcentual en la DMO desde la Basal hasta 1 año en Mujeres sin Tratamiento Previo con Osteoporosis (PROLIA® vs alendronato)

Figura 2. Cambio Porcentual en CTX Sérico desde la Basal hasta 1-año en Mujeres sin Tratamiento Previo con Osteoporosis (PROLIA® vs alendronato)

En el segundo estudio, se comparó la eficacia de PROLIA® con alendronato en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con activo en 504 mujeres posmenopáusicas con baja masa ósea que estaban siendo tratadas con alendronato por una mediana de duración de 3 años. Aquellas mujeres que hicieron la transición para recibir PROLIA® tuvieron ganancias significativamente mayores en la DMO en la columna lumbar (3.03% PROLIA® vs 1.85% alendronato), cadera total (1.90% vs 1.05%), cuello femoral (1.40% vs 0.41%), trocánter de cadera (2.95% vs 1.90%) y 1/3 de radio distal (0.87% vs 0.15%), en comparación con aquellas que continuaron recibiendo terapia con alendronato (Figura 3).

Además, se observaron reducciones adicionales en los marcadores de recambio óseo (reducción del 63% en CTX sérico en el mes 1) en las mujeres que hicieron la transición al tratamiento con PROLIA® (Figura 4). Las mujeres que continuaron el tratamiento con alendronato no tuvieron reducciones adicionales en los marcadores de recambio óseo.

Figura 3. Cambio Porcentual en la DMO desde la Basal hasta 1-año en Mujeres con Osteoporosis Recibiendo Terapia con Alendronato (PROLIA® vs alendronato)

Figura 4. Cambio Porcentual en CTX Sérico desde la Basal hasta 1-año en Mujeres con Osteoporosis Recibiendo Terapia con Alendronato (PROLIA® vs alendronato)

Histología: Cincuenta y tres muestras de biopsia ósea de cresta transiliaca se obtuvieron en el mes 24 y/o el mes 36 de 47 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis tratadas con PROLIA®. También se obtuvieron quince muestras de biopsia de hueso después de 12 meses de tratamiento con PROLIA® de 15 mujeres posmenopáusicas con baja masa ósea que habían hecho la transición del tratamiento anterior con alendronato. Las evaluaciones histológicas en ambos estudios mostraron hueso de arquitectura y calidad normales, así como la disminución esperada en el recambio óseo en relación con el placebo. No hubo evidencia de defectos de mineralización, hueso tejido o fibrosis de la médula ósea. Cincuenta y nueve mujeres participaron en el subestudio de biopsia de hueso al mes 24 (N = 41) y/o mes 84 (N = 22) de la extensión del Estudio 1, lo que representa hasta 5 y 10 años de tratamiento con PROLIA®, respectivamente . Los resultados de la biopsia de hueso mostraron hueso de arquitectura y calidad normales sin evidencia de defectos de mineralización, hueso reticular o fibrosis de la médula ósea, así como la disminución esperada en el recambio óseo. En estudios preclínicos de calidad ósea en monos tratados con terapia a largo plazo con PROLIA®, las disminuciones similares en el recambio óseo se asociaron con una mejora en la resistencia ósea y la histología ósea normal. Estos datos preclínicos, junto con la histología ósea normal en mujeres posmenopáusicas, respaldan la conclusión de que después del tratamiento con PROLIA®, el hueso es de calidad normal. Los hallazgos de histomorfometría en el estudio de extensión en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis mostraron que los efectos antirresortivos de PROLIA®, medidos por la frecuencia de activación y las tasas de formación ósea, se mantuvieron a lo largo del tiempo.

Eficacia Clínica en el Tratamiento de la Pérdida Ósea Asociada con la Ablación Hormonal:

Tratamiento de la Pérdida Ósea Asociada con la Deprivación Androgénica: La eficacia y seguridad del denosumab en el tratamiento de la pérdida ósea asociada con la deprivación androgénica se evaluaron en un estudio de 3 años, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multinacional de 1,468 hombres con cáncer de próstata no metastático con edades de 48 a 97 años. Los hombres menores a 70 años de edad también presentaron ya sea un valor-T de DMO en la columna lumbar, cadera total o de cuello femoral menor a < -1.0 o un historial de alguna fractura osteoporótica. Los sujetos recibieron ya sea inyecciones subcutáneas de denosumab 60 mg (n = 734) o placebo (n = 734) una vez cada 6 meses. Los hombres recibieron complementos diarios de calcio (al menos 1,000 mg) y vitamina D (al menos 400 UI).

