FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Ramipril 2.5 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

Ramipril 5.0 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

RAMACE® está indicado para:

• Hipertensión arterial; para disminuir la presión arterial, como monoterapia o en combinación con otros agentes antihipertensivos, por ejemplo: diuréticos y calcio antagonistas.

• Tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva; también en combinación con diuréticos.

• Tratamiento de pacientes que en los primeros días posinfarto agudo del miocardio, manifestaron signos clínicos de insuficiencia cardiaca congestiva.

• Tratamiento de nefropatía manifiesta o incipiente diabética y no diabética.

• Reducción en el riesgo de infarto del miocardio, enfermedad vascular cerebral (EVC) o muerte cardiovascular en pacientes con riesgo cardiovascular alto, manifestado como cardiopatía coronaria (con o sin antecedentes de infarto del miocardio), antecedentes de EVC, antecedentes de enfermedad vascular periférica o diabetes mellitus acompañada por al menos otro factor de riesgo cardiovascular (microalbuminuria, hipertensión, niveles de colesterol total elevado, niveles de colesterol HDL bajo, tabaquismo).

RAMACE® no representa un tratamiento de elección para el hiperaldosteronismo primario.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: Ramipril se absorbe rápidamente después de la administración oral, siendo al menos 56%, lo que se determina de la cantidad radiactiva recuperada en orina, que representa sólo una de las rutas de eliminación. La absorción de ramipril no se ve afectada significativamente por la ingesta de alimentos.

Distribución: Estudios en animales en la etapa de lactancia han mostrado que ramipril pasa a la leche materna.

La concentración plasmática pico de ramipril se alcanza en una hora después de la administración oral y la vida media de eliminación es también de una hora. La concentración plasmática pico de ramiprilat (metabolito activo del ramipril), se alcanza en 2-4 horas después de la administración oral de ramipril.

La concentración plasmática de ramiprilat declina de manera polifásica. La fase de distribución inicial y de eliminación tienen una vida media de aproximadamente 3 horas, que son seguidas de una fase intermedia (vida media de 15 horas aproximadamente) y una fase terminal con muy baja concentración de ramiprilat y vida media de eliminación de aproximadamente 4-5 días. Esta fase terminal se debe a la disociación lenta de ramiprilat en la estrecha, pero saturable unión a la ECA.

A pesar de esta fase terminal prolongada, una dosis diaria única de 2.5 mg de ramipril o más, produce concentraciones plasmáticas en estado estable de ramiprilat después de 4 días. La vida media efectiva que es importante para la dosificación, es de 13 a 17 horas bajo condiciones de dosis múltiples.

Estudios in vitro demostraron una constante general de inhibición para ramiprilat de 7 pmol/L y vida media de disociación de la ECA de 10.7 horas, lo que indica alta potencia.

La unión a proteínas plasmáticas de ramipril y ramiprilat son de aproximadamente 73 y 56%, respectivamente.

Metabolismo: El profármaco ramipril sufre un extenso metabolismo hepático de primer paso, que es esencial para la formación del metabolito activo ramiprilat (hidrólisis que se lleva a cabo principalmente en hígado). Además de la activación a ramiprilat, ramipril es glucoronizado y transformado en ramipril dicetopiperacina (éster). Ramiprilat también es glucoronizado y transformado en ramiprilat dicetopiperacina (ácido). Como resultado de esta activación/transformación del profármaco, aproximadamente 20% de la administración oral de ramipril está biodisponible. Después de la administración oral de 2.5 mg y 5 mg de ramipril, la biodisponibilidad es aproximadamente 45% comparado con la disponibilidad después de la administración intravenosa de la misma dosis.

Eliminación: Después de la administración oral de 10 mg de ramipril marcado radiactivamente, aproximadamente 40% de la radiactividad total se excreta en las heces y cerca de 60% en la orina. Posterior a la administración oral de 5 mg de ramipril en pacientes con drenaje de los ductos biliares, se eliminó aproximadamente la misma cantidad de ramipril y sus metabolitos por orina y bilis durante las primeras 24 horas.

