III. FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Tableta
Cada tableta contiene:
Finasterida 5 mg
Excipiente 1 tableta

XIX. NÚMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO ANTE LA SECRETARÍA

Reg. No. 205M92 SSA IV

IV. INDICACIONES TERAPÉUTICAS

• PROSCAR está indicado para el tratamiento y control de la hiperplasia prostática benigna (HPB) y la prevención de trastornos urológicos, para:

° Disminuir el riesgo de retención urinaria aguda.

° Disminuir el riesgo de intervenciones quirúrgicas como la resección prostática transuretral (TURP) y la prostatectomía.

• PROSCAR causa la disminución del tamaño de la próstata, mejora el flujo urinario y los síntomas asociados con la HPB.

Los pacientes con crecimiento de la próstata son los candidatos apropiados para el tratamiento con PROSCAR.

V. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

La hiperplasia prostática benigna (HPB) ocurre en la mayoría de los varones mayores de 50 años, y su frecuencia aumenta con la edad. Los estudios epidemiológicos sugieren que el aumento de volumen de la próstata se asocia con un aumento al triple del riesgo de retención urinaria aguda y de cirugía prostática.

Además, la probabilidad de padecer síntomas urinarios moderados a graves o disminución del flujo urinario es tres veces mayor en los hombres con crecimiento de próstata que en los que tienen próstatas de menor tamaño.

Tanto el desarrollo como el crecimiento de la próstata y la HPB subsecuente dependen de la acción del potente andrógeno dihidrotestosterona (DHT). La testosterona, secretada por los testículos y las glándulas suprarrenales, es convertida rápidamente en DHT por la 5α-reductasa Tipo II, principalmente en la próstata, hígado y piel, y después se une preferencialmente a los núcleos celulares de esos tejidos.

La finasterida es un inhibidor competitivo de la 5α-reductasa Tipo II humana, con la cual forma lentamente un complejo enzimático estable que se desdobla muy lentamente (vida media, alrededor de 30 días). Se ha demostrado tanto in vitro como in vivo que la finasterida es un inhibidor específico de la 5α-reductasa Tipo II y no tiene ninguna afinidad por los receptores de andrógenos.

Una dosis única de 5 mg de finasterida produjo una rápida disminución de la concentración sérica de DHT, con efecto máximo después de ocho horas. Aunque las concentraciones plasmáticas de finasterida variaron en el transcurso de 24 horas, los niveles séricos de DHT permanecieron constantes durante este periodo, lo cual indica que las concentraciones plasmáticas del fármaco no correlacionan directamente con las concentraciones plasmáticas de DHT.

En pacientes con HPB, el tratamiento con 5 mg diarios de finasterida durante cuatro años disminuyó aproximadamente 70% las concentraciones circulantes de DHT y se acompañó de una reducción mediana del volumen de la próstata de 20% aproximadamente. Además, los valores basales de APE (Antígeno Prostático Específico) disminuyeron alrededor de 50%, lo cual sugiere una disminución del crecimiento de las células epiteliales prostáticas. La supresión de los niveles de DHT y la regresión de la hiperplasia prostática, acompañadas de la disminución de las concentraciones de APE, se han mantenido en estudios de hasta cuatro años de duración. En estos estudios, los niveles circulantes de testosterona aumentaron 10-20% aproximadamente, pero se mantuvieron dentro de los límites fisiológicos.

Cuando se administró PROSCAR durante siete a diez días a pacientes que iban a ser sometidos a prostatectomía, las concentraciones intraprostáticas de DHT disminuyeron 80% aproximadamente, y las de testosterona aumentaron hasta diez veces más que antes del tratamiento.

En voluntarios sanos tratados con PROSCAR durante 14 días, al suspender el tratamiento las concentraciones de DHT volvieron a los valores pre-tratamiento en dos semanas aproximadamente. En pacientes tratados durante tres meses, el volumen prostático, que había disminuido 20% aproximadamente, volvió hasta cerca de su valor basal aproximadamente tres meses después de suspender el tratamiento.

