FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada 100 g de UNG&Uml;ENTO contienen:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: PROTOPIC® (tacrolimus) Ung¨ento, 0.03% y 0.1% para adultos y únicamente 0.03% para pacientes pediátricos de 2-15 años de edad, está indicado como terapia de tratamiento a corto o intermitente largo plazo de signos y síntomas de dermatitis atópica moderada a severa en pacientes en los que no es aconsejable el uso de terapias convencionales alternativas debido a los riesgos potenciales, o en el tratamiento de pacientes que no responden adecuadamente o son intolerantes a terapias convencionales.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Farmacocinética: Los resultados obtenidos a partir de dos estudios farmacocinéticos en 49 pacientes adultos con dermatitis atópica indican que el tacrolimus se absorbe después del uso tópico de PROTOPIC® Ung¨ento al 0.1%. Las concentraciones máximas del tacrolimus en sangre variaron de no detectable a 20 ng/ml después de dosis únicas o múltiples de PROTOPIC® Ung¨ento al 0.1%, con 45 de los 49 pacientes que tenían concentraciones máximas en sangre menores de 5 ng/ml.

Los resultados de un estudio farmacocinético de PROTOPIC® Ung¨ento al 0.1% en 20 pacientes pediátricos con dermatitis atópica (edades 6-13 años), mostraron concentraciones máximas en sangre de tacrolimus menores a 1.6 ng/ml en todos los pacientes. No existe evidencia basada en las concentraciones sanguíneas que el tacrolimus se acumula sistémicamente con el uso tópico intermitente por periodos de hasta 1 año. No fue realizada una determinación directa de biodisponibilidad, pero una comparación de los datos del área bajo la curva (ABC) después de la administración tópica en relación con los datos históricos del ABC después de la administración oral e intravenosa indica que la biodisponibilidad de PROTOPIC® (tacrolimus) Ung¨ento aplicado sobre la piel irritada (dermatitis atópica) en relación con la administración oral es de < 5%; la biodisponibilidad absoluta es de < 0.5%.

En adultos con una superficie corporal promedio de 53%, la exposición (es decir, el ABC) del tacrolimus del PROTOPIC® Ung¨ento es aproximadamente 30 veces menor que la observada con dosis orales inmunosupresoras en hígado y riñón de pacientes trasplantados. El menor nivel de tacrolimus en sangre al cual se pudieran observar efectos sistémicos aún no se conoce.

Farmacodinamia: PROTOPIC® (tacrolimus) Ung¨ento contiene tacrolimus, un macrólido inmunosupresor producido por Streptomyces tsukubaensis. Está indicado para uso dermatológico tópico.

PROTOPIC® (tacrolimus) inhibe la activación del linfocito-T, uniéndose inicialmente a una proteína intracelular, FKBP-12. Se forma a continuación un complejo de tacrolimus-FKBP-12, calcio, calmodulina y calcineurina, inhibiendo la actividad de la calcineurina-fosfatasa. Se ha demostrado que este efecto evita la desfosforilación y translocación del factor nuclear de las células T activadas (NF-AT), un componente nuclear previsto para iniciar la transcripción del gene y formación de linfocinas (como interleucina-2, interferón-gama). PROTOPIC® (tacrolimus) también inhibe la trascripción para genes que incluyen el código IL-3, IL-4, IL-5, GM-CSF y TNF-a, todos los cuales están involucrados en los primeros pasos de la activación de las células T y fueron postulados para desempeñar papeles significativos en la patogénesis de la dermatitis atópica.

Adicionalmente, PROTOPIC® (tacrolimus) demostró la inhibición de la liberación de mediadores preformados de las células madre de la piel y basófilos, y regular de forma decreciente la indicación de FceRI en las células de Langerhans.

La aplicación de tacrolimus ung¨ento (0.03%-0.3%) no afectó la pigmentación cutánea en conejillos de indias. PROTOPIC® (tacrolimus) Ung¨ento no afectó la síntesis de colágeno ni redujo el espesor de la piel ni causó atrofia de la piel en humanos.