Aproximadamente 80-90% de los metabolitos en orina y bilis han sido identificados como ramiprilat o metabolitos de ramiprilat. Ramipril glucorónido y ramipril dicetopiperacina representan aproximadamente 10-20% de la cantidad total, mientras que ramipril no metabolizado es de aproximadamente 2%.

Edad avanzada: La cinética de ramipril y ramiprilat en sujetos sanos de edades entre 65 y 76 años es similar a la de sujetos jóvenes sanos.

Insuficiencia renal: La excreción renal de ramiprilat se ve reducida en pacientes con daño renal y la depuración de ramiprilat es proporcional a la depuración de creatinina. Esto ocasiona concentraciones plasmáticas elevadas de ramiprilat que son reducidas más lentamente que en personas con función renal normal.

Insuficiencia hepática: Cuando se administran dosis elevadas de ramipril (10 mg) a pacientes con daño hepático, la activación de ramipril a ramiprilat se retrasa ocasionando un incremento de los niveles plasmáticos de ramipril y la eliminación de ramiprilat se hace lenta.

Hipertensión: Tanto en personas sanas como en pacientes hipertensos no fue importante la acumulación de ramipril y ramiprilat después de la administración oral de 5 mg de ramipril una vez al día durante dos semanas, como en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva.

Propiedades farmacodinámicas: Ramiprilat es el metabolito activo del profármaco ramipril, que inhibe a la enzima dipeptidilcarboxipeptidasa I (sinónimos: enzima convertidora de angiotensina [ECA]; quinasa II). En plasma y tejidos, esta enzima cataliza la conversión de angiotensina I a la sustancia activa vasoconstrictora angiotensina II, así como el desdoblamiento del vasodilatador bradicinina. La reducción de la formación de angiotensina II y la inhibición del desdoblamiento de bradicinina conducen a vasodilatación.

Como la angiotensina II también estimula la liberación de aldosterona, ramiprilat causa una reducción en la secreción de aldosterona. El incremento en la actividad de la bradicinina probablemente contribuye a los efectos cardioprotectores y endotelioprotectores observados en animales de experimentación. Aún no se ha establecido en qué medida esto es la causa de ciertos efectos inesperados como: tos seca.

Los inhibidores de la ECA son eficaces también en pacientes hipertensos con renina baja. El promedio de respuesta a la monoterapia con inhibidores de la ECA fue menor en pacientes hipertensos (principalmente población hipertensa con renina baja) en la raza negra (afro-caribeños) que en pacientes de otra raza.

Característica farmacodinámicas: La administración de ramipril produce una marcada reducción en la resistencia arterial periférica, generalmente sin cambios, mayores en el flujo plasmático renal y en la tasa de filtración glomerular. La administración de ramipril a pacientes hipertensos permite una disminución de la presión arterial en posición de pie y supina, sin aumento de la compensación en la frecuencia cardiaca.

En la mayoría de los pacientes el inicio del efecto antihipertensivo a dosis única se presenta aparentemente de 1 a 2 horas después de la administración oral, el efecto máximo se alcanza de 3 a 6 horas y se mantiene durante 24 horas. El efecto antihipertensivo máximo de un tratamiento continuo con ramipril se presenta generalmente después de 3 a 4 semanas y se ha demostrado que el efecto antihipertensivo se mantiene durante el tratamiento a largo plazo hasta por 2 años.

La discontinuación abrupta de ramipril no produce un rápido y excesivo rebote del aumento de la presión arterial.

En el estudio AIRE en pacientes con evidencia clínica de insuficiencia cardiaca, quienes iniciaron tratamiento de 3 a 10 días después de un infarto agudo del miocardio, ramipril redujo el riesgo de mortalidad en 27% comparado con placebo. Un subanálisis reveló riesgo adicional incluyendo disminución del riesgo de muerte súbita (en 30%) y progresión de insuficiencia cardiaca severa/resistencia (en 23%). También se redujo en 26% la probabilidad de hospitalización posterior debida a insuficiencia cardiaca.