En comparación con el placebo, la finasterida no tuvo ningún efecto sobre las concentraciones circulantes de cortisol, estradiol, prolactina, hormona estimulante de la tiroides y tiroxina. Tampoco se observó ningún efecto de importancia clínica sobre el perfil de lípidos plasmáticos (colesterol total, lipoproteínas de baja densidad, lipoproteínas de alta densidad y triglicéridos) ni sobre la densidad mineral ósea. En pacientes tratados durante 12 meses se observó un aumento de aproximadamente 15% en la hormona luteinizante (HL) y de 9% en la hormona folículo estimulante (HFE), pero las concentraciones de estas hormonas se mantuvieron dentro de los límites fisiológicos. Las concentraciones de HL y HFE estimuladas por la hormona liberadora de gonadotropinas no se modificaron, lo cual indicó que no se alteró el control regulador del eje hipofisiario-testicular. El tratamiento con PROSCAR durante 24 semanas para evaluar los parámetros del semen en voluntarios sanos no reveló ningún efecto de importancia clínica sobre el número, la movilidad o la morfología de los espermatozoides ni sobre el pH del semen. Se observó una disminución mediana de 0.6 mL en el volumen de la eyaculación, con una disminución concomitante del número total de espermatozoides por eyaculación. Estos parámetros se mantuvieron dentro de los límites normales, y sus cambios fueron reversibles al suspender el tratamiento.

La finasterida pareció inhibir el metabolismo tanto de los esteroides C19 como el de los esteroides C21, lo cual indicaría un efecto inhibidor de la actividad de la 5α-reductasa Tipo II tanto hepática como periférica. También disminuyeron significativamente las concentraciones de los metabolitos séricos de la DHT glucurónido de androstenediol y glucurónido de androsterona. Este patrón metabólico es similar al observado en individuos con deficiencia genética de 5α-reductasa Tipo II, los cuales tienen disminuciones muy marcadas de DHT y próstatas pequeñas y no desarrollan HPB. Estos individuos presentan defectos genitourinarios congénitos y anormalidades bioquímicas, pero no sufren ningún otro trastorno clínicamente importante como consecuencia de la deficiencia de 5α-reductasa Tipo II.

FARMACOCINÉTICA

En el hombre, después de una dosis oral de 14C-finasterida, 39% de la dosis total fue excretada en la orina en forma de metabolitos (prácticamente no existía medicamento intacto en la orina), y 57% de la dosis total fue excretada en las heces. En ese estudio se identificaron dos metabolitos de la finasterida que poseen sólo una pequeña fracción de su actividad inhibidora de la 5α-reductasa.

En comparación con una dosis intravenosa de referencia, la biodisponibilidad de finasterida administrada por vía oral es de 80% aproximadamente, y no es afectada por la presencia de alimentos. La finasterida alcanza concentraciones plasmáticas máximas aproximadamente dos horas después de la administración, y su absorción es completa en seis a ocho horas. Tiene una vida media de eliminación plasmática promedio de seis horas, y su unión con las proteínas plasmáticas es de 93% aproximadamente. La depuración plasmática de la finasterida es de unos 165 mL/min, y su volumen de distribución es de 76 litros aproximadamente.

Un estudio con dosis múltiples demostró una lenta acumulación de pequeñas cantidades de finasterida al paso del tiempo. Después de administrar dosis de 5 mg diarios, las concentraciones plasmáticas mínimas de finasterida en estado de equilibrio se calcularon en 8 a 10 ng/mL y se mantuvieron estables al paso del tiempo.

La tasa de eliminación de finasterida está un tanto disminuida en los varones de edad avanzada. A medida que aumenta la edad, la vida media se prolonga de una vida media promedio de seis horas aproximadamente en los hombres de 18 a 60 años, a ocho horas en los mayores de 70 años. Esta diferencia no tiene ninguna importancia clínica y, por lo tanto, no es necesario reducir la dosificación en los pacientes de edad avanzada.