Dos mil ochocientos cuarenta y siete (2,847) pacientes fueron tratados con PROTOPIC® (tacrolimus) Ung¨ento en los estudios fase 2 y 3, en todo el mundo. Tres estudios aleatorios, doble-ciego, placebo controlado, multicéntrico, fase 3, fueron realizados para evaluar la eficacia de PROTOPIC® (tacrolimus) Ung¨ento en el tratamiento de pacientes con dermatitis atópica moderada a grave. En todos los estudios, un porcentaje significativamente elevado (p < 0.001) de los pacientes alcanzó por lo menos 90% de mejora con base en la evaluación general de la respuesta clínica por el médico (el límite de eficacia primaria predefinida) en ambos grupos de tratamiento con PROTOPIC® (tacrolimus) Ung¨ento comparada con el grupo de tratamiento con placebo. Generalmente, la mejora ocurrió dentro de la primera semana de tratamiento. Los pacientes tratados con PROTOPIC® (tacrolimus) Ung¨ento también presentaron mejora significativamente mayor (p < 0.001) en la evaluación de la calidad de vida general (CVG) comparado a los pacientes tratados con placebo. La evaluación de la CVG fue basada en instrumentos de CVG validados, que incluyeron síntomas y sensaciones, sueño, recreación, actividades, trabajo, escuela, vacaciones, relaciones personales y tratamiento. Quinientos setenta y un (571) pacientes fueron evaluados en los estudios de seguridad de largo plazo durante un año.

En estos estudios, las respuestas clínicas se tornaron evidentes dentro de la primera semana de tratamiento. La mejora continuó y fue mantenida a lo largo de la duración de todo el estudio.

Tres estudios aleatorios, doble ciego, placebo-controlados, multicéntricos, de fase 3 se realizaron para evaluar PROTOPIC® (tacrolimus) Ung¨ento para el tratamiento de pacientes con dermatitis atópica de moderada a severa. Un estudio (pediátrico) incluyó a 351 pacientes (2 a 15 años edad) y los otros dos estudios incluyeron un total de 632 pacientes adultos (15-79 años de edad). El 55% de los pacientes eran mujeres y el 27% eran de raza negra. En la línea basal, el 58% de los pacientes tenían la enfermedad severa y la superficie corporal afectada era el 46%. El 80% de pacientes tenía dermatitis atópica que afectaba la región de la cara y/o del cuello.

En estos estudios, los pacientes aplicaron PROTOPIC® (tacrolimus) Ung¨ento al 0.03% o al 0.1% o el placebo dos veces al día sobre 10%-100% de su superficie corporal hasta por 12 semanas.

En el estudio pediátrico, un porcentaje significativamente mayor de pacientes (p < 0.001) alcanzaron al menos 90% de mejoría basados en la evaluación global del médico a la respuesta clínica (el punto final de eficacia definido previamente) en el grupo de tratamiento con PROTOPIC® (tacrolimus) Ung¨ento al 0.03% comparado con el grupo que utilizó placebo. Sin embargo, hubo poca evidencia de que el PROTOPIC® (tacrolimus) Ung¨ento al 0.1% fuera más eficaz que el de 0.03%.

En los estudios con adultos, un porcentaje significativamente mayor (p < 0.001) alcanzó al menos 90% de mejoría basados en la evaluación global del médico a la respuesta clínica (el punto final de eficacia definido previamente) en el grupo de tratamiento con PROTOPIC® (tacrolimus) Ung¨ento al 0.03% y al 0.1%, comparado con el grupo que utilizó placebo. Hubo evidencia de que el PROTOPIC® (tacrolimus) Ung¨ento al 0.1% fuera más eficaz que el de 0.03%. La diferencia en eficacia para el PROTOPIC® (tacrolimus) Ung¨ento al 0.03% y 0.1% fue particularmente evidente en pacientes adultos con enfermedad severa al inicio del tratamiento, adultos con gran superficie corporal afectada y pacientes de raza negra.

CONTRAINDICACIONES: PROTOPIC® (tacrolimus) Ung¨ento está contraindicado para pacientes con historia de hipersensibilidad al tacrolimus o a cualquier componente de la fórmula del producto.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Categoría C: No se han realizado estudios sobre el uso de tacrolimus aplicado de forma tópica en mujeres embarazadas. Este medicamento no debe ser utilizado por mujeres embarazadas, sin prescripción médica.

Los estudios de reproducción fueron realizados con tacrolimus administrado de forma sistémica en ratones y conejos. Los efectos adversos en los fetos fueron observados principalmente en los niveles de dosis oral que fueron tóxicos para las crías. Tacrolimus, administrado por vía oral en dosis de 0.32 y 1.0 mg/kg durante la organogénesis en conejos, fue asociado con toxicidad maternal así como con el aumento en la incidencia de abortos. Solamente en dosis más altas también fue observada la incidencia aumentada de malformaciones y variaciones de desarrollo. PROTOPIC® (tacrolimus) Ung¨ento debe ser usado durante el embarazo solamente si el beneficio potencial para la madre justifica el risco potencial para el feto. A pesar de que la absorción sistémica de tacrolimus después de la aplicación tópica de PROTOPIC® (tacrolimus) Ung¨ento es mínima con relación a la administración sistémica, se sabe que tacrolimus es excretado en la leche humana.

