FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Comprimidos (2 comprimidos amarillo oscuro, 5 comprimidos rojos, 17 comprimidos amarillo claro, 2 comprimidos rojo oscuro y 2 comprimidos color blanco)

Cada comprimido amarillo oscuro contiene:

Cada comprimido rojo contiene:

Cada comprimido amarillo claro contiene:

Cada comprimido rojo oscuro contiene:

Cada comprimido blanco contiene:

Excipiente, c.b.p. 1 comprimido.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Anticonceptivo oral.

Tratamiento de la hemorragia menstrual prolongada y/o abundante, en mujeres sin causa orgánica aparente, que eligen utilizar anticoncepción oral.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia: El efecto anticonceptivo de los anticonceptivos orales combinados (AOC) es debido a la interacción de diversos factores, los más importantes son la inhibición de la ovulación y los cambios en la secreción cervical.

Además de la protección anticonceptiva, los AOC tienen propiedades adicionales que deben ser evaluadas en conjunto con los efectos secundarios (véase Reacciones secundarias y adversas), para decidir el método de control de la natalidad más apropiado para cada caso en particular. Con el uso de AOC, el ciclo es más regular y la menstruación es con frecuencia menos dolorosa y el sangrado es más escaso.

Esto último se asocia con una disminución en la incidencia de deficiencia de hierro.

Además, existe evidencia de un riesgo reducido de cáncer endometrial y cáncer ovárico.

Por otra parte, se ha demostrado que los AOC a dosis altas (0.05 mg de etinilestradiol) reducen la incidencia de quistes ováricos, de enfermedad inflamatoria pélvica, enfermedad benigna de la mama y de embarazo ectópico. Queda por confirmar si esto también se aplica a los AOC que contienen valerato de estradiol.

QLAIRA® aporta estradiol, que tiene un efecto proliferativo limitado en el endometrio, contiene progestágeno con un potente efecto endometrial y posee un régimen dinámico de dosificación (consistente en una disminución gradual del estrógeno y un incremento progresivo del progestágeno), por lo que pueden usarse para tratar el sangrado menstrual prolongado y/o abundante en ausencia de patología orgánica (sangrado uterino disfuncional).

Se realizaron dos estudios clínicos doble-ciego y controlado con placebo, para demostrar la eficacia y seguridad de QLAIRA® para tratar los síntomas del sangrado menstrual abundante.

Ambos estudios tenían diseños y objetivos idénticos, incluyeron un total de 269 pacientes asignados de forma aleatoria a QLAIRA® y 152 a placebo. En ambos estudios, QLAIRA® fue efectivo en el tratamiento de los síntomas del sangrado menstrual abundante con una proporción de 29% con alivio completo de sus síntomas en el grupo que recibió QLAIRA® comparado con sólo 2% en el grupo que recibió placebo (diferencia 27%; 90% IC 21-33%; p < 0.0001). Después de 6 meses de tratamiento, la pérdida sanguínea menstrual promedio (PSM) disminuyó 88% (de 142 a 17 ml) en el grupo que recibió QLAIRA® comparado con 24% (de 154 a 117 ml) en el grupo que recibió placebo.

La disminución de la PSM con QLAIRA® es rápida (en el ciclo 2 la PSM promedio fue de 41 ml comparado con 140 ml en el grupo placebo) y sostenida, sin pérdida del efecto durante la duración del tratamiento (en el ciclo 7, la PSM en el grupo que recibió QLAIRA® fue de 17 ml comparado con 117 ml en el grupo placebo). La mediana de la disminución en el número de días de sangrado por periodo de referencia de 90 días fue significativamente mayor en el grupo QLAIRA® comparado con placebo (4 días versus 2 días). Esto se acompañó de una mejoría estadísticamente significativa en los parámetros del metabolismo del hierro (hemoglobina, hematócrito y ferritina), así como una disminución en el uso de toallas íntimas femeninas.

El estrógeno en QLAIRA® es valerato de estradiol, un profármaco del 17ß-estradiol natural humano (1 mg de valerato de estradiol corresponde a 0.76 mg de 17ß-estradiol). Por tanto, el componente estrogénico usado en este AOC es diferente de los estrógenos generalmente usados en los AOC que son los estrógenos sintéticos etinilestradiol o su precursor mestranol, que contienen un grupo etinil en posición 17 alfa. Este grupo es responsable de su alta estabilidad metabólica, pero también de mayores efectos hepáticos.

QLAIRA® tiene menores efectos hepáticos comparado con un AOC trifásico que contiene etinilestradiol (EE)/levonogestrel (LNG), tanto en las concentraciones de SHBG como en los parámetros de la coagulación. En combinación con dienogest, el valerato de estradiol ocasiona un aumento del colesterol de lípidos de alta densidad (HDL), mientras que las concentraciones de colesterol de lípidos de baja densidad (LDL) están ligeramente disminuidas.

Dienogest es un potente progestágeno oral, con efectos antiandrogénicos parciales. Sus propiedades estrogénicas, antiestrogénicas y androgénicas no son significativas. Como resultado de su estructura química molecular, se obtiene un espectro farmacológico de acción que combina las ventajas más importantes de los 19-norprogestágenos y de los derivados de la progesterona. Se investigó la histología endometrial en un subgrupo pequeño de mujeres en un estudio clínico después de 20 ciclos de tratamiento. No hubo resultados anormales. Los resultados eran acordes con los cambios endometriales típicos descritos para los AOC que contienen EE.