En pacientes con insuficiencia renal crónica y depuración de creatinina de 9 a 55 mL/min, la eliminación de una dosis única de 14C-finasterida no fue diferente de la de voluntarios sanos. La unión a proteínas tampoco varió en los pacientes con insuficiencia renal. Una porción de los metabolitos que normalmente se excretan por vía renal fue excretada con las heces. Parece ser, por lo tanto, que la excreción de los metabolitos por vía fecal aumenta en proporción con la disminución de su excreción urinaria. No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia renal que no están sometidos a diálisis.

Se ha recuperado finasterida en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes tratados con el medicamento durante siete a diez días, pero el medicamento no parece concentrarse preferencialmente en el LCR. También se ha recuperado finasterida del semen de sujetos que estaban recibiendo 5 mg diarios de PROSCAR. La cantidad de finasterida en el semen fue 50 a 100 veces menor que la dosis de finasterida (5 μg) que no tuvo ningún efecto sobre las concentraciones circulantes de DHT en hombres adultos (véase también PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD, estudios sobre el desarrollo fetal).

VI. CONTRAINDICACIONES

PROSCAR no está indicado en mujeres ni en niños, y está contraindicado en los siguientes casos:

• Hipersensibilidad a cualquier componente de este producto.

• Embarazo - Mujeres embarazadas o que pueden embarazarse. (Véase RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: embarazo, y exposición a la finasterida-riesgo para el feto de sexo masculino).

VII. PRECAUCIONES GENERALES

GENERAL

Se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes con gran volumen urinario residual y/o flujo urinario muy disminuido, por la posibilidad de una uropatía obstructiva.

EFECTOS SOBRE EL ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO (APE) Y LA DETECCIÓN DE CÁNCER DE LA PRÓSTATA Hasta ahora, no se ha demostrado ningún beneficio clínico del tratamiento con PROSCAR en pacientes con cáncer de la próstata. En estudios clínicos controlados se vigiló a pacientes con HPB y APE elevado mediante mediciones seriales del APE y biopsias de próstata. En esos estudios en HPB, PROSCAR no alteró la frecuencia de detección de cáncer de próstata y la incidencia total de cáncer de próstata no fue significativamente diferente en los pacientes tratados con PROSCAR y en los que recibieron un placebo.

Se recomienda examinar a los pacientes por tacto rectal y mediante otras pruebas de detección de cáncer prostático antes de iniciar el tratamiento con PROSCAR y periódicamente durante el mismo. Para detectar el cáncer de la próstata también se utiliza la medición del APE sérico. Generalmente, una concentración basal de APE mayor de 10 ng/mL (Hybritech) requiere una mayor investigación y considerar la conveniencia de realizar una biopsia; las concentraciones de APE entre 4 y 10 ng/mL hacen aconsejable una mayor evaluación. Las concentraciones de APE de los hombres con y sin cáncer de próstata se superponen considerablemente, por lo que en hombres con HPB, tratados o no con PROSCAR, los valores de APE dentro del rango normal no excluyen la posibilidad de cáncer de próstata. Una concentración basal de APE menor de 4 ng/mL tampoco excluye la posibilidad de cáncer de próstata.

PROSCAR disminuye aproximadamente 50% las concentraciones séricas de APE en los pacientes con HPB, aún en presencia de cáncer de próstata. Esta disminución se debe tener en cuenta al evaluar las concentraciones séricas de APE en los pacientes con HPB tratados con PROSCAR, y no excluye la posibilidad de un cáncer prostático concomitante. Esta disminución es predecible a lo largo de todo el rango de valores de APE, aunque puede variar de un paciente a otro. En el Estudio de Eficacia y Seguridad a Largo Plazo de PROSCAR (PLESS), de cuatro años de duración, doble ciego y controlado con placebo, el análisis de los datos del APE de más de 3,000 pacientes confirmó que en los pacientes típicos tratados con PROSCAR durante seis meses o más los valores de APE se deben duplicar al compararlos con los rangos normales en los hombres no tratados. Este ajuste mantiene la sensibilidad y la especificidad de la prueba del APE y su capacidad para detectar el cáncer de próstata.