Por lo tanto, la lactancia debe ser evitada durante el uso de PROTOPIC® (tacrolimus) Ung¨ento.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Experiencia de los estudios clínicos: En estudios de seguridad dérmica con voluntarios sanos, PROTOPIC® (tacrolimus) Ung¨ento no fue fototóxico, fotoalergénico, ni sensibilizador de contacto.

En total, 1,228 pacientes tratados con PROTOPIC® (tacrolimus) Ung¨ento fueron evaluados en los estudios fase 3; 655 en los tres estudios placebo controlados, aleatorios y 571 en dos estudios de seguridad de largo plazo.

En los tres estudios clínicos controlados, las reacciones adversas más frecuentes asociadas con PROTOPIC® (tacrolimus) Ung¨ento estaban limitadas a irritación local de la piel. La tasa de incidencia dentro de 12 semanas para los eventos más comunes, por grupo de tratamiento [placebo, PROTOPIC® (tacrolimus) Ung¨ento 0.03%, y PROTOPIC® (tacrolimus) Ung¨ento 0.1%, respectivamente], fue de 27%, 45%, 49% para sensación de ardor en la piel y de 33%, 44%, 41% para prurito. Estos eventos fueron observados típicamente durante los primeros días de tratamiento, con tendencia a ser de gravedad ligera o moderada, y disminuyeron después de los primeros días de tratamiento.

Los eventos menos comunes que ocurrieron en 1%-5% de los pacientes en orden decreciente de frecuencia, incluyen hormigueo de la piel, acné, foliculito, hiperestesia, (sensibilidad de la piel, sensibilidad aumentada al frío o calor), intolerancia al alcohol (rubor facial, enrojecimiento, sensación de calor), dispepsia, herpes-zoster, mialgia y cisto. En los dos estudios de seguridad de largo plazo, 255 pacientes pediátricos y 316 pacientes adultos recibieron aplicación de PROTOPIC® (tacrolimus) Ung¨ento 0.1% durante hasta 1 año. La incidencia de eventos adversos, incluyendo infecciones, no aumentó con el tiempo prolongado de exposición a la droga del estudio o con la cantidad de ung¨ento usada.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No fue observada evidencia de genotoxicidad en los ensayos de mutagenicidad in vitro realizados con bacterias (Salmonella y Escherichia coli) o con mamíferos (células derivadas de pulmón de hámster chinos), en los ensayos de mutagenicidad CHO/HGPRT in vitro o en los ensayos de clastogenicidad in vivo realizados con ratas; tacrolimus no causó síntesis de DNA no programada en hepatocitos de roedores.

Los estudios de carcinogenicidad fueron realizados en ratones y ratas, machos y hembras. En el estudio de 80 semanas con ratones y en el estudio de 104 semanas con ratas, no se encontró relación de incidencia de tumores con las dosis de tacrolimus.

Un estudio de carcinogenicidad dérmica de 104 semanas fue realizado en ratones con tacrolimus ung¨ento (0.03%-3%), equivalente a dosis de tacrolimus de 1.6-157.9 mg/kg o 9-913 mg/m2. En el estudio, la incidencia de tumores de piel fue mínima y la aplicación tópica de tacrolimus no estaba asociada con la formación de tumor de piel. En un estudio de foto-carcinogenicidad de 52 semanas, la mediana del tiempo hasta la aparición de formación de tumor fue disminuido en ratones calvos, después de la dosis tópica crónica con exposición simultánea a irradiación UV (40 semanas de tratamiento seguido por 12 semanas de observación) con tacrolimus ung¨ento en la concentración de = 0.1% (equivalente a las dosis de tacrolimus de = 1.9 mg/kg o = 24.5 mg/m2). A pesar de no haber sido aclarado el significado biológico de este hallazgo para humanos, los pacientes deben disminuir o evitar su exposición a la luz natural o artificial.

No fueron realizados estudios de toxicología reproductiva con tacrolimus tópico. En los estudios de tacrolimus oral, no fue observada disminución de la fertilidad en ratones machos y hembras. La administración por vía oral de 1.0 mg/kg de tacrolimus, para ratones machos y hembras, antes y durante el apareamiento, como también para las crías durante la gestación y lactancia, fue asociada con letalidad del embrión y con efectos adversos sobre la reproducción en las hembras. Los efectos sobre la función reproductiva de las hembras (parto) y los efectos de letalidad del embrión fueron indicados por una tasa más elevada de pérdida pre-implantación y números aumentados de crías no paridas y no viables. Cuando fue administrado con 3.2 mg/kg, tacrolimus fue asociado con toxicidad maternal y paternal, como también con toxicidad reproductiva, incluyendo efectos adversos significativos en los ciclos estríos, parto, viabilidad de las crías y malformaciones de las crías.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han llevado a cabo estudios formales de interacción medicamentosa tópica con PROTOPIC® (tacrolimus) Ung¨ento. Con base en su extensión mínima de absorción, las interacciones de PROTOPIC® (tacrolimus) Ung¨ento con drogas administradas de forma sistémica son improbables que ocurran pero no pueden ser excluidas. La administración concomitante de los inhibidores del CYP3A4 en pacientes con enfermedad eritrodérmica debe realizarse con especial cuidado. Algunos ejemplos de tales medicamentos son eritromicina, itraconazol, ketoconazol, bloqueadores del canal de calcio y cimetidina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se conocen.

