FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

La ampolleta con liofilizado contiene:

Alprostadil (como complejo de clatrato con alfadex) 0.020 mg

Excipiente, c.b.p. 48.200 mg.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Tratamiento de la enfermedad arterial periférica oclusiva con limitación de la distancia para caminar, particularmente, cuando otras terapias (por ejemplo, fisioterapia, intervenciones reconstructivas, trombólisis) no son alternativas terapéuticas razonables o no han tenido éxito.

Tratamiento de la enfermedad oclusiva crónica en etapa III y etapa IV (clasificación de Fontaine).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Grupo farmacoterapéutico: Vasodilatador. Código ATC: C01EA 01.

Farmacocinética: Después de la reconstitución, alprostadil (PGE1) se disocia del complejo de inclusión a-ciclodextrina; la disposición de ambos componentes ocurre independientemente después de la administración.

En voluntarios sanos, la media de las concentraciones plasmáticas de PGE1 endógeno, medidas durante y después de una infusión intravenosa de placebo durante 2 horas, se encuentran entre 1-2 pg/ml. Durante una infusión intravenosa de 2 horas con 60 µg de alprostadil, las concentraciones de PGE1 en plasma se incrementan rápidamente hasta una concentración mantenida de alrededor de 6 pg/ml; después de interrumpir la infusión de PROSTAVASIN®, las concentraciones plasmáticas de PGE1 regresan en pocos minutos a la línea base. Se encontró que el incremento de la PGE1 en plasma es proporcional a la dosis administrada (tasa de infusión: 30 µg/2 horas, 60 µg/2 horas y 120 µg/2 horas). Aproximadamente el 90% del PGE1 encontrada en plasma está unida a proteínas.

Metabolismo: La oxidación enzimática del grupo C 5-hidroxi y la reducción del enlace doble C13, 14, produce los metabolitos primarios 15-ceto-PGE1, PGE0 (13,14-dihidro-PGE1) y 15-ceto-PGE0. Únicamente el PGE0 y 15-ceto-PGE0 han sido detectados en plasma humano. A diferencia de los metabolitos 15-ceto, los cuales son farmacológicamente menos activos que el compuesto de origen. El PGE0 es similar en potencia a PGE1 en la mayoría de los aspectos.

En voluntarios sanos, la media de las concentraciones plasmáticas PGE0 endógeno medida durante y después de una infusión intravenosa de placebo durante 2 horas son de aproximadamente 1 pg/ml. Durante una infusión intravenosa de 2 horas con 60 µg de alprostadil, se observaron concentraciones plasmáticas de PGE0 de aproximadamente 13 pg/ml.

Excreción: Después de una degradación posterior de los metabolitos primarios por oxidación beta y omega más metabolitos polares son excretados principalmente en la orina (88%) y heces (12%) en 72 horas y la excreción total es esencialmente completa (92%) dentro de las 24 horas después de la administración. No se encontró PGE1 inalterado en la orina y no existe evidencia de retención tisular de PGE1 o sus metabolitos.

Farmacodinamia: Alprostadil, el ingrediente activo, incrementa el flujo sanguíneo al relajar las arterias y los esfínteres precapilares.

Alprostadil mejora la microcirculación alterada de la sangre. Después de la infusión intravenosa en voluntarios y pacientes, se demostró que alprostadil incrementa la deformabilidad de los eritrocitos y reduce la agregación eritrocitaria ex vivo.

In vitro, alprostadil es un inhibidor de la activación plaquetaria de varias especies. Este efecto incluye la inhibición del cambio en la forma de las plaquetas, la agregación, secreción de contenido granular así como la formación de tromboxano promotor de la agregación. En modelos de experimentación en animales, se ha demostrado que alprostadil atenúa la formación de trombos in vivo.