Farmacocinética:

Dienogest:

Absorción: Dienogest administrado por vía oral, se absorbe rápida y casi completamente. Las concentraciones máximas en suero de 90.5 ng/ml se alcanzaron en aproximadamente 1 hora después de la administración oral del comprimido de QLAIRA® que contiene 2 mg de valerato de estradiol + 3 mg de dienogest. La biodisponibilidad es aproximadamente 91%.

La farmacocinética de dienogest es proporcional a la dosis en el intervalo de dosis de 1-8 mg.

La toma concomitante de alimentos no tiene efecto clínicamente relevante en la tasa ni en el grado de absorción de dienogest.

Distribución: Sólo una fracción (10%) de dienogest circulante está presente en forma libre, aproximadamente 90% se encuentra unido a la albúmina de forma no específica. Dienogest no se une a las proteínas transportadoras de hormonas sexuales (SHBG) y proteína ligadora de corticosteroides (CBG). Por tanto, no hay posibilidad de que la testosterona sea desplazada de su unión a la SHBG ni el cortisol de su unión a la CBG. En consecuencia, es improbable alguna influencia en los procesos de transporte fisiológico de los esteroides endógenos. El volumen de distribución en estado de estacionario (VDss) de dienogest es 46 L después de la administración intravenosa de 85 µg de 3 H-dienogest.

Metabolismo: Dienogest es metabolizado casi completamente por las rutas conocidas del metabolismo de los esteroides (hidroxilación, conjugación), con la formación de metabolitos endocrinológicamente inactivos en su mayoría. Los metabolitos son excretados muy rápidamente, de modo que el dienogest inalterado en el plasma es la fracción dominante.

La depuración total después de la administración intravenosa de 3H-dienogest se calculó en 5.1 L/h.

Eliminación: La vida media en plasma de dienogest es aproximadamente 11 horas. Dienogest se excreta en forma de metabolitos con una relación orina:heces de aproximadamente 3:1 después de la administración oral de 0.1 mg/kg. Después de la administración oral, 42% de la dosis se elimina en las primeras 24 horas y 63% en 6 días por excreción renal. Un combinado de 86% de la dosis se excreta en orina y heces después de 6 días.

Condiciones de estado estacionario: La farmacocinética de dienogest no es influenciada por las concentraciones de SHBG. El estado estacionario se alcanza después de 3 días de la misma dosis de 3 mg de dienogest en combinación con 2 mg de valerato de estradiol. Las concentraciones en suero mínimas, máximas y promedio de dienogest en estado estacionario son 11.8, 82.9 y 33.7 ng/ml, respectivamente. Se determinó que el factor de acumulación promedio del ABC (0-24 h) fue de 1.24.

Valerato de estradiol:

Absorción: El valerato de estradiol se absorbe completamente después de la administración oral. La hidrólisis a estradiol y ácido valérico ocurre durante la absorción por la mucosa intestinal o en el efecto del primer paso hepático. Esto da lugar a estradiol y sus metabolitos estrona y estriol. Las concentraciones en suero máximas de estradiol (70.6 pg/ml) se alcanzaron entre 1.5 y 12 horas después de la ingestión única del comprimido que contiene 3 mg de valerato de estradiol el día 1.

La toma concomitante de alimentos no tiene efecto clínicamente relevante en la tasa ni en el grado de absorción del valerato de estradiol.

Metabolismo: El ácido valérico del valerato de estradiol sufre un metabolismo muy rápido. Después de la administración oral, aproximadamente 3% de la dosis está directamente biodisponible como estradiol. El estradiol sufre un efecto de primer paso extenso y una parte considerable de la dosis administrada se metaboliza a partir de su paso por la mucosa gastrointestinal. Junto con el metabolismo perisistémico en el hígado, aproximadamente 95% de la dosis administrada por vía oral es metabolizada antes de entrar a la circulación sistémica. Los metabolitos principales son la estrona, el sulfato de estrona y el glucurónido de estrona.

Distribución: En el suero, 38% del estradiol se encuentra unido a la SHBG, 60% a la albúmina y de 2-3% se encuentra en forma libre. El estradiol puede inducir ligeramente las concentraciones en suero de SHBG de manera dosis-dependiente. El día 21 del ciclo de tratamiento, la SHBG es aproximadamente 148% de la basal y disminuye hasta aproximadamente 141% del basal el día 28 (fin de la fase placebo). Después de la administración intravenosa (I.V.) se determinó que el volumen de distribución aparente es de 1.2 L/kg aproximadamente.

Eliminación: La vida media plasmática del estradiol circulante es aproximadamente 90 minutos. Sin embargo, después de la administración oral la situación difiere. Debido al gran reservorio circulante de glucurónidos y sulfatos de estrógenos, así como a la recirculación enterohepática, la vida media terminal del estradiol después de la administración oral representa un parámetro compuesto que es dependiente de todos estos procesos y está en el rango de alrededor de 13-20 horas.

El estradiol y sus metabolitos se excretan principalmente en la orina, siendo excretado en las heces aproximadamente 10%.

