III. FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Tableta
Cada TABLETA de PROPESHIA contiene:
Finasterida 1 mg
Excipiente cbp 1 tableta

XIX. NÚMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO ANTE LA SECRETARÍA

Reg. No. 398M97 S.S.A.

Versión: S-WPC-MK0906-1T-072018

Número de Tracer: MK0906-MEX-2018-018224

IV. INDICACIONES TERAPÉUTICAS

PROPESHIA está indicado en el tratamiento de hombres con el patrón masculino de pérdida del cabello (alopecia androgénica) para incrementar el crecimiento de cabello y evitar que éste se siga cayendo.

PROPESIA no está indicado en mujeres ni en niños (véase PRECAUCIONES O RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO O LA LACTANCIA, Embarazo y FARMACODINAMIA Y FARMACOCINÉTICA, Estudios Clínicos).

V. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Mecanismo de Acción

Finasterida es un inhibidor competitivo y específico de la 5α-reductasa Tipo II, con la cual forma lentamente un complejo enzimático estable. El recambio de este complejo es extremadamente lento (t½~30 días). La finasterida no tiene afinidad por el receptor androgénico y no tiene efectos androgénicos, anti-androgénicos, estrogénicos, anti-estrogénicos o progestacionales. La inhibición de esta enzima bloquea la conversión periférica de testosterona al andrógeno dihidro-testosterona (DHT), lo que resulta en importantes disminuciones en las concentraciones séricas y tisulares de DHT. La finasterida produce una rápida reducción en la concentración sérica de DHT, alcanzando supresión importante dentro de las 24 horas de la dosis.

Los folículos pilosos contienen Sa-reductasa Tipo II. En los varones con patrón masculino de pérdida de cabello, e! cuero ca belludo calvo contiene folículos pilosos miniaturizados y cantidades incrementadas de DHT. La administración de finasterida disminuye las concentraciones en cuero cabelludo y séricas de DHT en estos varones. Además, los varones con una deficiencia genética de 5α-reductasa Tipo II no sufren de pérdida de cabello de patrón masculino. Esta información y los resultados de los estudios clínicos confirman que finasterida inhibe el proceso responsable de la miniaturización de los folículos del cuero cabelludo, llevando a la reversión del proceso de calvicie.

Farmacocinética

Absorción

En comparación con una dosis intravenosa de referencia, la biodisponibilidad de la finasterida administrada por vía oral es de 80% aproximadamente, y no es afectada por la presencia de alimentos. La finasterida alcanza concentraciones plasmáticas máximas aproximadamente dos horas después de la administración, y su absorción es completa en seis a ocho horas.

Distribución

La unión de la finasterida con las proteínas plasmáticas es de 93% aproximadamente, y su volumen de distribución es de 76 litros aproximadamente.

Después de la administración de dosis múltiples ocurre una modesta acumulación de finasterida en el plasma.

Una vez alcanzado el estado de equilibrio con dosis de 1 mg diario, el promedio de concentración plasmática máxima de finasterida fue de 9.2 ng/mL y se alcanzó una a dos horas después de la dosis; el ABC(0-24 hr) fue de 53ng• hr/mL.

Se ha recuperado finasterida del líquido cefalorraquídeo, pero no parece concentrarse preferencialmente en éste. También se ha detectado una cantidad muy pequeña de finasterida en el semen de los hombres tratados con ella. Metabolismo

La finasterida es metabolizada primariamente por la subfamilia 3A4 del citocromo P450. En el hombre, después de una dosis oral de 14C-finasterida se identificaron dos metabolitos de la finasterida que poseen sólo una pequeña fracción de su actividad inhibidora de la 5α-reductasa.

Eliminación

En el hombre, después de una dosis oral de 14C-finasterida, 39% de la dosis total fue excretada en la orina en forma de metabolitos (prácticamente no existía medicamento intacto en la orina), y 57% fue excretado en las heces.

La depuración plasmática de la finasterida es de aproximadamente 165 mL/min.

La tasa de eliminación de la finasterida disminuye un poco a medida que aumenta la edad. Su vida media de eliminación promedio es de cinco a seis horas aproximadamente en los hombres de 18 a 60 años, y de ocho horas en los mayores de 70 años. Estos hallazgos no tienen ninguna importancia clínica y, por lo tanto, no es necesario reducir la dosificación en los pacientes de edad avanzada.