En pacientes con nefropatía manifiesta diabética o no diabética, ramipril disminuyó la tasa de progresión de insuficiencia renal y del desarrollo de insuficiencia renal en la etapa final y con esto la necesidad de diálisis o trasplante renal y también se redujo la tasa de excreción de albúmina en este tipo de pacientes con nefropatía incipiente.

En el estudio controlado con placebo, estudio de evaluación de prevención de eventos cardiovasculares (HOPE, por sus siglas en inglés) con duración de 5 años llevado a cabo en pacientes de 55 años o mayores con alto riesgo cardiovascular atribuible a enfermedades vasculares (como enfermedad cardiaca coronaria, antecedentes de enfermedad vascular cerebral o antecedentes de enfermedad vascular periférica) o de diabetes mellitus con al menos un factor de riesgo adicional (microalbuminuria, hipertensión, niveles elevados de colesterol total, niveles bajos de colesterol de lipoproteína de alta densidad, fumadores), ramipril fue administrado concomitantemente con la terapia estándar a 4,645 pacientes. Este estudio demostró que ramipril reduce de manera significativa la alta incidencia de infarto del miocardio, muerte cardiovascular y por enfermedad vascular cerebral. Por otra parte, ramipril redujo la mortalidad total, así como la necesidad de revascularizaciones y retrasó el inicio y progresión de la insuficiencia cardiaca congestiva. En la población total y entre diabéticos, ramipril disminuyó el riesgo de desarrollo de nefropatía y también redujo significativamente la ocurrencia de microalbuminuria. Estos efectos se observaron tanto en pacientes hipertensos como de presión normal.

CONTRAINDICACIONES:

RAMACE® está contraindicado en:

• Pacientes con hipersensibilidad a ramipril, a cualquier otro inhibidor de la ECA y a cualquier componente de la fórmula.

• En pacientes con historial de angioedema.

• Estenosis de la arteria renal, con repercusión hemodinámica relevante, bilateral o unilateral cuando existe un solo riñón.

• Pacientes con hipotensión o en estados hemodinámicamente inestables.

• Medicamentos que contienen aliskiren en pacientes con diabetes o enfermedad renal (depuración de creatinina < 60 mL/min).

• Durante el embarazo.

Se debe evitar el uso concomitante de inhibidores de la ECA y tratamientos extracorpóreos que provocan contacto de la sangre con superficies de carga negativa, ya que pueden causar reacciones anafilactoides severas. Dichos tratamientos extracorpóreos incluyen diálisis o hemofiltración con determinadas membranas de flujo alto (por ejemplo, poliacrilonitrilo) y aféresis de lipoproteínas de baja densidad con sulfato de dextrano.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: RAMACE® no debe ser administrado en el embarazo (véase Contraindicaciones); por tanto, se debe excluir embarazo antes de iniciar el tratamiento y evitarse en aquellos casos donde el tratamiento con inhibidores de la ECA sea indispensable.

Si la paciente tiene la intención de embarazarse, el tratamiento con inhibidores de la ECA debe ser interrumpido y reemplazado por otra forma de tratamiento.

Si se detecta embarazo durante el tratamiento, RAMACE® debe ser reemplazado tan pronto como sea posible por otro régimen terapéutico sin inhibidores de la ECA, de otra forma se corre el riesgo de causar daño al feto.

Lactancia: Debido a que la información disponible con respecto al uso de ramipril durante la lactancia es insuficiente, ramipril no es recomendable en esta situación, siendo preferibles tratamientos alternativos con perfiles de seguridad durante la lactancia mejor establecidos, especialmente si se trata de un recién nacido o un prematuro.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Debido a que RAMACE® es un antihipertensivo, la mayoría de sus reacciones secundarias son consecuencia de su acción hipotensora que se traduce en la contrarregulación adrenérgica o hipoperfusión orgánica. Muchos otros efectos (por ejemplo, efectos sobre el equilibrio electrolítico, ciertas reacciones inflamatorias o anafilácticas de membranas mucosas), son debidos a la inhibición de la ECA o a otras acciones farmacológicas de esta clase de fármacos.