Condiciones de estado estacionario: La farmacocinética de estradiol no es influenciada por las concentraciones de SHBG. En las mujeres jóvenes, las concentraciones de estradiol determinadas en plasma, son una combinación del estradiol endógeno y del estradiol generado por QLAIRA®. Durante la fase de tratamiento de 2 mg de valerato de estradiol + 3 mg de dienogest, las concentraciones en suero máximas y promedio de estradiol en estado estacionario son 66.0 y 51.6 pg/ml, respectivamente. Durante todo el ciclo de 28 días, se mantuvieron concentraciones mínimas estables de estradiol que oscilaban entre 28.7 y 64.7 pg/ml.

CONTRAINDICACIONES: Los anticonceptivos orales combinados (AOC) no se deben usar en presencia de cualquiera de las condiciones expuestas a continuación. Si cualquiera de estas condiciones apareciera por primera vez durante el uso de AOC, se debe suspender inmediatamente el uso del producto.

• Presencia o antecedente de eventos trombóticos/tromboembólicos venosos o arteriales (por ejemplo, trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar, infarto de miocardio) o de un evento vascular cerebral.

• Presencia o antecedente de pródromos de una trombosis (por ejemplo, isquemia cerebral transitoria, angina de pecho).

• La presencia de un(o) (o varios) factor(es) de riesgo severo(s) o múltiple(s) para trombosis arterial o venosa también puede constituir una contraindicación (véase Precauciones generales).

• Un alto riesgo de trombosis arterial o venosa (véase Precauciones generales).

• Antecedentes de migraña con síntomas neurológicos focales.

• Diabetes mellitus con síntomas vasculares.

• Enfermedad hepática severa, siempre que los valores de la función hepática no se hayan normalizado.

• Presencia o antecedente de tumores hepáticos (benignos o malignos).

• Tumor maligno, conocido o sospechado, influenciado por esteroides sexuales (por ejemplo, de órganos genitales o las mamas).

• Hemorragia vaginal no diagnosticada.

• Embarazo conocido o sospechado.

• Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: QLAIRA® no está indicado durante el embarazo. Si quedara embarazada durante el uso de QLAIRA®, debe suspender el tratamiento. Sin embargo, estudios epidemiológicos amplios con AOC con EE no han revelado ni un aumento del riesgo de defectos congénitos en hijos de mujeres que utilizaron AOC antes del embarazo ni efectos teratogénicos cuando se tomaron AOC inadvertidamente durante la fase inicial del embarazo.

Lactancia: La lactancia puede resultar afectada por los AOC, ya que pueden reducir la cantidad de leche y modificar su composición. Por tanto, en general, no se recomienda el uso de AOC hasta que la madre lactante haya destetado totalmente al lactante. Pequeñas cantidades de esteroides anticonceptivos y/o de sus metabolitos se pueden excretar en la leche.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas con QLAIRA®, cuando se usa como anticonceptivo oral o en el tratamiento del sangrado menstrual prolongado y/o abundante en mujeres sin patología orgánica que eligen usar anticoncepción oral son náuseas, dolor mamario y sangrado uterino inesperado. Se presentaron en > 2% de las usuarias.

Las reacciones adversas serias son tromboembolismo arterial y venoso.

Resumen tabulado de eventos adversos: Las frecuencias de los eventos adversos al medicamento (EAM) reportados en estudios clínicos de fase 2 y 3 con QLAIRA®, como anticonceptivo oral (n = 2,423) y en el tratamiento del sangrado menstrual prolongado y/o abundante en mujeres sin patología orgánica que eligen usar anticoncepción oral (n = 264), se resumen en la tabla siguiente según las clasificaciones por órganos y sistemas de MedDRA (COS MedDRA)*. Los eventos adversos se presentan en orden decreciente de frecuencia dentro de cada grupo de frecuencia. Las frecuencias se definen como frecuentes (³ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (³ 1/1,000 a < 1/100) y raras (≥ 1/10,000 a < 1/1,000).

Tabla 1. Reacciones adversas, estudios clínicos de fases II y III, n = 2,687 mujeres (100.0%)

† Infarto de miocardio (< 0.1%), trombosis venosa profunda (< 0.1%).

En los eventos tromboembólicos arteriales y venosos se resumen las siguientes entidades médicas:

Embolia, trombosis y oclusión venosa profunda periférica/infarto, embolia, trombosis y oclusión vascular pulmonar/infarto de miocardio/infarto cerebral y accidente cerebrovascular no especificado como hemorrágico o isquémico.

* Se anota el término MedDRA (versión 10.0) más apropiado para describir determinada reacción adversa. No se anotan sinónimos ni condiciones relacionadas, aunque también deberían ser tenidos en cuenta.

** Todos los EA expuestos en la categoría, raros, ocurrieron sólo en 1 a 2 voluntarias, siendo < 0.1%.

QLAIRA® a continuación se enumeran las reacciones adversas con una frecuencia muy baja o con una aparición tardía de los síntomas que se consideran relacionadas con el grupo de anticonceptivos orales combinados (véase Contraindicaciones, Precauciones generales):

Tumores:

• La frecuencia del diagnóstico de cáncer de mama entre usuarias de AOC está ligeramente aumentada. Dado que el cáncer de mama es raro en mujeres menores de 40 años, este número adicional es pequeño con relación al riesgo global de cáncer de mama. Se desconoce la causalidad relacionada con el uso de AOC.