Se observaron incrementos considerables en la DMO de la columna lumbar, cadera total, cuello femoral y el trocánter de la cadera tan rápido como 1 mes después de la dosis inicial. El denosumab incrementó la DMO de la columna lumbar en 7.9%, DMO de cadera total en 5.7%, DMO de cuello femoral en 4.9%, DMO de trocánter de cadera en 6.9%, DMO de 1/3 distal de radio en 6.9%, y DMO del cuerpo total en 4.7% durante 3 años, en comparación con placebo (p < 0.0001). Se observaron efectos consistentes en la DMO de la columna lumbar independientemente de la edad, raza, región geográfica, peso/IMC, DMO, nivel de recambio óseo; duración de la deprivación androgénica y presencia de fractura vertebral en la línea basal.

Denosumab redujo considerablemente el riesgo de nuevas fracturas vertebrales en 62% (tasa de riesgo: 0.38; p < 0.0063) durante 3 años. También se observaron reducciones durante un año (85% reducción de riesgo relativo; 1.6% reducción de riesgo absoluto), y después de 2 años (69% de reducción de riesgo relativo; 2.2% reducción de riesgo absoluto) (todos p < 0.01). El denosumab también redujo la incidencia de los sujetos para más de una fractura osteoporótica en cualquier sitio en 72% comparado con placebo durante 3 años (placebo 2.5% versus denosumab 0.7%, p = 0.0063).

Tratamiento de la Pérdida Ósea en Mujeres que se Sometieron a una Terapia de Inhibidor de Aromatasa para Cáncer de Mama: Se evaluaron la eficacia y seguridad del denosumab en el tratamiento de la pérdida ósea asociada con la terapia adyuvante de inhibidor de aromatasa en un estudio de 2 años, aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo, multinacional de 252 mujeres con cáncer de mama no metastático con edades de 35 a 84 años. Las mujeres presentaron valores T de DMO en la línea basal entre -1.0 a -2.5 en la columna lumbar, cadera total o cuello femoral. Las mujeres se aleatorizaron para recibir inyecciones subcutáneas ya sea de denosumab de 60 mg (n = 127) o placebo (n = 125) una vez cada 6 meses. Las mujeres recibieron un complemento diario de calcio (al menos 1,000 mg) y vitamina D (al menos 400 Ul). La variable de eficacia primaria fue el cambio porcentual en la DMO de la columna lumbar.

Denosumab incrementó considerablemente la DMO en todos los sitios clínicos analizados, comparado con placebo a 2 años: 7.6% en la columna lumbar, 4.7% en la cadera total, 3.6% en el cuello femoral, 5.9% en el trocánter de cadera, 6.1% en el 1/3 distal del radio y 4.2% en el cuerpo total. Se observaron incrementos considerables en la DMO de la columna lumbar tan rápido como al mes de la dosis inicial. Se observaron efectos consistentes en la DMO independientemente de la edad, duración de la terapia con inhibidor de aromatasa, peso/IMC, quimioterapia previa, uso previo de moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM por sus siglas en inglés), y tiempo desde la menopausia.

Tratamiento de la Osteoporosis en Hombres: La eficacia y seguridad de PROLIA® en el tratamiento de hombres con osteoporosis se demostró en un estudio de 1 año de 242 hombres con masa ósea baja, que tenían un valor-T basal de DMO entre -2.0 y -3.5 en la columna lumbar y en el cuello femoral. Los hombres con un valor-T de DMO entre -1.0 y -3.5 en la columna lumbar y en el cuello femoral y con antecedentes de fractura previa por fragilidad también fueron inscritos. Los hombres con otras enfermedades (tales como artritis reumatoide, osteogénesis imperfecta y enfermedad de Paget) o en terapias que podían afectar los huesos fueron excluidos de este estudio.

El tratamiento con PROLIA® incrementó significativamente la DMO respecto al valor basal en la columna lumbar y de todos los sitios esqueléticos medidos (fémur proximal, radio distal) en 1 año. PROLIA® aumentó la DMO de la columna lumbar en un 4.8%, la DMO en cadera en un 2.0%, trocánter de la cadera en un 2.3%, la DMO del cuello femoral en un 2.2%, la DMO de 1/3 del radio distal en un 0.9%, en relación con el placebo.

Los incrementos en la DMO de la columna lumbar, cadera total y trocánter de la cadera se observaron a los 6 meses. Se observaron efectos consistentes sobre la DMO en la columna lumbar, independientemente de la edad basal, la raza, el índice de masa/peso corporal (IMC), DMO, y el nivel de recambio óseo.