La frecuencia de las reacciones adversas es definida usando la siguiente convención: muy común (³ 1/10), común (³ 1/100 a < 1/10), poco común (³ 1/1,000 a < 1/100), rara (³ 1/10,000 a < 1/1,000), muy rara (< 1/10,000), desconocida (no puede ser estimada a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos indeseables son presentados de acuerdo a su gravedad en orden decreciente.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicidad aguda: La administración oral de ramipril excediendo la DL50 no produjo toxicidad aguda en ratones y ratas a una dosis de 10,000 mg/kg de peso corporal y en perros de raza Beagle a una dosis de 1,000 mg/kg de peso corporal.

Toxicidad crónica: Se han realizado estudios de administración crónica en ratas, perros y monos. En ratas, dosis diarias del orden de 40 mg/kg de peso, condujeron a cambios en los electrólitos plasmáticos y a anemia. A dosis diarias mayores de 3.2 mg/kg de peso, hubo algunas evidencias de cambios en la morfología renal (atrofia tubular distal); sin embargo, estos efectos pueden ser explicados en términos de farmacodinamia y son característicos de los fármacos de esta clase. Dosis diarias de 2.0 mg/kg de peso son toleradas por ratas, sin efectos tóxicos. La atrofia tubular distal fue observada en ratas, pero no en perros ni en monos.

Como una expresión de la actividad farmacodinámica de ramipril (un signo de incremento de la producción de renina como una reacción a la reducción de formación de angiotensina II), se observó en perros y monos un pronunciado alargamiento del aparato yuxtaglomerular, especialmente con dosis de 250 mg/kg de peso o mayores. Las observaciones de cambios en los electrólitos plasmáticos y en el conteo sanguíneo total, también fueron encontradas en perros y monos. Las dosis diarias toleradas sin efectos perjudiciales, por perros y monos fueron de 2.5 y 8 mg/kg de peso corporal, respectivamente.

Teratogenicidad: Estudios de toxicidad reproductiva en rata, conejo y mono, no revelaron propiedades teratogénicas.

Toxicidad reproductiva: La fertilidad no se afectó en la rata macho o hembra.

La administración de ramipril a ratas hembra durante el periodo fetal y de lactancia produjo daño renal irreversible (dilatación de la pelvis renal) en su descendencia a dosis diarias de 50 mg/kg de peso corporal o mayores.

Se han reportado efectos dañinos en el feto y el recién nacido cuando se administraron inhibidores de la ECA a mujeres durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, incluyendo –algunas veces conjuntamente con oligohidramnios (probablemente como una expresión del daño renal fetal)– deformidad craneofacial, hipoplasias pulmonares, contracturas de miembros fetales, hipotensión, anuria insuficiencia renal reversible e irreversible, así como muerte. También se ha reportado en humanos prematurez, retardo del desarrollo intrauterino y persistencia del ducto de Botallo, aunque no se tiene la certeza de que este fenómeno sea una consecuencia de la exposición a inhibidores de la ECA.

Inmunotoxicidad: Estudios toxicológicos no han demostrado que ramipril posea efectos inmunotóxicos.

Mutagenicidad: Extensas pruebas de mutagenicidad utilizando diferentes sistemas de prueba no han demostrado que ramipril posea propiedades mutagénicas o genotóxicas.

Carcinogenicidad: Estudios a largo plazo en ratas y ratones no han demostrado efectos tumorogénicos.

En ratas, los túbulos renales con células oxifílicas y los túbulos con hiperplasia celular oxifílica son consideradas como una alteración de la función renal y no como una respuesta a neoplasia o preneoplasia.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Alimentos: La absorción de ramipril no se afecta significativamente por los alimentos; por lo tanto, se puede ingerir durante o después de los alimentos.