Se debe evaluar cuidadosamente cualquier aumento sostenido de las concentraciones de APE en los pacientes tratados con finasterida, incluyendo la posibilidad de que el paciente no haya seguido fielmente el tratamiento con PROSCAR.

El porcentaje de APE libre (libre respecto a la relación de APE total) no disminuye significativamente con PROSCAR. La relación de APE libre a total permanece constante incluso bajo la influencia de PROSCAR. Cuando se utiliza el porcentaje de APE libre para la detección de cáncer de próstata, no es necesario ajustar ese valor.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS / CON PRUEBAS DE LABORATORIO

EFECTO SOBRE LOS NIVELES DE APE

La concentración sérica del APE, la edad del paciente y el volumen de la próstata están correlacionados. Al evaluar las concentraciones de APE se debe tener en cuenta que disminuyen en los pacientes tratados con PROSCAR. En la mayoría de los casos el APE disminuye rápidamente en los primeros meses de tratamiento y después se estabiliza en un nuevo nivel, que es aproximadamente la mitad del que tenía antes del tratamiento.

Por consiguiente, en los pacientes típicos tratados con PROSCAR durante seis meses o más los valores de APE se deben duplicar al compararlos con rangos normales en los hombres no tratados. Para la interpretación clínica, véase arriba EFECTOS SOBRE EL ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO (APE) Y DETECCIÓN DEL CÁNCER DE PRÓSTATA.

EMPLEO EN NIÑOS

PROSCAR no está indicado en niños.

No se han determinado la seguridad y la eficacia de PROSCAR en niños.

VIII. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

EMBARAZO

PROSCAR está contraindicado en mujeres embarazadas o que pueden embarazarse (véase CONTRAINDICACIONES).

Debido a la propiedad de los inhibidores de la 5α-reductasa Tipo II de inhibir la conversión de testosterona en dihidrotestosterona, estos medicamentos, incluyendo finasterida, pueden causar anormalidades de los genitales externos de los fetos de sexo masculino si se administran a una mujer embarazada.

EXPOSICIÓN A LA FINASTERIDA - RIESGO PARA EL FETO DE SEXO MASCULINO

Las mujeres embarazadas o que pueden embarazarse no deben manipular tabletas rotas de PROSCAR, debido a la posibilidad de que absorban finasterida, con el consiguiente riesgo potencial para los fetos de sexo masculino (véase arriba, EMBARAZO). Las tabletas de PROSCAR están recubiertas, por lo que, si no están rotas o aplastadas, evitarán el contacto con el ingrediente activo durante su manipulación normal.

LACTANCIA

PROSCAR no está indicado en mujeres.

No se sabe si la finasterida es excretada en la leche humana.

X. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

PROSCAR es bien tolerado.

En el estudio PLESS se evaluó la seguridad de PROSCAR durante un periodo de cuatro años en 1,524 pacientes tratados con 5 mg diarios de PROSCAR y 1,516 pacientes tratados con un placebo. Se suspendió el tratamiento por efectos secundarios asociados con PROSCAR en 4.9% (74 pacientes), en comparación con 3.3% (50 pacientes) de los tratados con placebo. 3.7% (57 pacientes) de los tratados con PROSCAR y 2.1% (32 pacientes) de los que recibieron placebo suspendieron el tratamiento a causa de efectos secundarios relacionados con la función sexual, que fueron los reportados con más frecuencia.