Histología e Histomorfometría de Hueso: Evaluaciones cualitativas histológicas mostraron una arquitectura y calidad normales, sin evidencia de defectos de mineralización, huesos plexiformes o fibrosis de la médula en pacientes tratados con PROLIA®.

Tratamiento de la Osteoporosis Inducida por Glucocorticoides: La eficacia y la seguridad de PROLIA® en el tratamiento de la osteoporosis inducida por glucocorticoides se demostraron en un estudio de 1 año aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, doble simulación, de grupos paralelos, con control activo de 795 pacientes (70% mujeres y 30% hombres) de 20 a 94 años (edad media de 63.1 años) tratados con ≥ 7.5 mg de prednisona oral diaria (o equivalente).

Se estudiaron dos subpoblaciones: glucocorticoides continuos (≥ 7.5 mg diarios de prednisona o su equivalente durante ≥ 3 meses antes de la inclusión en el estudio y la planificación para continuar el tratamiento durante un mínimo de 6 meses, n = 505) e iniciación de glucocorticoides (≥ 7.5 mg diarios de prednisona o su equivalente por < 3 meses antes de la inscripción en el estudio y la planificación para continuar el tratamiento durante un mínimo de 6 meses, n = 290). Dentro de cada subpoblación, la aleatorización se estratificó por género y los pacientes fueron aleatorizados (1 : 1) para recibir PROLIA® 60 mg por vía subcutánea una vez cada 6 meses (n = 398) o risedronato oral 5 mg una vez al día (control activo) (n = 397). Todos los pacientes debían recibir al menos 1000 mg de calcio y 800 UI de vitamina D por día.

Los pacientes inscritos < 50 años de edad debían tener antecedentes de fractura osteoporótica. Los pacientes inscritos ≥ 50 años de edad que estaban en la subpoblación con glucocorticoides continuos debían tener un valor-T de DMO inicial de ≤ -2.0 en la columna lumbar, la cadera total o el cuello femoral; o un valor-T de DMO ≤ -1.0 en la columna lumbar, la cadera total o el cuello femoral y un historial de fractura osteoporótica.

Efecto en la Densidad Mineral Osea (DMO): En la subpoblación glucocorticoides continuos, PROLIA® demostró un aumento significativamente mayor en la DMO de la columna lumbar en comparación con risedronato a 1 año (PROLIA® 4.4%, risedronato 2.3%) con una diferencia de tratamiento de 2.2% (p < 0.001). En la subpoblación de iniciación de glucocorticoides, PROLIA® demostró un aumento significativamente mayor en la DMO de la columna lumbar en comparación con risedronato a 1 año (PROLIA® 3.8%, risedronato 0.8%) con una diferencia de tratamiento de 2.9% (p < 0.001).

Se observaron efectos consistentes en la DMO de la columna lumbar independientemente del sexo, raza, región geográfica, estado de la menopausia -la edad basal, valor-T de la DMO de la columna lumbar y la dosis de glucocorticoides dentro de cada subpoblación.

Además, también se observaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en el aumento porcentual medio de la DMO desde el inicio al año en el trocánter cadera, cuello femoral y cadera total (ambas subpoblaciones) y 1/3 distal del radio (subpoblación de glucocorticoides continuos solamente) (ver Tabla 2).

Tabla 2. Cambio porcentual en la DMO desde el inicio hasta el 1er año en Mujeres y Hombres con Osteoporosis inducida por Glucocorticoides (PROLIA® vs Risedronato)

* Valor-p ajustado para multiplicidad dentro de cada subpoblación.

Histología de hueso: Se obtuvieron muestras de biopsia de hueso de 17 pacientes (6 en el grupo de tratamiento de PROLIA® y 11 en el grupo de tratamiento con Risedronato). Las evaluaciones de histología cualitativa mostraron una arquitectura y calidad normales sin evidencia de defectos de mineralización, tejido óseo o fibrosis de médula en pacientes tratados con PROLIA®.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a denosumab o a los componentes de PROLIA®.

Embarazo.

Lactancia.

Menores de 18 años.

Hipocalcemia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: No existen datos adecuados acerca de mujeres embarazadas. PROLIA® no debe administrarse en mujeres embarazadas.

En las exposiciones de ABC hasta 100 veces mayores a la exposición humana (60 mg cada 6 meses), el denosumab no mostró evidencia de discapacidad en la fertilidad en monos cynomolgus.