Medicamentos:

Combinaciones contraindicadas: Tratamientos extracorpóreos que permiten el contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente tales como diálisis o hemofiltración con determinadas membranas de flujo alto (por ejemplo, poliacrilonitrilo) y aféresis de lipoproteínas de baja densidad con sulfato de dextrano. Debido a que existe el riesgo de reacciones anafilactoides severas (véase Contraindicaciones).

La combinación de RAMACE® con medicamentos que contengan aliskiren está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o enfermedad renal moderada y no se recomienda con otros pacientes (véase Contraindicaciones y Precauciones generales).

Combinaciones no recomendadas:

Sales de potasio y diuréticos ahorradores de potasio: Cabe esperar un aumento de las concentraciones de potasio sérico. El tratamiento concomitante con diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona) o con sales de potasio requiere un estricto monitoreo de potasio sérico.

Combinaciones que requieren precaución:

Agentes antihipertensivos (por ejemplo, diuréticos) y otras sustancias con potencial antihipertensivo (por ejemplo, nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos): Se puede anticipar la potencialización del efecto antihipertensivo (en lo que concierne a diuréticos véase Precauciones generales, Reacciones secundarias y adversas y Dosis y vía de administración). Se recomienda monitorear periódicamente el sodio sérico en pacientes sometidos a tratamiento diurético.

Vasopresores simpaticomiméticos: Estos fármacos pueden disminuir el efecto antihipertensivo de RAMACE®, se recomienda un monitoreo estrecho de la presión arterial.

Alopurinol, inmunosupresores, corticosteroides, procainamida, citostáticos y otras sustancias que pueden alterar el conteo sanguíneo total: Aumentan la probabilidad de reacciones hematológicas (véase Precauciones generales).

Sales de litio: La excreción de litio puede disminuir por inhibidores de la ECA. Esta reducción puede aumentar los niveles séricos de litio e incrementar su toxicidad, por consiguiente se deben monitorear los niveles de litio sérico.

Agentes antidiabéticos (por ejemplo, insulina y derivados de sulfonilurea): Los inhibidores de la ECA pueden disminuir la resistencia a la insulina. En algunos casos, esta disminución puede provocar reacciones de hipoglucemia en pacientes tratados concomitantemente con antidiabéticos, como consecuencia, se recomienda monitorear la glucosa en la fase inicial de la coadministración.

Vildagliptina: Se encontró mayor incidencia de angioedema en pacientes que toman inhibidores de la ECA y vildagliptina.

Combinaciones que requieren ser tomadas en cuenta:

Antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, indometacina) y ácido acetilsalicílico: Se puede prever la atenuación del efecto antihipertensivo de RAMACE®, por consiguiente el tratamiento concomitante de inhibidores de la ECA y AINEs puede aumentar el riesgo de empeoramiento de la función renal y aumento de potasio sérico.

Heparina: Puede elevar la concentración sérica de potasio.

Alcohol: Incrementa la vasodilatación. RAMACE® puede potencializar los efectos de alcohol.

Sales: El aumento en la ingesta de sal en la dieta puede atenuar el efecto antihipertensivo de RAMACE®.

Terapia de desensibilización: La probabilidad y severidad de reacciones anafilácticas y anafilactoides al veneno de insecto se incrementa bajo inhibición de la ECA. Se asume que este efecto puede presentarse con otros alergenos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: RAMACE® puede producir eosinofilia y en raras ocasiones se ha reportado la disminución en la cuenta de linfocitos (incluyendo neutropenia o agranulocitosis), plaquetas y eritrocitos, así como una disminución de la hemoglobina. Puede presentarse aumento en: potasio, urea y creatinina séricos, también se ha observado aumento en la bilirrubina sérica conjugada y/o de enzimas hepáticas y pancreáticas. Se desconoce la frecuencia con la que el uso de RAMACE® puede producir la disminución en el sodio sérico y aumento en los anticuerpos antinucleares. Se puede incrementar una proteinuria preexistente con el uso de RAMACE®.