Características en los pacientes

En pacientes con insuficiencia renal cronica cuya depuración de creatinina varió de 9 a 55 mL/min, la eliminación de una dosis única de 14C-finasterida no fue diferente de la de voluntarios sanos, y tampoco varió su unión con las proteínas plasmáticas. Una porción de los metabolitos que normalmente se excretan por vía renal fue excretada con las heces. Parece ser, por lo tanto, que la excreción de los metabolitos por vía fecal aumenta en proporción con la disminución de su excreción por vía urinaria. No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia renal que no están sometidos a diálisis.

Farmacodinamia

La finasterida no tuvo ningún efecto sobre las concentraciones circulantes de cortisol, hormona estimulante de la tiroides o la tiroxina, y no afectó el perfil de lípidos plasmáticos (colesterol total lipoproteínas de baja densidad, lipoproteínas de alta densidad y triglicéridos) ni la densidad mineral ósea. En los estudios con finasterida no se detectó ningún cambio clínicamente significativo en las concentraciones de hormona luteinizante (HL), hormona folículo estimulante (HFE), estradiol o prolactina. Las concentraciones de HL y HFE estimuladas por la hormona liberadora de gonadotropinas no se modificaron, lo cual indica que no se alteró el control regulador del eje hipotalámico-hipofisiario-testicular. Las concentraciones circulantes de testosterona aumentaron 10-15% aproximadamente en comparación con el placebo, pero se mantuvieron dentro de los límites fisiológicos. No hubo ningún efecto sobre los parámetros del semen en hombres tratados con 1 mg diario de finasterida durante 48 semanas.

La finasterida inhibió el metabolismo tanto del esteroide C19 como del C21 lo cual indicó un efecto inhibidor de la actividad de la 5α-reductasa de Tipo II tanto hepática como periférica. Tambien disminuyeron significativamente las concentraciones séricas de los metabolitos de la DHT, glucurónido de androstenediol y glucurónido de androsterona. Este patrón metabólico es similar al observado en los hombres con deficiencia genética de la 5α-reductasa Tipo II, los cuales tienen concentraciones muy disminuidas de DHT y no sufren pédida de cabello de patrón masculino.

VI. CONTRAINDICACIONES

PROPESHIA está contraindicado en los siguientes casos:

• Mujeres embarazadas o que pueden embarazarse (véase RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTACIA, Embarazo).

• Hipersensibilidad a cualquier componente de este producto.

PROPESHIA no está indicado en mujeres ni en niños.

VII. PRECAUCIONES GENERALES

En los estudios clínicos con PROPESHIA en hombres de 18 a 41 años de edad, la concentración promedio del antígeno prostático sérico específico (APE) disminuyó de 0.7 ng/mL a nivel basal, a 0.5 ng/mL a los 12 meses. Cuando se utilice PROPESHIA para tratar la pérdida de cabello de patrón masculino en hombres de edad avanzada que además tienen hiperplasia prostática benigna (HPB), se debe considerar que en esos pacientes las concentraciones de APE están disminuidas 50% aproximadamente.

EMPLEO EN NIÑOS

PROPESHIA no está indicado en niños.

EMPLEO EN PACIENTES DE EDAD AVANZADA

No se han realizado estudios clínicos con PROPESHIA en hombres de edad avanzada con el patrón masculino de pérdida de cabello.

VIII. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

EMBARAZO

PROPESHIA está contraindicado en mujeres embarazadas o que pueden embarazarse.

Debido a la propiedad de los inhibidores de la 5α-reductasa de inhibir la conversión de testosterona en DHT en algunos tejidos, estos medicamentos, incluyendo finasterida, pueden causar anormalidades de los órganos genitales externos de los fetos de sexo masculino si se administran a mujeres embarazadas.

Las mujeres embarazadas o que pueden embarazarse no deben manipular tabletas rotas o aplastadas de PROPESHIA, debido a la posibilidad de que absorban finasterida, con el consiguiente riesgo potencial para los fetos de sexo masculino. Si no han sido partidas o aplastadas, las tabletas de PROPESHIA están recubiertas para evitar el contacto con el ingrediente activo durante su manejo normal.

LACTANCIA

PROPESHIA no está indicado en mujeres.

No se sabe si la finasterida es excretada en la leche humana.

X. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

PROPESHIA, es generalmente bien tolerado. Usualmente los efectos secundarios han sido leves y no hicieron necesario suspender el tratamiento.

En estudios clínicos se ha evaluado la seguridad de la finasterida en el tratamiento de la pérdida de cabello de patrón masculino en más de 3,200 hombres. En tres estudios multicéntricos, doble-ciego, controlados con placebo, de diseño comparable, de 12 meses de duración, los perfiles de seguridad de PROPESHIA y del placebo fueron similares. Se suspendió el tratamiento por alguna reacción adversa clínica en 1.7% de 945 hombres tratados con PROPESHIA y en 2.1% de 934 hombres tratados con placebo.