En un estudio en monos cynomolgus que recibieron una dosis de denosumab durante el periodo equivalente al primer trimestre, con exposiciones de ABC hasta 99 veces mayores que la dosis humana (60 mg cada 6 meses), no hubo evidencia de daño materno o fetal. En este estudio, no se examinaron los ganglios linfáticos del feto.

En otro estudio en monos cynomolgus que recibieron una dosis de denosumab durante el embarazo, exposiciones de ABC 119 veces mayores que la dosis humana (60 mg cada 6 meses), hubo un incremento de mortinatos y de la mortalidad postnatal; el crecimiento anormal del hueso dio como resultado la reducción de la resistencia ósea, reducción de la hematopoyesis, y mala alineación de los dientes; ausencia de ganglios linfáticos periféricos, y disminución del crecimiento del recién nacido. No hubo evidencia de daño maternal antes del parto; los efectos adversos maternos fueron poco frecuentes durante el parto. El desarrollo de la glándula mamaria materna fue normal.

Los estudios en ratones knockout sugieren que la ausencia de RANKL podría interferir con la maduración de la glándula mamaria materna lo que conduce a una insuficiencia en la lactancia posparto.

Lactancia: No se conoce si denosumab es excretado en la leche materna. Ya que el denosumab tiene el potencial de provocar reacciones adversas en infantes durante la lactancia, se debe tomar la decisión, ya sea de descontinuar la lactancia o descontinuar el medicamento. PROLIA® no debe emplearse en la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Datos de Estudios Clínicos: Las reacciones adversas se enlistan a continuación por sistema de clasificación de órganos de MedDRA y por su frecuencia. Las categorías de frecuencia con base en las tasas de eventos de un año son:

Muy común: ≥ 1 en 10.

Común: ≥ 1 en 100 y < 1 en 10.

Poco común: ≥ 1 en 1,000 y < 1 en 100.

Rara: ≥ 1 en 10,000 y < 1 en 1,000.

Muy rara: < 1 en 10,000.

No conocida: no puede estimarse a partir de los datos disponibles.

Dentro de cada grupo de frecuencia y clase de órganos del sistema, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

a Predominantemente celulitis.

b Incluye dermatitis, dermatitis alérgica, dermatitis atópica y dermatitis de contacto.

c Particularmente en aquellos con historial de fracturas vertebrales.

Datos Post-Comercialización:

a Incluyendo erupción cutánea, urticaria, edema facial, eritema y reacciones anafilácticas.

b Reportada en pacientes con riesgo incrementado de hipocalcemia recibiendo PROLIA.

c Incluyendo casos severos.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogenicidad: No se ha evaluado el potencial carcinogénico de denosumab en estudios a largo plazo con animales.

Mutagenicidad: El potencial genotóxico del denosumab no ha sido evaluado.

Toxicología Reproductiva:

Fertilidad: Denosumab no tiene efecto alguno en la fertilidad de las hembras o en los órganos reproductores de los machos en monos en las exposiciones de ABC que fueron de 100 a 150 veces superiores a la exposición en humanos de 60 mg administrados subcutáneamente una vez cada 6 meses.

Embarazo: Con exposiciones hasta 100 veces superiores a la exposición humana, el denosumab no mostró evidencia alguna de daño en el feto en los estudios de toxicidad del desarrollo.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: PROLIA (60 mg SC) no afectó la farmacocinética de midazolam, que se metaboliza por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4), lo que indica que no debería afectar a la farmacocinética de los fármacos metabolizados por esta enzima (consulte Farmacocinética y farmacodinamia).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No conocidas.

PRECAUCIONES GENERALES: El consumo adecuado de calcio y vitamina D es importante en todos los pacientes que reciben PROLIA®.

La hipocalcemia debe corregirse por medio de un consumo adecuado de calcio y vitamina D antes del inicio de la terapia. En pacientes con predisposición a hipocalcemia, se recomienda la monitorización clínica de los niveles de calcio durante el tratamiento, especialmente en las primeras semanas de haber iniciado la terapia (consulte Reacciones secundarias y adversas).

Los pacientes que reciben PROLIA® pueden desarrollar infecciones en la piel (predominantemente celulitis) que pueden llevarlos a la hospitalización. Estos eventos fueron reportados con mayor frecuencia en los grupos de denosumab (0.4%) versus el placebo (0.1%) (consulte Reacciones secundarias y adversas). La incidencia general de infecciones en la piel fue similar entre los grupos de placebo y denosumab. Se debe asesorar a los pacientes para buscar atención médica inmediata en caso de desarrollar signos o síntomas de celulitis.