• Tumores hepáticos (benignos y malignos).

Otras condiciones:

• Eritema nodoso, eritema multiforme.

• Secreción mamaria.

• Mujeres con hipertrigliceridemia (riesgo aumentado de pancreatitis cuando utilizan AOC).

• Hipertensión arterial.

• Aparición o deterioro de condiciones en las que la asociación con un AOC no resulta concluyente: ictericia y/o prurito relacionados con colestasis; formación de cálculos biliares; porfiria; lupus eritematoso sistémico; síndrome hemolítico urémico; corea de Sydenham; herpes gravídico; pérdida de la audición relacionada con otosclerosis.

• En las mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas del angioedema.

• Trastornos de la función hepática.

• Cambios en la tolerancia a la glucosa o efecto sobre la resistencia periférica a la insulina.

• Enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa.

• Cloasma.

• Hipersensibilidad (incluyendo síntomas como erupción cutánea, urticaria).

Interacciones: Sangrado intracíclico y/o falla del anticonceptivo pueden producirse por interacciones de otros fármacos (inductores enzimáticos) con los anticonceptivos orales (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria: No se han realizado estudios acerca de los efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria. En las usuarias de AOC no se han observado efectos sobre su capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los datos preclínicos no revelaron riesgos especiales para el ser humano con base a los estudios convencionales de toxicidad con dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinógeno y toxicidad en la reproducción. Sin embargo, se debe tener en cuenta que los esteroides sexuales pueden promover el crecimiento de ciertos tejidos y tumores dependientes de hormonas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Efectos de otros medicamentos sobre QLAIRA®: Pueden ocurrir interacciones con otros fármacos inductores de enzimas microsomales que producen un aumento de la depuración de las hormonas sexuales y sangrado intracíclico y/o falla del anticonceptivo.

Las mujeres tratadas con cualquiera de estos fármacos deben usar temporalmente un método de barrera además del AOC o elegir otro método anticonceptivo. El método de barrera debe utilizarse durante el periodo de administración concomitante del fármaco y durante 28 días después de su interrupción.

Sustancias que incrementan la depuración de los AOC (dis­mi­nu­yen­do la eficacia de los AOC mediante la inducción enzimática), por ejemplo:

Inducción enzimática (aumento del metabolismo hepático): Se pueden producir interacciones con fármacos que inducen las enzimas microsomales, lo cual puede dar lugar a un aumento de la depuración de las hormonas sexuales (por ejemplo, fenitoína, barbituratos, primidona, carbamazepina, rifampicina y también posiblemente oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina y productos que contienen la hierba de San Juan).

Se estudió el efecto de rifampicina, inductor del CYP 3A4, en mujeres posmenopáusicas sanas. La coadministración de rifampicina con comprimidos de valerato de estradiol-dienogest produjo una disminución significativa de las concentraciones en estado estable y de las exposiciones sistémicas de dienogest y estradiol. La exposición sistémica de dienogest y estradiol en estado estable, medida por el ABC (0-24 h), disminuyó en 83 y 44%, respectivamente.

También se ha reportado que los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleótidos (por ejemplo, nevirapina) y de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir) y sus combinaciones aumentan potencialmente el metabolismo hepático.

Sustancias con efectos variables en la depuración de los AOC, por ejemplo: Cuando se coadministran con AOC, los inhibidores de la proteasa del VIH/VHC e inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos, pueden aumentar o disminuir las concentraciones plasmáticas de estrógeno o progestina. Estos cambios pueden ser clínicamente relevantes en algunos casos.

Sustancias que reducen la depuración de los AOC (inhibidores enzimáticos):

Dienogest es un sustrato del citocromo P450 (CYP) 3A4.

Inhibidores moderados y potentes del CYP3A4 como antimicóticos azólicos (por ejemplo, itraconazol, voriconazol, fluconazol), verapamil, macrólidos (por ejemplo, claritromicina, eritromicina), diltiazem y jugo de toronja pueden aumentar los niveles plasmáticos del estrógeno o de la progestina o ambos.

Las concentraciones plasmáticas de estradiol y dienogest en estado estable aumentaron en un estudio que investigó el efecto de los inhibidores del CYP3A4 (ketokonazol, eritromicina). La coadministración de ketoconazol, un potente inhibidor, produjo un aumento de 186% del área bajo la curva (0-24 h) en estado estable para dienogest y un aumento de 57% para estradiol. Cuando se coadministró con eritromicina, un inhibidor de moderada potencia, el área bajo la curva (0-24 h) de dienogest y estradiol en estado estable aumentó 62 y 33%, respectivamente.

Efectos de QLAIRA® en otros medicamentos: Los anticonceptivos orales pueden afectar el metabolismo de otros fármacos.

En consecuencia pueden ocasionar concentraciones tisulares y plasmáticas aumentadas o disminuidas (por ejemplo, lamotrigina).