Alprostadil inhibe la proliferación estimulada de células musculares lisas vasculares (CMLV) in vitro, en concentraciones nanomolares bajas. A dosis terapéuticas, alprostadil atenúa la actividad mitótica aumentada experimentalmente de las CMLV en conejo y reduce el número de CMLV en vasos periféricos de humanos. Adicionalmente, alprostadil inhibe la síntesis de colesterol en monocitos humanos aislados de forma relacionada a la concentración. Se ha demostrado que alprostadil reduce la captación de colesterol por la pared vascular en conejos con lesiones ateroescleróticas e incrementa la actividad de los receptores de LDL en el hígado de ratas, cerdo y humanos. Se ha demostrado que alprostadil mejora el metabolismo celular a través de un incremento en la extracción de oxígeno y glucosa, y su utilización en tejidos isquémicos.

Alprostadil inhibe la activación de los neutrófilos in vitro e in vivo, conduciendo a secreción reducida de metabolitos tóxicos. En esta manera, se contrarresta un mecanismo clave en la patología de los tejidos dañados producida por la inflamación, y posiblemente también por la isquemia.

CONTRAINDICACIONES:

– Hipersensibilidad a alprostadil o a cualquier excipiente del producto.

– Alteración de la función cardiaca, tal como insuficiencia cardiaca clase III y IV de la Asociación Cardiaca de Nueva York (NYHA), arritmia hemodinámicamente relevante, enfermedad cardiaca coronaria inadecuadamente controlada, estenosis y/o insuficiencia de la válvula mitral y/o aórtica. Antecedentes de infarto al miocardio en los últimos seis meses.

– Edema pulmonar agudo o antecedentes de edema pulmonar en pacientes con fallo cardiaco.

– Enfermedad pulmonar obstructiva crónica severa (EPOC) o enfermedad venooclusiva pulmonar (EVP).

– Infiltración pulmonar diseminada.

– Tendencia al sangrado, tal como sucede en pacientes con úlcera duodenal y/o gástrica erosiva aguda o con sangrado.

Mujeres embarazadas.

Madres lactando.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Alprostadil no debe administrarse a mujeres que pueden quedar embarazadas, a mujeres embarazadas ni a mujeres lactando.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las frecuencias de los efectos indeseables se definen como: muy comunes (³ 1/10), comunes (³ 1/100, < 1/10), no comunes (³ 1/1,000; < 1/100), raros (³ 1/10,000; < 1/1,000) o muy raros (< 1/10,000), se desconoce (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Durante la administración de PROSTAVASIN® se pueden observar los siguientes efectos indeseables:

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático:

Raros: trombocitopenia, leucopenia, leucocitosis.

Trastornos del sistema nervioso:

Comunes: cefalea.

Raros: estados de confusión, convulsiones de origen cerebral.

No se conoce: accidente vascular cerebral.

Trastornos cardiacos:

No comunes: disminución de la presión arterial sistólica, taquicardia, angina pectoris.

Raros: arritmia, insuficiencia cardiaca biventricular.

No se conoce: infarto al miocardio.

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino:

Raros: edema pulmonar.

No se conoce: disnea.

Trastornos gastrointestinales:

No comunes: reacciones gastrointestinales (náusea, vómito); aceleración de las propiedades de PROSTAVASIN® (diarrea, náusea, vómito).

Trastornos hepatobiliares:

Raros: anormalidades de las enzimas hepáticas.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:

Comunes: enrojecimiento, edema, bochornos.

No comunes: reacciones alérgicas (hipersensibilidad cutánea tales como erupciones, molestias en las articulaciones, reacciones febriles, sudoración, escalofríos).

Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración:

Comunes: dolor, cefalea, después de la administración intra-arterial: sensación de calor, sensación de inflamación, edema localizado, parestesias.

No comunes: después de la administración intravenosa: sensación de calor, sensación de inflamación, edema localizado, parestesias.

Muy raros: anafilaxia/reacciones anafilactoides.

No se conoce: flebitis en el sitio de inyección.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicología:

Toxicidad aguda: Después de una inyección única en bolo por vía intravenosa o intraarterial, la DL50 aproximada (dosis letal media) en ratones y ratas es de alrededor de 20 mg de alprostadil/kg de peso corporal. La DL50 aproximada en perros es de 15 mg de alprostadil/kg de peso corporal. Los signos evidentes de toxicidad fueron bradipnea, enrojecimiento y diarrea.