PRECAUCIONES GENERALES: El uso de PROTOPIC® (tacrolimus) Ung¨ento puede causar síntomas localizados de corta duración, como ardor, hormigueo, irritación o prurito. Los síntomas localizados son más comunes durante los primeros días de la aplicación de PROTOPIC® (tacrolimus) Ung¨ento, que desaparecen con la mejora de las lesiones de dermatitis atópica. Los pacientes deben minimizar o evitar la exposición a la luz natural o artificial (camas de bronceado o fototerapia UVA/B) mientras estén usando PROTOPIC® (tacrolimus) Ung¨ento.

No se han evaluado la seguridad ni eficacia de PROTOPIC® (tacrolimus) Ung¨ento en el tratamiento de dermatitis atópica clínicamente infectada.

Antes de comenzar un tratamiento con PROTOPIC® (tacrolimus) Ung¨ento, las infecciones clínicas deben atenderse con oportunidad.

Mientras que los pacientes con dermatitis atópica son susceptibles a infecciones en la piel incluyendo eczema herpeticum (erupción de Kaposi), el tratamiento con PROTOPIC® (tacrolimus) Ung¨ento puede estar asociado a un incremento de riesgo de contraer la infección por virus varicela zóster o el virus simple del herpes, o eczema herpeticum. En presencia de estas infecciones, debe evaluarse el balance de los riesgos y beneficios asociados con PROTOPIC® (tacrolimus) Ung¨ento.

En los estudios clínicos, 33 casos de linfadenopatía (0.8%) se reportaron y estuvieron relacionados con las infecciones (particularmente en piel), mismos que se resolvieron con tratamiento con antibióticos. Los pacientes que recibieron trasplantes, que estuvieron bajo terapias con inmunosupresores (tacrolimus sistémico) tienen mayor riesgo a desarrollar linfoma. Se debe discontinuar el uso de PROTOPIC® (tacrolimus) Ung¨ento en ausencia de una clara etiología para la linfadenopatía, o en presencia de mononucleosis infecciosa aguda. Los pacientes que desarrollen linfadenopatía deben ser monitoreados hasta asegurar que este padecimiento se resuelva.

No está recomendado el uso de PROTOPIC® (tacrolimus) Ung¨ento en pacientes con síndrome de Netherton debido al potencial resido de incrementar la absorción sistémica del tacrolimus. No se ha establecido la seguridad en pacientes con eritroderma generalizado.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Para uso dermatológico solamente: PROTOPIC® (tacrolimus) 0.03% y 0.1% deben ser aplicadas de forma tópica, dos veces al día, como una fina capa sobre las áreas afectadas de la piel. El tratamiento debe continuar por una semana después de eliminar los signos y síntomas de las dermatitis atópica. El uso de PROTOPIC® (tacrolimus) Ung¨ento bajo oclusión no fue estudiado; por lo tanto, no es recomendado usar protecciones oclusivas.

Uso pediátrico: Emplear PROTOPIC® (tacrolimus) Ung¨ento al 0.03%

Uso en adultos: Emplear PROTOPIC® (tacrolimus) Ung¨ento al 0.03% ó 0.1%.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: PROTOPIC® (tacrolimus) Ung¨ento es únicamente para uso tópico. En caso de ingestión se requiere atención médica, dado que se tiene el riesgo de padecer eventos adversos asociados con la administración sistémica de tacrolimus.

PRESENTACIÓN: Caja con 10 g de ung¨ento al 0.03%.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
Literatura exclusiva para médicos.

Para información adicional sobre este medicamento comuníquese a nuestro Centro de Información Médica, a los Teléfonos: (01)(55) 5258-5099, 01800-821-8887, 01800-007-6243 o mexico.info@roche.com

Hecho en Estados Unidos por:

Astellas Pharma Manufacturing, Inc.

Distribuido por:

PRODUCTOS ROCHE, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 149M2005, SSA IV

IEAR-05330020510441/RM2005

Del 6 de octubre de 2005