Sin embargo, con base en los datos in vitro, la inhibición de las enzimas del CYP por QLAIRA® a dosis terapéuticas, es poco probable.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: El uso de esteroides anticonceptivos puede influir en los resultados de ciertos exámenes de laboratorio, incluyendo los parámetros bioquímicos de la función hepática, tiroidea, suprarrenal y renal, los niveles plasmáticos de proteínas (transportadoras) por ejemplo, globulina transportadora de corticosteroides y las fracciones de lípidos/lipoproteínas, los parámetros del metabolismo de los carbohidratos y los parámetros de la coagulación y la fibrinólisis.

Las modificaciones generalmente permanecen dentro del intervalo normal de laboratorio.

PRECAUCIONES GENERALES:

Advertencias: Si alguna de las condiciones/factores de riesgo que se mencionan a continuación está presente, deben valorarse los beneficios del uso de AOC frente a los posibles riesgos para cada mujer en particular, y comentarlos con ella antes que decida comenzar a usar el producto. En el caso de agravación, exacerbación o aparición por primera vez de cualquiera de estas condiciones o factores de riesgo, la mujer debe consultar a su médico. El médico entonces debe decidir si se debe suspender el uso del AOC.

No hay estudios epidemiológicos sobre los efectos de los AOC con estradiol/valerato de estradiol. Las siguientes advertencias y precauciones se deducen de datos clínicos y epidemiológicos de AOC que contienen etinilestradiol (EE). No se sabe si estas advertencias y precauciones se aplican a QLAIRA®.

Trastornos circulatorios: Se desconoce actualmente el riesgo de TEV durante el uso de QLAIRA®.

Estudios epidemiológicos han sugerido una asociación entre el uso de los AOC con EE y un riesgo aumentado de enfermedades trombóticas y tromboembólicas arteriales y venosas, como infarto de miocardio, trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar y eventos vasculares cerebrales. Estos eventos ocurren raramente.

El riesgo de TEV es mayor durante el primer año de uso. Este aumento del riesgo está presente poco después de comenzar o reanudar un AOC (después de un intervalo de 4 semanas o más sin comprimidos) el mismo AOC o uno diferente. Los datos de un amplio estudio prospectivo de cohortes con 3 grupos sugieren que este aumento de riesgo está presente principalmente durante los primeros 3 meses.

El riesgo global de tromboembolismo venoso (TEV) en las usuarias de AOC de dosis bajas de estrógenos (< 50 µg de etinilestradiol) es de dos a tres veces mayor que para las no usuarias de AOC que no están embarazadas y permanece menor que el riesgo asociado al embarazo y parto.

El TEV puede ser fatal (en 1-2% de los casos).

El tromboembolismo venoso (TEV), que se manifiesta como trombosis venosa profunda y/o embolismo pulmonar, puede presentarse durante el uso de cualquier AOC.

Muy raramente, se ha informado de trombosis en otros vasos sanguíneos, por ejemplo, en arterias y venas hepáticas, mesentéricas, renales, cerebrales o retinianas, en usuarias de AOC.

Los síntomas de la trombosis venosa profunda (TVP) pueden incluir: inflamación en una sola pierna o a lo largo de una vena en la pierna; dolor o sensibilidad en la pierna que puede sentirse sólo al ponerse de pie o caminar, aumento del calor en la pierna afectada; enrojecimiento o decoloración de la piel en miembros inferiores.

Los síntomas de embolismo pulmonar (EP) pueden incluir: aparición súbita de disnea inexplicada o respiración rápida; tos repentina con expectoración de sangre; dolor torácico agudo que puede aumentar con la respiración profunda; sensación de ansiedad; mareo o aturdimiento severo; taquicardia o arritmia. Algunos de estos síntomas (por ejemplo, disnea, tos) no son específicos y pueden confundirse con eventos más frecuentes o menos severos (por ejemplo, infecciones del tracto respiratorio).

Un evento tromboembólico arterial puede incluir evento vascular cerebral, oclusión vascular o infarto de miocardio (IM).

Los síntomas de un evento vascular cerebral pueden incluir: Debilidad o entumecimiento repentino de la cara, brazos o piernas, especialmente en un lado del cuerpo; confusión repentina, dificultad para hablar o entender; problemas súbitos de la visión en un ojo o en ambos; dificultad súbita para caminar, mareos, pérdida del equilibrio o coordinación; cefalea repentina, severa o prolongada sin causa conocida; pérdida del estado de alerta o desmayo con o sin convulsiones.

Otros signos de oclusión vascular pueden incluir: Dolor repentino, inflamación y ligera coloración azul de una extremidad; abdomen agudo.

Los síntomas de IM pueden incluir: Dolor, malestar, presión, pesadez, sensación de constricción o plenitud en el tórax, brazo o debajo del esternón; malestar que irradia a la espalda, mandíbula, garganta, brazo, estómago; sensación de plenitud, indigestión o asfixia; sudoración, náuseas, vómito o mareos; debilidad extrema, ansiedad o disnea; latidos cardiacos rápidos o irregulares.

Los eventos tromboembólicos arteriales pueden ser potencialmente mortales o pueden tener un desenlace fatal.

En las mujeres que poseen una combinación de factores de riesgo o exhiben una mayor gravedad de un solo factor de riesgo debe considerarse el potencial de aumento sinérgico de riesgo de trombosis. Este incremento del riesgo podría ser mayor que un riesgo simple acumulativo de los factores. Un AOC no debe prescribirse en caso de una evaluación riesgo/beneficio negativa (véase Contraindicaciones).