Las únicas reacciones adversas clínicas consideradas por el investigador como posibles, probables o claramente relacionadas con el medicamento, que ocurrieron en los cuatro años del estudio en ≥1% de los pacientes tratados con PROSCAR y con una frecuencia mayor que con placebo fueron las relacionadas con la función sexual, trastornos mamarios y erupción cutánea. En el primer año del estudio, reportaron impotencia 8.1% de los pacientes tratados con PROSCAR y 3.7% de los tratados con placebo, disminución de la libido en 6.4% y 3.4%, y trastornos de la eyaculación en 0.8% y 0.1%, respectivamente. Del segundo al cuarto año del estudio no hubo ninguna diferencia significativa en las incidencias de estos tres efectos entre los dos grupos de tratamiento. Las incidencias acumulativas en los años dos a cuatro fueron: impotencia (5.1% con PROSCAR y 5.1% con placebo); disminución de la libido (2.6% y 2.6%), y trastornos de la eyaculación (0.2% y 0.1%), respectivamente. Durante el primer año reportaron disminución del volumen de la eyaculación 3.7% de los pacientes tratados con PROSCAR y 0.8% de los tratados con placebo, y del segundo al cuarto años la incidencia acumulativa de ese trastorno fue de 1.5% con PROSCAR y de 0.5% con el placebo. Durante el primer año también se reportaron aumento del volumen mamario (0.5% y 0.1%, respectivamente), hiperestesia mamaria (0.4% y 0.1%) y erupción cutánea (0.5% y 0.2%). Del segundo al cuarto año las respectivas incidencias acumulativas fueron: aumento del volumen mamario (1.8% y 1.1%); hiperestesia mamaria (0.7% y 0.3%), y erupción cutánea (0.5% y 0.1%).

El perfil de experiencias adversas en los estudios Fase III de un año de duración controlados con placebo y en sus extensiones a cinco años, incluyendo 853 pacientes tratados durante cinco a seis años, fue similar al reportado en los años 2 a 4 del estudio PLESS. No hay ningún indicio de que las experiencias adversas aumenten al prolongar el tratamiento con PROSCAR. La incidencia de nuevas experiencias adversas sexuales relacionadas con el medicamento fue disminuyendo a medida que se prolongaba el tratamiento.

TRATAMIENTO MÉDICO DE LOS SÍNTOMAS PROSTÁTICOS (Estudio MTOPS)

El estudio MTOPS comparó finasterida 5 mg/día (n = 768), doxazosina 4 u 8 mg/día (n = 756), tratamiento combinado de finasterida 5 mg/día y doxazosina 4 u 8 mg/día (n = 786) y placebo (n = 737). En este estudio, el perfil de tolerabilidad y seguridad del tratamiento combinado fue generalmente consistente con los perfiles individuales de los componentes individuales. La incidencia de trastornos de la eyaculación en los pacientes que recibieron el tratamiento combinado fue comparable a la suma de la incidencia de experiencias adversas de las dos monoterapias.

OTROS DATOS DE TRATAMIENTO A LARGO PLAZO

En un estudio controlado con placebo de 7 años de duración que incluyó 18,882 hombres sanos, de los cuales 9,060 tenían datos disponibles para análisis de biopsia por punción, se detectó cáncer de próstata en 803 (18.4%) de los hombres que recibieron PROSCAR y en 1,147 (24.4%) de los que recibieron placebo. En el grupo de PROSCAR, 280 (6.4%) tenían cáncer de próstata detectado por biopsia por punción con puntuación Gleason de 7-10 en comparación con 237 (5.1%) de los hombres del grupo con placebo. Análisis adicionales sugieren que el incremento en la prevalencia de cáncer de próstata de alto grado observado en el grupo de PROSCAR puede explicarse por sesgos en la detección debido al efecto de PROSCAR sobre el volumen prostático. Del total de los casos de cáncer diagnosticados en este estudio, aproximadamente 98% fueron clasificados en el diagnóstico como intracapsulares (estadio clínico T1 o T2). Se desconoce el significado clínico de la puntuación Gleason de 7-10.

CÁNCER DE MAMA

Durante el estudio MTOPS de 4 a 6 años controlado con placebo y controlado con activo que incluyó a 3,047 hombres, hubo 4 casos de cáncer de mama en los hombres tratados con finasterida pero ninguno en los hombres que no fueron tratados con finasterida. Durante el estudio PLESS de 4 años controlado con placebo que incluyó a 3,040 hombres, hubo 2 casos de cáncer de mama en los hombres tratados con placebo, pero ninguno en los hombres tratados con finasterida. Durante el estudio Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT) de 7 años controlado con placebo que incluyó 18,882 hombres, hubo 1 caso de cáncer de mama en los hombres tratados con finasterida, y 1 caso en los hombres tratados con placebo. Después de la comercialización ha habido reportes de cáncer de mama con el uso de finasterida. Actualmente se desconoce la relación entre el uso a largo plazo de finasterida y neoplasia de mama en varones.