PRECAUCIONES GENERALES:

Angioedema-cabeza, cuello o extremidades: La aparición de angioedema durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA requiere de la suspensión inmediata de la administración del fármaco.

El angioedema derivado del tratamiento con inhibidores de la ECA, que se ha reportado, puede incluir cara, extremidades, labios, lengua, glotis o laringe. El tratamiento inmediato angioedema que pone en peligro la vida, incluye la administración inmediata de epinefrina (subcutánea o por inyección intravenosa lenta), acompañada por el monitoreo de ECG y de la presión arterial. Es recomendable la hospitalización del paciente, manteniéndolo bajo observación durante por lo menos 12 a 24 horas y darlo de alta únicamente cuando los síntomas hayan desaparecido por completo.

Angioedema-intestinal: Se ha reportado en pacientes tratados con inhibidores de la ECA. Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas o vómito) en algunos casos puede presentarse el angioedema facial. Los síntomas de angioedema intestinal desaparecen después de terminar el tratamiento con inhibidores de la ECA.

No se cuenta con experiencia suficiente del uso de RAMACE® en niños, en pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina inferior a 20 mL/min por 1.73 m3 de superficie corporal) y en pacientes dializados.

El tratamiento con RAMACE® requiere una supervisión médica periódica.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona con medicamentos que contengan aliskiren: El bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona mediante la combinación de RAMACE® con aliskiren no es recomendado ya que se presenta un riesgo mayor de hipotensión, hiperpotasemia y cambios en la función renal.

El uso de RAMACE® en combinación con aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o enfermedad renal (depuración de creatinina < 60 mL/min) (véase Contraindicaciones).

Pacientes con sistema renina-angiotensina hiperestimulado: En el tratamiento de pacientes con el sistema renina-angiotensina hiperestimulado, debe tenerse especial cuidado (véase Dosis y vía de administración). Dichos pacientes se encuentran en riesgo de presentar una caída aguda y pronunciada de la presión arterial y deterioro de la función renal debido a la inhibición de la ECA, especialmente cuando se administra por primera vez un inhibidor de la ECA o un diurético concomitantemente, o se aumenta por primera vez la dosis. Las dosis iniciales o los incrementos iniciales de dosis, deben estar acompañados de un monitoreo estricto de la presión arterial hasta el momento en que no se anticipe una disminución aguda de la presión arterial.

Se debe esperar una activación significativa del sistema renina-angiotensina, por ejemplo:

• En pacientes con hipertensión severa y en especial maligna, la fase inicial del tratamiento requiere supervisión médica especial.

• En pacientes con insuficiencia cardiaca, en particular si es severa o tratada con otras sustancias con potencial antihipertensivo. Si la insuficiencia cardiaca es severa, la fase inicial del tratamiento requiere supervisión médica especial.

• En pacientes con alteraciones hemodinámicamente relevantes de la precarga y postcarga ventricular izquierda (por ejemplo, estenosis de la válvula mitral o aórtica), la fase inicial del tratamiento requiere supervisión médica especial.

• En pacientes con estenosis de la arteria renal hemodinámicamente relevante. La fase inicial del tratamiento requiere supervisión médica especial. Puede ser necesaria la interrupción del tratamiento diurético (véase Monitoreo de la función renal).

• En pacientes previamente tratados con diuréticos. Cuando no es posible suspender o reducir la dosis del diurético, la fase inicial del tratamiento requiere especial supervisión médica.

• En pacientes en los que existe o se puede desarrollar depleción de líquidos o salina (como resultado de consumo insuficiente de líquidos o sales, o como resultado de diarrea, vómito o sudoración excesiva en los casos en los que el reemplazo de fluidos y sales es inadecuado).

Generalmente se recomienda corregir la deshidratación, hipovolemia o depleción salina antes de iniciar el tratamiento; sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardiaca al aplicar esta medida correctiva debe ser considerado el riesgo de una sobrecarga de volumen. Cuando estas condiciones han llegado a ser clínicamente relevantes, el tratamiento con RAMACE® debe ser iniciado o continuado solamente si se toman medidas preventivas para impedir una caída excesiva de la presión arterial y un deterioro de la función renal.