Los casos de osteonecrosis mandibular (OM) fueron reportados predominantemente en pacientes con cáncer avanzado los cuales recibían 120 mg cada 4 semanas. La OM se reportó raramente en pacientes con osteoporosis que recibían 60 mg cada 6 meses (consulte Reacciones secundarias y adversas).

La mala higiene bucal y los procedimientos dentales invasivos (por ejemplo, la extracción dental) fueron factores de riesgo de (OM) en pacientes que recibían PROLIA® en estudios clínicos. El riesgo de OM puede aumentar con la duración de la exposición a PROLIA®.

Es importante evaluar a los pacientes para factores de riesgo de OM antes de comenzar el tratamiento. Si se identifican factores de riesgo, se recomienda un examen dental con una apropiada odontología preventiva, antes de iniciar el tratamiento con PROLIA®. Las buenas prácticas de higiene bucal deben mantenerse durante el tratamiento con PROLIA®.

Deben evitarse procedimientos dentales invasivos durante el tratamiento con PROLIA®. Para pacientes en los que los procedimientos dentales invasivos no se pueden evitar, el juicio clínico del médico tratante debe guiar el plan de manejo de cada paciente en función de la evaluación beneficio/riesgo individual.

En los pacientes en quienes se sospecha o que desarrollan OM, mientras que están usando PROLIA® deben recibir atención de un odontólogo o un cirujano maxilofacial. En los pacientes que desarrollan OM durante el tratamiento con PROLIA®, se debe considerar la interrupción temporal del tratamiento con base en la evaluación individual del riesgo/beneficio hasta que la condición se resuelva.

Se han reportado fracturas femorales atípicas en pacientes que reciben PROLIA®. Las fracturas femorales atípicas pueden ocurrir con poco o ningún trauma en las regiones subtrocantéreas y diafisaria del fémur y pueden ser bilaterales. Hallazgos radiológicos específicos caracterizan estos eventos. Las fracturas femorales atípicas también han sido reportadas en pacientes con ciertas condiciones de comorbilidad (por ejemplo, la deficiencia de vitamina D, artritis reumatoide, hipofosfatasia) y con el uso de ciertos agentes farmacéuticos (por ejemplo, bifosfonatos, glucocorticoides, inhibidores de la bomba de protones). Estos eventos también se han producido sin tratamiento antirresortivo. Durante el tratamiento con PROLIA®, los pacientes deben ser notificados para que reporten dolor nuevo o inusual de muslo, cadera o en la ingle. Los pacientes que presentan estos síntomas deben ser evaluados para una fractura de fémur incompleta, y el fémur contralateral también debe ser examinado. La interrupción del tratamiento debe considerarse para cada caso, evaluando el beneficio/riesgo de manera individual.

Pueden ocurrir fracturas vertebrales múltiples (FVM) después de la descontinuación del tratamiento con PROLIA®, particularmente en pacientes con antecedentes de fractura vertebral.

Aconseje a los pacientes que no interrumpan el tratamiento con PROLIA® sin el consejo de su médico. Evalúe el beneficio/riesgo individual antes de descontinuar el tratamiento con PROLIA®.

Si se descontinúa el tratamiento con PROLIA®, considere la transición a una terapia antirresortiva alternativa.

PROLIA® no se indica para su administración en pacientes pediátricos. en estudios clínicos, se ha reportado hipercalcemia en pacientes pediátricos con osteogénesis imperfecta tratados con denosumab. Algunos casos requirieron la hospitalización (consulte Dosis y Vía de Administración).

Efectos Sobre la Capacidad para Conducir y Utilizar Maquinaria: No se han llevado a cabo estudios sobre el efecto en la capacidad para conducir o utilizar maquinaria pesada en pacientes que reciben denosumab.

Medicamentos con el Mismo Ingrediente Activo: PROLIA® contiene el mismo principio activo que se encuentra en XGEVA (denosumab). Los pacientes que son tratados con PROLIA®, no deben recibir XGEVA.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Subcutánea.

Administración: La administración debe llevarse a cabo por un individuo que esté capacitado en forma adecuada en técnicas de inyección.

Dosis: La dosis recomendada de PROLIA para osteoporosis posmenopáusica y pérdida ósea en pacientes que se someten a ablación hormonal por cáncer es una inyección subcutánea de 60 mg administrada una vez cada seis meses.