Toxicidad subaguda/crónica: Se realizaron estudios en ratas y perros con la administración repetida por vía intraarterial, intravenosa e intraperitoneal hasta por 6 meses.

La inyección diaria en bolo I.V. a ratas durante 3 meses produjo los primeros signos de toxicidad que iniciaron cercanos a 60 µg de alprostadil por kg de peso corporal/día. Después de la administración diaria por vía intraperitoneal a ratas durante 6 meses, la dosis que no produjo efectos se encontró entre 50 y 100 µg de alprostadil por kg de peso corporal/día. Los órganos afectados con niveles de dosificación que son altamente tóxicos (tales como 6,000 µg de alprostadil por kg peso corporal) son los testículos y riñones.

En perros a los que se administraron infusiones diarias intraarteriales durante 6 horas, la dosis que no produjo efectos se encontró entre 3.6 y 36 µg de alprostadil por kg peso corporal/día. En perros a los que se administraron infusiones IV durante 2 horas diariamente por 6 meses, la dosis que no produjo efectos estuvo entre 15 y 45 µg de alprostadil por kg de peso corporal/día. Para dosis de 45 µg de alprostadil por kg de peso corporal/día y mayores, no pueden excluirse efectos sobre los testículos (ocasionalmente atrofia focal).

Cuando se administra de acuerdo con las instrucciones, se producirá un amplio rango de efectos terapéuticos y es difícil esperar efectos en los testículos.

Mutagenicidad y carcinogénesis: Diversos estudios de mutagenicidad revelaron la ausencia de potencial mutagénico, tanto de alprostadil como de a-ciclodextrina. Debido a la evolución de los estudios de toxicidad crónica y mutagenicidad, y de acuerdo al periodo de administración terapéutica recomendado, se espera que el potencial carcinogénico sea muy bajo. Por lo tanto, no existe la necesidad de realizar estudios de carcinogenicidad.

Toxicidad para la reproducción: Los estudios de reproducción realizados en ratas y conejos, no revelaron ningún efecto teratogénico de alprostadil y a-ciclodextrina. La embrioletalidad así como los efectos de retardo en el desarrollo fueron observados en ratas y conejas que recibieron 5 mg de alprostadil por kg de peso corporal/día.

En ratas que recibieron dosis diarias de 0.2 mg de alprostadil por kg de peso corporal/día, se observaron trastornos de la implantación. No hubo efectos sobre la fertilidad ni sobre el desarrollo postnatal de las camadas.

No existe experiencia sobre la seguridad de la administración de PROSTAVASIN® durante el embarazo y la lactancia en humanos. Debido a que se sabe que la administración de dosis altas de alprostadil durante el embarazo tardío produce contracciones prematuras del útero y puede, posiblemente, causar aborto, la administración de PROSTAVASIN® durante el último trimestre del embarazo está estrictamente contraindicada.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Debido a que PROSTAVASIN® tiene propiedades vasodilatadoras y es un inhibidor débil de la agregación plaquetaria in vitro, se debe tener cuidado en pacientes que reciben de forma concomitante otros vasodilatadores o anticoagulantes.

Debido a que PROSTAVASIN® puede incrementar el efecto de cualquier medicamento reductor de la presión arterial (como medicamentos antihipertensivos y vasodilatadores), debe realizarse un monitoreo intenso de la presión arterial en los pacientes que estaban recibiendo dichos medicamentos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE LAS PRUEBAS DE LABORATORIO: No aplicable.

PRECAUCIONES GENERALES: Los pacientes que están recibiendo PROSTAVASIN® deben ser vigilados estrechamente durante la administración de cada dosis.

Deben realizarse verificaciones frecuentes de la función cardiovascular incluyendo el monitoreo de la presión sanguínea, frecuencia cardiaca y balance de fluidos. Para evitar los síntomas de hiperhidratación, el volumen de infusión de PROSTAVASIN® no debe exceder de 50-100 ml/día (bomba de infusión) y deberá cumplirse estrictamente el tiempo de infusión descrito en Dosis y vía de administración.

Antes de dar de alta al paciente, debe quedar bien establecida la estabilidad de la condición cardiovascular.