EXPERIENCIA DESPUÉS DE LA COMERCIALIZACIÓN

Después de la salida del producto al mercado se han reportado los siguientes efectos adversos adicionales con PROSCAR y/o finasterida a dosis menores. Como estas reacciones son reportadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar realmente la frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento.

Trastornos del sistema inmune: Reacciones de hipersensibilidad, tales como prurito, urticaria y angioedema (incluyendo tumefacción de labios, lengua, garganta y cara).

Trastornos psiquiátricos: Depresión; disminución de la libido que continuó después de la interrupción del tratamiento.

Trastornos del sistema reproductor y de las mamas: Disfunción sexual (disfunción eréctil y trastornos de la eyaculación) que continuó después de la interrupción del tratamiento, dolor testicular; hematospermia; infertilidad masculina y/o pobre calidad seminal. Después de descontinuar la finasterida se ha reportado la normalización o mejoría de la calidad seminal.

X. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

No se han identificado interacciones farmacológicas de importancia clínica. PROSCAR no parece afectar significativamente el sistema enzimático de metabolismo de medicamentos relacionado con el citocromo P450. Los compuestos que han sido estudiados en el hombre incluyen propranolol, digoxina, gliburida, warfarina, teofilina y antipirina, y no se encontró ninguna interacción de importancia clínica.

OTROS TRATAMIENTOS CONCOMITANTES

Aunque no se hicieron estudios específicos de interacción, en los estudios clínicos se usó PROSCAR concomitantemente con inhibidores de la ECA, acetaminofeno, ácido acetilsalicílico, bloqueadores α, bloqueadores β, bloqueadores de canales de calcio, nitratos de acción cardiaca, diuréticos, antagonistas H2, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs), quinolonas y benzodiacepinas, sin indicios de interacciones adversas de importancia clínica.

XI. ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

Al evaluar las determinaciones de laboratorio del APE, se debe tener en cuenta que PROSCAR disminuye las concentraciones séricas de APE (véase PRECAUCIONES GENERALES).

No se observó ninguna otra diferencia en los parámetros usuales de laboratorio entre los pacientes tratados con placebo y los tratados con PROSCAR.

XIII. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

La dosis recomendada de PROSCAR es de una tableta de 5 mg al día, con o sin alimentos.

PROSCAR puede ser administrado solo o en combinación con el bloqueador alfa doxazosina.

DOSIFICACIÓN EN LA INSUFICIENCIA RENAL

No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal (depuraciones de creatinina tan bajas como 9 mL/min), pues los estudios farmacocinéticos no indicaron ningún cambio en la eliminación de la finasterida.

DOSIFICACIÓN EN LOS PACIENTES DE EDAD AVANZADA

No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación, aunque los estudios farmacocinéticos indicaron que la eliminación de la finasterida está un tanto disminuida en los pacientes mayores de 70 años.

XIV. MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

Los pacientes han recibido dosis únicas de PROSCAR de hasta 400 mg y dosis múltiples de hasta 80 mg diarios durante tres meses sin efectos adversos.

No se recomienda ningún tratamiento específico para la sobredosificación con PROSCAR.

XII. PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

CARCINOGÉNESIS Y MUTAGÉNESIS

No se observó ningún indicio de efecto tumorigénico en un estudio de 24 meses en ratas que recibieron hasta 320 mg/kg/día de finasterida (3,200 veces más que la dosis de 5 mg diarios recomendada en seres humanos).

En un estudio de carcinogenicidad de 19 meses en ratones se observó un aumento estadísticamente significativo (p < 0.05) en la incidencia de adenomas testiculares de las células de Leydig con una dosificación de 250 mg/kg/día (2,500 veces mayor que la dosis de 5 mg diarios recomendada en seres humanos); no se observaron adenomas en los ratones que recibieron 2.5 o 25 mg/kg/día (25 o 250 veces más que la dosis de 5 mg diarios recomendada en seres humanos).