El riesgo de eventos trombóticos/tromboembólicos venosos o arteriales o de un evento vascular cerebral aumenta con:

• La edad.

• Obesidad (índice de masa corporal superior a 30 Kg/m2).

• Antecedentes familiares positivos (es decir, tromboembolismo arterial o venoso en hermanos o padres a edades relativamente jóvenes). Si se sospecha o se conoce una predisposición hereditaria, se deberá referir a la mujer a un especialista para evaluar antes de decidir sobre el uso de cualquier AOC.

• Inmovilización prolongada, cirugía mayor, cualquier cirugía en las piernas o traumatismo importante. En estas situaciones es recomendable suspender el uso del AOC (al menos cuatro semanas antes en caso de una cirugía programada) y no reanudarlo hasta dos semanas después de la movilidad completa.

• Tabaquismo (a mayor consumo y a mayor edad el riesgo aumenta, especialmente en mujeres mayores de 35 años).

• Dislipoproteinemia.

• Hipertensión arterial.

• Migraña.

• Enfermedad valvular cardiaca.

• Fibrilación auricular.

No hay consenso sobre el posible papel de las venas varicosas y la tromboflebitis superficial en el tromboembolismo venoso.

Tiene que considerarse el riesgo aumentado de tromboembolismo en el puerperio (para información sobre embarazo y lactancia, véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Otras entidades médicas que se han asociado con eventos circulatorios adversos incluyen diabetes mellitus, lupus eritematoso sistémico, síndrome hemolítico urémico, enfermedad intestinal inflamatoria crónica (enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) y anemia de células falciformes.

Un aumento de la frecuencia o severidad de la migraña durante el uso de AOC (que puede ser un pródromo de un evento vascular cerebral) puede ser la razón para la interrupción inmediata del AOC.

Los factores bioquímicos que pueden ser indicativos de una predisposición adquirida o hereditaria para trombosis venosa o arterial incluyen la resistencia a la proteína C activada (PCa), hiperhomocisteinemia, deficiencia de antitrombina III, deficiencia de proteína C, deficiencia de proteína S, anticuerpos antifosfolipídicos (anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico).

Al considerar el riesgo/beneficio, el médico tiene que tener en cuenta que el tratamiento adecuado de una entidad puede reducir el riesgo asociado de trombosis y que el riesgo asociado con el embarazo es mayor que el asociado con los AOC de bajas dosis (< 0.05 mg de etinilestradiol).

Tumores: El factor de riesgo más importante para cáncer del cuello uterino es la infección persistente por el Virus del Papiloma Humano (VPH). Algunos estudios epidemiológicos han indicado que el uso de los AOC a largo plazo puede contribuir más a este riesgo aumentado, pero sigue la controversia sobre el grado en que este hallazgo es atribuible a variables de confusión, por ejemplo, estudios de tamizaje cervical y comportamiento sexual, incluyendo el uso de anticonceptivos de barrera.

Un metaanálisis de 54 estudios epidemiológicos mostró que existe un riesgo relativo ligeramente mayor (RR = 1.24) de que se diagnostique cáncer de mama en las mujeres que utilizan actualmente AOC. El aumento del riesgo desaparece gradualmente en el curso de los 10 años después de la suspensión del uso de los AOC. Dado que el cáncer de mama es raro en mujeres menores de 40 años, el número adicional de diagnósticos de cáncer de mama en usuarias actuales y recientes de AOC es pequeño con relación al riesgo total de presentar cáncer de mama. Estos estudios no aportan evidencias sobre las causas. El patrón observado de aumento del riesgo puede deberse a un diagnóstico de cáncer de mama más precoz en las usuarias de AOC, a los efectos biológicos de los AOC o a una combinación de ambos. Los cánceres de mama diagnosticados en mujeres que han utilizado un AOC en alguna ocasión tienden a estar menos avanzados desde el punto de vista clínico que los diagnosticados en quienes nunca los han usado.

En casos raros se han reportado tumores hepáticos benignos e incluso más raramente tumores hepáticos malignos en las usuarias de AOC. En casos aislados, estos tumores han ocasionado hemorragias intraabdominales potencialmente mortales. Debe considerarse un tumor hepático en el diagnóstico diferencial en mujeres que toman AOC y que presentan dolor intenso en la parte superior del abdomen, aumento de tamaño del hígado o signos de hemorragia intraabdominal.

Los tumores malignos pueden ser potencialmente mortales o pueden tener un desenlace fatal.

Otras condiciones: Las mujeres con hipertrigliceridemia, o con antecedentes familiares de la misma, pueden tener un mayor riesgo de pancreatitis cuando utilizan AOC.

Aunque se han comunicado pequeños aumentos de la presión arterial en muchas mujeres que toman AOC, son raros los incrementos con relevancia clínica. Sin embargo, si se desarrolla una hipertensión arterial sostenida clínicamente significativa durante el uso de un AOC, es prudente que el médico suspenda el AOC y trate la hipertensión. Cuando se considere adecuado, puede reanudarse el uso del AOC si con el tratamiento antihipertensivo se alcanzan valores normales de presión arterial.