Los pacientes con insuficiencia renal deben ser vigilados estrechamente (balance de fluidos y pruebas de función renal).

PROSTAVASIN® debe ser administrado únicamente por médicos con experiencia en el tratamiento de la enfermedad arterial periférica oclusiva, que están familiarizados con el monitoreo de las funciones cardiovasculares y tienen las instalaciones adecuadas.

Alprostadil no debe administrarse a mujeres que pudieran quedar ambarazadas.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: PROSTAVASIN® puede tener una influencia moderada sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Método de administración:

Terapia intravenosa: En base a la presente información, a menos que se prescriba de otra manera, el siguiente esquema de dosificación es adecuado para terapia intravenosa con PROSTAVASIN®: Disolver el contenido de dos ampolletas de PROSTAVASIN® 20 (40 µg de alprostadil) en 50-250 ml de solución salina fisiológica y administrar la solución reconstituida por infusión por vía IV durante un periodo de 2 horas. Esta dosis se administra dos veces al día por vía IV.

De forma alternativa, se pueden administrar 3 ampolletas de PROSTAVASIN® 20 (60 µg de alprostadil) en 50-250 ml de solución salina fisiológica en infusión por vía I.V. durante un periodo de 2 horas, una vez al día. El volumen de solución administrada en infusión a pacientes con insuficiencia renal y a pacientes que en virtud de su condición cardiaca, pudieran estar en riesgo, debe restringirse a 50-100 ml/día y las infusiones deberán administrarse con una bomba de infusión.

Terapia intraarterial con PROSTAVASIN®: En base a la presente información, el siguiente esquema de dosificación es adecuado para terapia intraarterial con PROSTAVASIN®: Disolver el contenido de 1 ampolleta de PROSTAVASIN 20 (equivalente a 20 µg de alprostadil) en 50 ml de solución salina fisiológica.

A menos que se prescriba de otra manera, la mitad de una ampolleta de PROSTAVASIN® 20 (10 µg de alprostadil) se administra por infusión intraarterial por un periodo de 60 a 120 minutos con la ayuda de una bomba de infusión. Si es necesario, en especial si hay necrosis, la dosis se puede incrementar a 1 ampolleta de PROSTAVASIN® (20 µg de alprostadil) siempre que la tolerabilidad sea satisfactoria. La dosis usual es una infusión al día. Si la infusión intraarterial se administra a través de un catéter fijo, dependiendo de la tolerancia y la gravedad de la condición, se recomienda una dosis de 0.1-0.6 ng/kg de peso corporal por minuto, administrada con bomba de infusión durante un periodo de 12 horas (es decir, el equivalente a ¼ a 1½ de ampolleta de PROSTAVASIN® 20).

Terapia intravenosa e intraarterial con PROSTAVASIN®: La duración de la terapia no debe ser mayor de 3-4 semanas. La solución se debe preparar inmediatamente antes de la administración.

Vía de administración: Parenteral (intravenosa e intraarterial).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: En el caso de sobredosificación de PROSTAVASIN®, se puede presentar disminución de la presión arterial y taquicardia. Otros síntomas que pueden ser observados son síncope vasovagal con palidez, sudoración, náusea y vómito.

Los síntomas locales pueden ser dolor, edema y enrojecimiento en el trayecto de la vena infundida. Si ocurren síntomas de sobredosis la infusión deberá reducirse o suspenderse inmediatamente. En caso de hipotensión, las piernas del paciente deberán mantenerse en posición elevada. Si persisten los síntomas deben practicarse pruebas o exámenes cardiacos. Si es necesario, podrán administrarse agentes simpaticomiméticos.

PRESENTACIÓN: Caja con ampolleta de 5 ml de vidrio incoloro tipo I con liofilizado de 20 mcg.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se use en el embarazo y la lactancia. Léase instructivo anexo. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos.

Hecho en Alemania por:

Bayer Pharma AG

Kaiser-Wilhelm-Allee

51368 Leverkusen

Alemania

Acondicionado por:

Aesica Pharmaceuticals GmbH

Alfred-Nobel-Str. 10 und Mittelstr. 15

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Distribuido por:

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