Se observó un aumento en la incidencia de la hiperplasia de las células de Leydig con una dosificación de 25 mg/kg/día en los ratones y ≥ 40 mg/kg/día en las ratas (250 y ≥ 400, respectivamente, que la dosis de 5 mg diarios recomendada en seres humanos). Se ha demostrado una correlación positiva entre los cambios proliferativos de las células de Leydig y el aumento de las concentraciones séricas de HL (al doble o al triple que las de los controles) en ambas especies de roedores tratadas con dosis altas de finasterida. Esto sugiere que los cambios en las células de Leydig son secundarios al aumento de las concentraciones séricas de HL y no debidos a un efecto directo de la finasterida.

No se observaron cambios de las células de Leydig relacionados con el medicamento en ratas o en perros tratados con finasterida durante un año a dosis de 20 mg/kg/día y 45 mg/kg/día (200 y 450 veces mayores, respectivamente, que la dosis de 5 mg diarios recomendada en seres humanos) ni en ratones tratados durante 19 meses con 2.5 mg/kg/día (25 veces más que la dosis de 5 mg diarios recomendada en seres humanos).

No se observó ningún indicio en un ensayo de mutagénesis bacteriana in vitro, en un ensayo de mutagénesis en células de mamífero, ni en un ensayo de elución alcalina in vitro. En un ensayo de aberración cromosómica in vitro, cuando se trataron células de ovario de hámster Chino con concentraciones altas (450-550 μmol) de finasterida hubo un ligero aumento de las aberraciones cromosómicas. Esas concentraciones son 4,000 a 5,000 veces mayores que las concentraciones plasmáticas máximas obtenidas en el hombre con una dosis total de 5 mg. Además, en un sistema biológico no se pueden alcanzar las concentraciones empleadas en los estudios in vitro (450-550 μmol). En un ensayo de aberración cromosómica in vivo en ratones no se observó ningún aumento de las aberraciones cromosómicas relacionado con el tratamiento, administrando finasterida a la máxima dosis tolerada (250 mg/kg/día, 2,500 veces mayor que la dosis de 5 mg diarios recomendada en seres humanos).

ESTUDIOS SOBRE LA REPRODUCCIÓN

En conejos machos sexualmente maduros tratados con 80 mg/kg/día de finasterida (800 veces más que la dosis de 5 mg diarios recomendada en seres humanos) hasta por 12 semanas, no se observó ningún efecto sobre la fertilidad, el número de espermatozoides ni el volumen de la eyaculación.

En ratas machos sexualmente maduras tratadas con esa misma dosis de finasterida, no hubo ningún efecto significativo sobre la fertilidad después de 6 o 12 semanas de tratamiento; sin embargo, cuando se prolongó éste hasta por 24 o 30 semanas, se notó una disminución de la fertilidad y de la fecundidad, acompañada de una reducción significativa de los pesos de las vesículas seminales y de la próstata. Todos estos efectos fueron reversibles en las seis semanas siguientes a la suspensión del tratamiento.

La disminución de la fertilidad en las ratas tratadas con finasterida es secundaria al efecto de éste sobre los órganos sexuales accesorios (próstata y vesículas seminales), que impide que se forme el tapón seminal indispensable para la fertilidad normal de las ratas. Este efecto no tiene importancia en el hombre, en el cual no se forman tapones copulatorios. No se ha observado en las ratas ni en los conejos ningún efecto relacionado con el medicamento sobre los testículos o el apareamiento.