Se ha informado que las siguientes condiciones pueden aparecer o empeorar tanto durante el embarazo como con el uso de AOC, pero la evidencia de una asociación con los AOC no es concluyente: ictericia y/o prurito relacionados con colestasis; formación de cálculos biliares; porfiria; lupus eritematoso sistémico; síndrome hemolítico urémico; corea de Sydenham; herpes gravídico; pérdida de la audición relacionada con otoesclerosis.

En mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas del angioedema.

Los trastornos agudos o crónicos de la función hepática pueden requerir la interrupción del uso del AOC hasta que se normalicen los marcadores de la función hepática. La recurrencia de una ictericia colestática que se haya presentado por primera vez durante el embarazo o con el uso previo de esteroides sexuales requiere la interrupción de los AOC.

Aunque los AOC pueden tener un efecto sobre la resistencia periférica a la insulina y la tolerancia a la glucosa, no existe evidencia de que sea necesario alterar el régimen terapéutico en mujeres diabéticas que usan AOC de bajas dosis (que contienen < 0.05 mg de etinilestradiol). Sin embargo, las mujeres diabéticas deben ser vigiladas cuidadosamente mientras toman AOC.

La enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa se han asociado con el uso de AOC.

En ocasiones puede aparecer cloasma, especialmente en las mujeres con antecedente de cloasma gravídico. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o a la radiación ultravioleta mientras estén tomando AOC.

Las pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, con insuficiencia de lactasa de Lapp o con malabsorción de glucosa-galactosa, que siguen una dieta exenta de lactosa, deben de tener en cuenta que los comprimidos de QLAIRA® contienen lactosa.

Exploración y consulta médica: Antes de iniciar o reanudar el uso de los AOC, es necesario realizar una historia clínica y una exploración física completas, orientadas por las contraindicaciones (véase Contraindicaciones) y advertencias (véase Advertencias) y deben repetirse periódicamente. También es de importancia la evaluación médica periódica debido a que las contraindicaciones (por ejemplo, una isquemia cerebral transitoria, etcétera) o los factores de riesgo (por ejemplo, antecedentes familiares de trombosis venosa o arterial) pueden aparecer por primera vez durante el uso de un AOC. La frecuencia y la naturaleza de estas evaluaciones deben basarse en las guías y normas establecidas, y adaptarse a la situación individual de cada mujer, pero deben incluir generalmente una atención especial a la presión arterial, mamas, abdomen y órganos pélvicos, incluyendo citología del cuello uterino.

Se debe advertir a las mujeres que los anticonceptivos orales no protegen frente a las infecciones por VIH (SIDA) ni frente a otras enfermedades de transmisión sexual.

Disminución de la eficacia: La eficacia de los AOC puede disminuir en el caso de, por ejemplo, comprimidos olvidados que contienen hormonas (véase Dosis y vía de administración, Conducta a seguir si se olvida la toma de algún comprimido); trastornos gastrointestinales (véase Consejos en caso de trastornos gastrointestinales) durante la toma de comprimidos que contienen hormonas o el uso de medicamentos de forma concomitante (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Control del ciclo: Todos los AOC pueden producir sangrado irregular (manchado o sangrado intracíclico), especialmente durante los primeros meses de uso. Por tanto, la valoración de cualquier sangrado irregular es sólo significativa tras un intervalo de adaptación de unos 3 ciclos.

Si las irregularidades del sangrado persisten o se producen tras ciclos previos regulares, habrá que tener en cuenta posibles causas no hormonales y están indicadas las medidas diagnósticas adecuadas para excluir un proceso maligno o un embarazo. Éstas pueden incluir el legrado.

En algunas mujeres puede no haber sangrado por privación durante la fase de comprimidos blancos sin hormonas. Si se ha tomado el AOC conforme a las instrucciones descritas en la sección Dosis y vía de administración, es poco probable que la mujer esté embarazada.

Sin embargo, si no se ha tomado el AOC conforme a estas instrucciones antes de la primera ausencia de sangrado por privación o si hay dos ausencias de sangrado por privación, hay que descartar un embarazo antes de seguir tomando el AOC.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Pauta posológica:

¿Cómo tomar QLAIRA®?: Los anticonceptivos orales combinados, si se usan correctamente, tienen una tasa de falla anticonceptiva de 1% al año aproximadamente. Esta tasa puede aumentar si olvida tomarlos o si se toman incorrectamente.

Los comprimidos tienen que tomarse en el orden indicado en el envase, todos los días a la misma hora aproximadamente y con un poco de líquido si es necesario. La toma de los comprimidos debe ser continua. Se debe de tomar un comprimido diariamente durante 28 días consecutivos. Cada envase subsecuente se comienza al día siguiente de la toma del último comprimido del envase calendario anterior. El sangrado por privación comienza normalmente durante la toma de los últimos comprimidos de un envase calendario y puede no haber terminado antes del inicio del próximo envase calendario. En algunas mujeres, el sangrado empieza después de haber tomado los primeros comprimidos del nuevo envase calendario.

¿Cómo comenzar a usar QLAIRA®?:

• Sin uso previo de anticonceptivos hormonales (en el último mes).

La toma de comprimidos se ha de iniciar el día 1 del ciclo natural de la mujer (es decir, el primer día de su sangrado menstrual).