En estos estudios, se reportaron las siguientes reacciones adversas relacionadas con el medicamento en ≥ 1% de los hombres tratados con PROPESHIA: Disminución de la libido (en 1.8% de los pacientes tratados con PROPESHIA y en 1.3% con placebo) y disfunción eréctil (1.3%, 0.7%). Además, se reportó disminución del volumen de eyaculación en 0.8% de los hombres tratados con PROPESHIA y en 0.4% de los tratados con placebo. Estos efectos secundarios desaparecieron en los hombres que suspendieron el tratamiento con PROPESHIA y en muchos de los que lo continuaron. En otro estudio se midió el efecto de PROPESHIA sobre el volumen de eyaculación, y no fue diferente del observado con el placebo.

En el quinto año de tratamiento con PROPESHIA la incidencia de cada una de las reacciones adversas mencionadas arriba disminuyeron a ≤ 0.3%.

Cáncer de Mama

Finasterida también ha sido estudiada en hombres con enfermedad de la próstata a dosis 5 veces mayores a la recomendada para tratar el patrón masculino de pérdida de cabello. Durante el estudio de 4 a 6 años, Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS), controlado con placebo y con comparador activo que incluyó a 3,047 hombres, hubo 4 casos de cáncer de mama en los hombres tratados con finasterida 5 mg, pero ninguno en los hombres que no fueron tratados con finasterida 5 mg. Durante el estudio PLESS de 4 años controlado con placebo que incluyó a 3,040 hombres, hubo 2 casos de cáncer de mama en los hombres tratados con placebo, pero ninguno en los hombres tratados con finasterida 5 mg. Durante el estudio Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT) de 7 años controlado con placebo que incluyó 18,882 hombres, hubo 1 caso de cáncer de mama en los hombres tratados con finasterida 5 mg, y 1 caso en los hombres tratados con placebo. Después de la comercialización no ha habido reportes de cáncer de mama con el uso de finasterida 1 mg y 5 mg. Actualmente se desconoce la relación entre el uso a largo plazo de finasterida y neoplasia de cáncer de mama.

Experiencia después de la comercialización

Después de la salida del producto al mercado se han reportado los siguientes efectos adversos adicionales. Como estas reacciones son reportadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar realmente la frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento.

Trastornos del sistema inmune: Reacciones de hipersensibilidad, tales como prurito, urticaria y angioedema (que incluye tumefacción de los labios, lengua, garganta y cara).

Trastornos psiquiátricos: Depresión; disminución de la libido que continuó después de la interrupción del tratamiento.

Trastornos del sistema reproductor y de las mamas: Disfunción sexual (disfunción eréctil y trastornos de la eyaculación) que continuó después de la interrupción del tratamiento; hiperestesia y crecimiento mamarios; dolor testicular; hematospermia; infertilidad masculina y/o pobre calida seminal.

Después de descontinuar la finasterida se ha reportado la normalización o mejoría de la calidad seminal.

X. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

No se han identificado interacciones farmacológicas de importancia clínica. La finasterida no parece afectar el sistema enzimático de metabolismo de medicamentos relacionado con el citocromo P450. Los compuestos que han sido estudiados en el hombre en administración concomitante con PROPESHIA han incluido antipirina, digoxina, gliburida, propranolol, teofilina y warfarina, y no se encontró ninguna interacción.

Aunque no se hicieron estudios específicos de interacción, en los estudios clínicos con finasterida a dosis de 1 mg o más se usó concomitantemente con inhibidores de la ECA, acetaminofén, bloqueadores α, benzodiacepinas, bloqueadores β, bloqueadores de canales de calcio, nitratos de acción cardiaca, diuréticos, antagonistas H2, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, inhibidores de la sintetasa de prostaglandinas (antiinflamatorios no esteroides) y quinolonas, sin indicios de interacciones adversas de importancia clínica.

XI. ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

Cuando se utilice PROPESHIA para tratar la pérdida de cabello de patrón masculino en hombres de edad avanzada que además tienen hiperplasia prostática benigna (HPB), se debe considerar que en esos pacientes las concentraciones de APE están disminuidas 50% aproximadamente.

XIII. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

La dosificación recomendada es de una tableta de 1 mg al día. PROPESHIA se puede tomar con o sin los alimentos.