Los pacientes deberán recibir complementos de calcio y vitamina D mientras se someten al tratamiento.

Poblaciones Especiales:

Niños: PROLIA no se indica para su administración en pacientes pediátricos. En estudios clínicos, se ha reportado hipercalcemia de manera muy frecuente en pacientes pediátricos con osteogénesis imperfecta tratados con denosumab. Algunos casos requirieron de hospitalización y se complicaron con una lesión renal aguda (consulte Precauciones Generales).

Los primates adolescentes que recibieron una dosis de denosumab entre 27 y 150 veces (dosis 10 y 50 mg/kg) la exposición clínica basada en el ABC tuvieron placas de crecimiento anormales. En monos cynomolgus recién nacidos expuestos en el útero a denosumab 50 mg/kg, hubo un incremento en la mortalidad postnatal; el crecimiento anormal de los huesos que dio como resultado una reducción de la resistencia ósea, reducción de la hematopoyesis, y mala alineación dental; ausencia de ganglios linfáticos periféricos, y disminución del crecimiento del recién nacido. Después de un periodo de recuperación desde el nacimiento hasta los 6 meses de edad, los efectos sobre el hueso volvieron a la normalidad; no hubo efectos adversos sobre la erupción de los dientes; y se observó mineralización de mínima a moderada en múltiples tejidos en un animal de recuperación. En estudios con ratas recién nacidas, la inhibición de RANK/ligando de RANK (RANKL) con un constructo de osteoprotegerina ligado a Fc (OPG-Fc) se ha relacionado con la inhibición del crecimiento óseo y la falta de erupción dental. Por lo tanto, el tratamiento con denosumab puede impedir el crecimiento óseo en niños con placas de crecimiento abiertas y puede inhibir la erupción de la dentición. Se observaron cambios fenotípicos similares en un estudio corroborativo en ratas de 2 semanas de edad, a las que se les administró OPG-Fc. Estos cambios fueron parcialmente reversibles en este modelo al descontinuar la administración de inhibidores de RANKL.

Ancianos: Con base en los datos se seguridad y eficacia disponibles en ancianos, no se requiere un ajuste en la dosis (consulte Farmacocinética y farmacodinamia; Propiedades Farmacocinéticas: Poblaciones de Pacientes Especiales).

Insuficiencia Renal: Con base en los datos de seguridad y eficacia disponibles en ancianos, no se requiere un ajuste en la dosis en pacientes con insuficiencia renal (consulte Farmacocinética y Farmacodinamia; Propiedades Farmacocinéticas: Poblaciones de Pacientes Especiales).

Los pacientes con insuficiencia renal severa (tasa de filtración de creatinina menor a < 30 mL/min) o que reciben diálisis se encuentran en un riesgo mayor de desarrollar hipocalcemia. El consumo adecuado de calcio y vitamina D es importante en los pacientes con insuficiencia renal severa o que reciben diálisis.

Insuficiencia Hepática: No se han estudiado la seguridad y eficacia de PROLIA® en pacientes con insuficiencia hepática.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No existen datos disponibles de pruebas clínicas acerca de la sobredosis de PROLIA®.

Denosumab se administró en estudios clínicos utilizando dosis de hasta 180 mg cada 4 semanas (dosis acumulativas de hasta 1,080 mg durante 6 meses).

PRESENTACIÓN: Caja con una jeringa prellenada con 60 mg/1 mL, con o sin guarda manual para aguja, en envase de burbuja e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese en refrigeración entre (2°C a 8°C).

No congelar.

Mantener la jeringa prellenada dentro de la caja para protegerla de la luz directa.

No agitar.

Si se saca del refrigerador, PROLIA debe guardarse a una temperatura ambiente controlada (hasta 25°C) en su caja original, y debe usarse dentro de un periodo de 30 días.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Manténgase fuera del alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use PROLIA durante el embarazo ni la lactancia. No se administre a niños menores de 18 años. La jeringa prellenada no está fabricada con látex de caucho natural.

Reporte cualquier sospecha de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilanciamx@amgen.com

Titular del Registro:

Amgen Inc.

One Amgen Center Drive,

Thousand Oaks, CA 91320, EUA.

Representante Legal:

AMGEN MÉXICO, S.A. de C.V.

Av. Vasco de Quiroga No. 3000,

Piso 4, Col. Santa Fe,

C.P. 01210, Álvaro Obregón,

Ciudad de México, México

Reg. Núm. 067M2011, SSA IV