• Si antes se ha usado un anticonceptivo hormonal combinado (anticonceptivo oral combinado/AOC), anillo vaginal o parche transdérmico.

La mujer debe comenzar con QLAIRA® el día después del último comprimido activo (el último comprimido que contiene los principios activos) de su AOC anterior. Si ha usado antes un anillo vaginal o un parche transdérmico, la mujer debe comenzar la toma de QLAIRA® el día que se retire el anillo o el parche.

• Si antes ha usado un método con sólo progestágeno (minicomprimido, inyección, implante) o un dispositivo intrauterino (DIU) liberador de progestágeno.

La mujer puede cambiar en cualquier día de minicomprimido (de un implante o del DIU el día que se retiren, de un inyectable cuando hubiera correspondido la siguiente inyección), pero en todos los casos se le debe aconsejar que use adicionalmente un método de barrera durante los primeros 9 días de toma de comprimidos.

• Después de un aborto en el primer trimestre.

La mujer puede empezar inmediatamente. En tal caso, no tiene que tomar medidas anticonceptivas adicionales.

• Después de un parto o un aborto en el segundo trimestre.

Para las mujeres lactantes véase Precauciones y restricciones durante el embarazo y la lactancia.

Se les debe aconsejar a las mujeres comenzar el día 21 a 28 después del parto o del aborto del segundo trimestre. Si comienza más tarde, se le debe aconsejar usar adicionalmente un método de barrera durante los primeros 9 días de la toma de comprimidos. Sin embargo, si ya hubiera tenido relaciones sexuales, debe excluirse el embarazo antes de iniciar el uso del AOC o bien esperar a su primer periodo menstrual.

Conducta a seguir si se olvida la toma de algún comprimido: Se pueden ignorar los comprimidos placebo (blancos) olvidados. Sin embargo, deben desecharse para evitar una prolongación no intencionada de la fase de comprimidos blancos sin hormonas.

Los siguientes consejos sólo se refieren al olvido en la toma de comprimidos con hormonas : Si la usuaria se retrasa menos de 12 horas en la toma de cualquier comprimido, la protección anticonceptiva no se reduce. La mujer debe tomar el comprimido tan pronto como se acuerde y debe tomar los comprimidos siguientes a la hora habitual.

Si la usuaria se retrasa más de 12 horas en la toma de cualquier comprimido, la protección anticonceptiva puede reducirse. La usuaria debe tomar el último comprimido olvidado tan pronto como se acuerde, incluso si esto significa tomar dos comprimidos a la vez.

Posteriormente continúe tomando los comprimidos a su hora habitual.

Dependiendo del día del ciclo en el que se haya olvidado el comprimido (véase la tabla siguiente para detalles), tienen que tomarse medidas anticonceptivas adicionales (por ejemplo, un método de barrera como un preservativo) conforme a los principios siguientes:

Tabla I. Principios sobre los comprimidos olvidados

No se deben de tomar más de dos comprimidos el mismo día.

Si una mujer ha olvidado comenzar un envase calendario nuevo o si ha olvidado uno o más comprimidos durante los días 3-9 del envase calendario, puede estar embarazada (siempre que haya tenido relaciones sexuales en los 7 días anteriores al olvido). Cuantos más comprimidos se olviden (especialmente los que contienen hormonas en los días 3-24) y cuanto más cerca se esté de la fase de comprimidos placebo, tanto mayor es el riesgo de un embarazo.

Si la mujer olvidó tomar comprimidos y después no tiene sangrado por privación al final del envase calendario/comienzo del nuevo envase calendario, se debe considerar la posibilidad de un embarazo.

Consejos en caso de trastornos gastrointestinales: En caso de trastornos gastrointestinales severos la absorción puede no ser completa y se deben tomar medidas anticonceptivas adicionales.

Si se produce vómito en las 3 a 4 horas siguientes a la toma de un comprimido activo, es aplicable el consejo relativo al olvido de comprimidos. Si la mujer no desea cambiar su esquema normal de toma de comprimidos, debe tomar el (los) comprimido(s) adicional(es) necesario(s) de otro envase.

Información adicional sobre poblaciones especiales:

Niñas y adolescentes: QLAIRA® sólo está indicado después de la menarquia.

Pacientes geriátricas: No procede. QLAIRA® no está indicado después de la menopausia.

Pacientes con insuficiencia hepática: QLAIRA® está contraindicado en mujeres con enfermedades hepáticas severas (véase Contraindicaciones).

Pacientes con insuficiencia renal: QLAIRA® no se ha estudiado específicamente en pacientes con insuficiencia renal. Los datos disponibles no sugieren un cambio en el tratamiento de este grupo de pacientes.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se han notificado eventos adversos serios por sobredosis. Los síntomas que pueden presentarse en caso de tomar una sobredosis de comprimidos activos son náuseas y vómito; en chicas jóvenes, ligero sangrado vaginal. No hay antídotos y el tratamiento debe ser sintomático.

PRESENTACIONES: Caja de cartón con 28 comprimidos (2 comprimidos amarillo oscuro, 5 comprimidos rojos, 17 comprimidos amarillo claro, 2 comprimidos rojo oscuro y 2 comprimidos color blanco).

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos.

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