En general, es necesario tomarlo diariamente durante tres meses o más para empezar a notar un aumento de la cantidad de cabello y/o para detener su pérdida. Se recomienda tomarlo continuamente para obtener el máximo beneficio. Si se suspende el tratamiento, el efecto obtenido se pierde en un término de 12 meses.

XIV. MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

En los estudios clínicos, las dosis únicas de finasterida de hasta 400 mg y las dosis múltiples de hasta 80 mg diarios durante tres meses no tuvieron efectos secundarios.

No se recomienda ningún tratamiento específico para la sobredosificación con PROPESHIA.

XII. PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

TOXICOLOGÍA ANIMAL

Carcinogénesis

No se observó ningún indicio de efecto tumorigénico en un estudio de 24 meses en ratas que recibieron hasta 320 mg/kg/día de finasterida (16,000 veces más que la dosis de 1 mg diario recomendada en los seres humanos).

En un estudio de carcinogenicidad de 19 meses en ratones se observó un aumento estadísticamente significativo (p≤0.05) en la incidencia de adenomas testiculares de las células de Leydig con una dosificación de 250 mg/kg/día (12,500 veces mayor que la de 1 mg diario recomendada en los seres humanos); no se observaron adenomas en los ratones que recibieron 2.5 o 25 mg/kg/día (125 y 1,250 veces más que la dosis de 1 mg diario recomendada en los seres humanos).

Se observó un aumento de la incidencia de la hiperplasia de las células de Leydig con una dosificación de 25 mg/kg/día en los ratones y ≥ 40 mg/kg/día en las ratas (1,250 y 2,000 o más veces mayores que la de 1 mg diario recomendada en seres humanos, respectivamente).

Se ha demostrado una correlación positiva entre los cambios proliferativos de las células de Leydig y el aumento de las concentraciones séricas de HL (al doble o al triple que las de los testigos) en ambas especies de roedores tratadas con dosis altas de finasterida. Esto sugiere que los cambios en las células de Leydig son secundarios al aumento de las concentraciones séricas de HL y no debidos a un efecto directo de la finasterida.

No se observaron cambios de las células de Leydig relacionados con el medicamento en ratas o en perros tratados con finasterida durante un año a dosis de 20 mg/kg/día y 45 mg/kg/día (1,000 y 2,250 veces mayores que la de 1 mg diario recomendada en los seres humanos, respectivamente) ni en ratones tratados durante 19 meses con 2.5 mg/kg/día (125 veces más que la dosis de 1 mg diario recomendada en los seres humanos).

Mutagénesis

No se observó ningún indicio de mutagenicidad en un ensayo de mutagénesis bacteriana in vitro, en un ensayo de mutagénesis en células de mamífero, ni en un ensayo de elución alcalina in vitro. En un ensayo de aberración cromosómica in vitro, cuando se trataron células de ovario de hámster Chino con concentraciones altas (450-550 μmol) de finasterida hubo un ligero aumento de las aberraciones cromosómicas. Esas concentraciones son 18,000-22,000 veces mayores que las concentraciones plasmáticas máximas obtenidas en el hombre con una dosis total de 1 mg. Además, las concentraciones empleadas en los estudios in vitro (450-550 μmol) no se pueden alcanzar en un sistema biológico. En un ensayo de aberración cromosómica in vivo en ratones no se observó ningún aumento de las aberraciones cromosómicas relacionado con el tratamiento administrando finasterida a la máxima dosificación tolerada (250 mh/kg/día, 12,500 veces mayor que la de 1 mg diario recomendada en los seres humanos).

Reprodución

En conejos machos sexualmente maduros tratados con 80 mg/kg/día de finasterida (4,00 veces más que la dosis de 1 mg diario recomendada en los seres humanos) hasta por 12 semanas, no se observó ningún efecto sobre la fertilidad, el número de espermatozoides o el volumen de eyaculación.

En ratas machos sexualmente maduras tratadas con esa misma dosificación de finasterida, no hubo ningún efecto significativo sobre la fertilidad después de 6 o 12 semanas de tratamiento; sin embargo, cuando se prolongó éste hasta 24 o 30 semanas, se notó una disminución de la fertilidad y la fecundidad, acompañada de una reducción significativa de los pesos de las vesículas seminales y de la próstata. Todos estos efectos fueron reversibles en las seis semanas siguientes a la suspensión del tratamiento.