ESTUDIOS SOBRE EL DESARROLLO FETAL

Se observó hipospadias con una incidencia de 3.6 a 100%, dependiendo de la dosis, en los fetos macho de ratas gestantes que recibieron finasterida a dosis que variaron entre 100 μg/kg/día y 100 mg/kg/día (1 a 1,000 veces más que la dosis de 5 mg diarios, recomendada en los seres humanos). Además, las ratas gestantes produjeron fetos machos con menor peso de la próstata y de las vesículas seminales, retraso de la separación del prepucio y crecimiento pasajero de los pezones cuando se les administró finasterida a dosis de ≥ 30 μg/kg/día (≥ 30% de la dosis de 5 mg diarios recomendada en seres humanos), y con disminución de la distancia anogenital cuando se les suministraron dosis ≥ 3 mcg/kg/día (≥ 3% de la dosis de 5 mg diarios recomendada en seres humanos). Se ha determinado que el periodo crítico para la inducción de estos efectos en las ratas es los días 16-17 de la gestación.

Los cambios arriba descritos son efectos farmacológicos esperados de los inhibidores de la 5α-reductasa Tipo II. Muchos de los cambios observados en ratas macho expuestas in utero a la finasterida, como en hipospadias, son similares a los encontrados en niños varones con deficiencia genética de 5α-reductasa Tipo II. No se observó ningún efecto en las hembras expuestas in utero a la finasterida, con ninguna de las dosificaciones empleadas.

La administración de finasterida a ratas (3 mg/kg/día, 30 veces más que la dosis de 5 mg diarios recomendada en seres humanos) durante la última etapa de la gestación y el periodo de lactancia ocasiona una ligera disminución de la fertilidad en los machos de la primera generación. No se ha observado ninguna anormalidad del desarrollo en las crías machos o hembras de la primera generación como resultado del apareamiento de ratas macho tratadas con finasterida (80 mg/kg/día, 800 veces más que la dosis de 5 mg diarios recomendada en seres humanos) con hembras no tratadas.

No se ha observado ningún indicio de malformaciones en fetos de conejo expuestos a la finasterida in utero del día 6 al día 18 de la gestación, a dosis de hasta 100 mg/kg/día (1,000 veces más que la dosis de 5 mg diarios recomendada en seres humanos).

Los efectos de la exposición a la finasterida in utero durante el periodo embrionario y el desarrollo fetal fueron evaluados en monos rhesus (días 20 a 100 de la gestación), por ser éstos una especie más predictiva del desarrollo fetal humano que los conejos o las ratas. La administración intravenosa de finasterida a monas gestantes a dosis tan altas como 800 ng/día (por lo menos 60 a 120 veces mayores que la exposición más alta estimada de finasterida, en mujeres embarazadas de semen de hombres que están tomando 5 mg diarios) no produjo malformaciones en los fetos masculinos. Como confirmación de la importancia del modelo del mono Rhesus respecto al desarrollo fetal humano, la administración a monas gestantes de dosis orales muy altas de finasterida (2 mg/kg/día; 20 veces más que la dosis de 5 mg diarios recomendada en seres humanos, o aproximadamente 1-2 millones de veces más que la exposición más alta estimada a finasterida, de mujeres embarazadas de semen de hombres que estén tomando 5 mg diarios) produjo anormalidades de los órganos genitales externos en los fetos masculinos. No se observó ninguna otra anormalidad en los fetos masculinos ni anormalidades relacionadas con la finasterida en los fetos femeninos con ninguna de las dosis empleadas.

XVIII. NOMBRE Y DOMICILIO DEL LABORATORIO

SCHERING-PLOUGH, S.A. de C.V.

Av. 16 de Septiembre No. 301,

Col. Xaltocan, C.P. 16090,

Xochimilco, Ciudad de México, México.

XV. PRESENTACIÓN

Caja con 30 tabletas de 5 mg.

XVI. RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Consérvese a no más de 30 °C.

Protéjase de la luz.

Consérvese la caja bien cerrada.

XVII. LEYENDAS DE PROTECCIÓN

Su venta requiere receta médica.

No se deje al alcance de los niños.

No se use en el embarazo ni en la lactancia.

Las mujeres embarazadas o que pueden embarazarse no deben manipular tabletas rotas o aplastadas de PROSCAR.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

dpocmx@merck.com

Literatura exclusiva para médicos.