La disminución de la fertilidad en las ratas tratadas con finasterida es secundaria al efecto de ésta sobre los órganos sexuales accesorios (próstata y vesículas seminales), que impide que se forme el tapón seminal indispensable para la fertilidad normal de las ratas. Este efecto no tiene importancia en el hombre, en el cual no se forman tapones copulatorios. No se ha observado en las ratas ni en los conejos ningún efecto relacionado con el medicamento sobre los testículos o el apareamiento.

Desarrollo

Se observó hipospadias dependiente de la dosificación con una frecuencia de 3.6 a 100% en los fetos machos de ratas gestantes que recibieron finasterida a dosis que variaron entre 100 μg/kg/día y 100 mg/kg/día (5 a 5,000 veces más que la dosis de 1 mg diario recomendada en los seres humanos). Además, las ratas gestantes produjeron fetos machos con menor peso de la próstata y de las vesículas seminales, retraso de la separación del prepucio y desarrollo pasajero de los pezones cuando se les administró finasterida a dosis ≥ 30 μg/kg/día (≥ 1.5 veces mayores que la dosis de 1 mg diario recomendada en los seres humanos), y con disminución de la distancia anogenital cuando se les suministraron dosis ≥ 3 μg/kg/día (aproximadamente la quinta parte de la dosis de 1 mg diario recomendada en los seres humanos). Se ha determinado que el periodo crítico para la inducción de estos efectos en las ratas es los Días 16-17 de la gestación.

Los cambios arriba descritos son efectos farmacológicos esperados de los inhibidores de la 5α-reductasa Tipo II. Muchos de los cambios observados en ratas machos expuestas in utero a la finasterida, como en hipospadias, son similares a los encontrados en lactantes varones con deficiencia genética de 5α-reductasa Tipo II. No se observó ningún efecto en las hembras expuestas in utero a la finasterida con ninguna de las dosificaciones empleadas.

La administración de finasterida a ratas (3 mg/kg/día, 150 veces más que la dosis de 1 mg diario recomendada en los seres humanos) durante la última etapa de la gestación y el periodo de lactancia ocasionó una ligera disminución de la fertilidad en los machos de la primera generación. No se ha observado ninguna anormalidad del desarrollo en las crías machos o hembras de la primera generación como resultado del apareamiento de ratas machos tratadas con finasterida (80 mg/kg/día, 4,000 veces más que la dosis de 1 mg diario recomendada en los seres humanos) con hembras no tratadas.

No se ha observado ningún indicio de malformaciones en fetos de conejo expuestos a la finasterida in utero del Día 6 al 18 de gestación, a dosis de hasta 100 mg/kg/día (5,000 veces más que la dosis de 1 mg diario recomendada en los seres humanos).

Los efectos de la exposición a la finasterida in utero durante el periodo de desarrollo embrionario y fetal fueron evaluados en monos rhesus (del Día 20 al 100 de la gestación), que es una especie más predictiva del desarrollo humano que los conejos o las ratas. La administración intravenosa de finasterida a monas gestantes a dosis de 800 ng/día (por lo menos 750 veces mayores que la exposición más alta estimada de mujeres embarazadas a la finasterida existente en el semen de los hombres ttratados con 1 mg diario) no produjo ninguna malformación en los fetos masculinos. Confirmando la importancia del modelo de monos rhesus para el desarrollo del feto humano, la administración oral de dosis muy altas de finasterida (2 mg/kg/día, 100 veces la dosis de 1 mg diario recomendada en los seres humanos o 12 millones de veces mayor que la exposición más alta estimada a la finasterida existente en el semen de los hombres tratados con 1 mg diario) a monas gestantes, produjo malformaciones de los genitales externos en los fetos masculinos. No se observó ninguna otra anormalidad en los fetos masculinos, ni anormalidades relacionadas con la finasterida en los fetos femeninos con ninguna de las dosis.

XVIII. NOMBRE Y DOMICILIO DEL LABORATORIO

SCHERING-PLOUGH, S.A. de C.V.

Av. 16 de Septiembre No. 301,

Col. Xaltocan, C.P. 16090, Xochimilco,

Ciudad de México, México.

XV. PRESENTACIÓN

Caja con 28 tabletas con 1 mg de finasterida.

XVI. RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Consérvese a no más de 30ºC.

Consérvese la caja bien cerrada.

XVII. LEYENDAS DE PROTECCIÓN

Su venta requiere receta médica.

No se deje al alcance de los niños.

No se administre durante el embarazo y la lactancia.

Las mujeres embarazadas o que pueden embarazarse no deben manipular tabletas rotas de PROPESHIA.

Literatura exc!usiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

dpocmx@merck.com