Pacientes con enfermedad hepática: La respuesta al tratamiento con RAMACE® en pacientes con disfunción hepática, puede incrementarse o reducirse. Adicionalmente, en pacientes con cirrosis hepática severa, con edema y/o ascitis, el sistema renina-angiotensina puede estar significativamente activado; por tanto, se debe tener cuidado cuando se trata a este tipo de pacientes (véase Dosis y vía de administración).

Pacientes con particular riesgo de reducción pronunciada de la presión arterial: En pacientes con riesgo de reducción pronunciada de la presión arterial (por ejemplo, pacientes con estenosis hemodinámicamente relevante de las arterias coronarias o de los vasos sanguíneos que irrigan el cerebro), la fase inicial del tratamiento requiere especial supervisión médica.

Pacientes de edad avanzada: Algunos pacientes ancianos pueden ser particularmente sensibles a los inhibidores de la ECA. Se recomienda valorar la función renal antes de iniciar el tratamiento (véase Dosis y vía de administración).

Monitoreo de la función renal: Se recomienda monitorear la función renal, principalmente en las primeras semanas de tratamiento con inhibidores de la ECA. Se requiere monitorear cuidadosamente a pacientes con:

• Insuficiencia cardiaca.

• Enfermedad renovascular, incluyendo pacientes con estenosis de la arteria renal unilateral hemodinámicamente relevante. En este último grupo de pacientes, hasta un pequeño aumento en la creatinina sérica puede indicar pérdida de la función renal unilateral.

• Insuficiencia renal.

• Trasplante de riñón.

Monitoreo de electrólitos: Se recomienda monitorear regularmente los niveles de potasio y sodio séricos. En pacientes con enfermedad renal se requiere monitorear el potasio sérico con mayor frecuencia.

Monitoreo hematológico: Se recomienda monitorear el número de leucocitos para detectar posible leucopenia. Se aconseja el monitoreo más frecuente en la fase inicial del tratamiento y en pacientes con disfunción renal, con enfermedad concomitante de colágeno (por ejemplo, lupus eritematoso o esclerodermia) o los tratados con otros fármacos que puedan causar cambios en el conteo sanguíneo total (véase Reacciones secundarias y adversas).

Efectos en la habilidad para conducir u operar maquinaria: Algunas reacciones adversas (por ejemplo, algunos síntomas de hipotensión, como aturdimiento y mareo) podrían deteriorar la capacidad de concentración y de reacción del paciente; por lo tanto, constituyen un riesgo en situaciones en las que estas capacidades son de particular importancia (por ejemplo, conducir vehículos u operar maquinaria).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis está basada en la obtención del efecto deseado y en la tolerancia de cada paciente al medicamento.

Tratamiento de hipertensión: La dosis inicial recomendada es 2.5 mg de RAMACE® una vez al día. Dependiendo de la respuesta del paciente, la dosis puede incrementarse. Se recomienda, que en caso de incremento, la dosis se duplique a intervalos de dos a tres semanas.

La dosis de mantenimiento habitual es de 2.5 a 5 mg de RAMACE® una vez al día. La dosis máxima diaria permitida es 10 mg de RAMACE®.

En lugar de aumentar la dosis de RAMACE® más allá de 5 mg diarios, podría considerarse la administración adicional de un diurético o un calcio antagonista.

Tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva: La dosis inicial recomendada es 1.25 mg de RAMACE® una vez al día. Dependiendo de la respuesta del paciente, la dosis puede incrementarse al doble a intervalos de una o dos semanas. Si se requiere una dosis diaria de 2.5 mg o una dosis mayor de RAMACE®, ésta puede ser administrada como dosis única o dividida en 2 dosis. La dosis máxima diaria permitida es 10 mg de RAMACE®.

Tratamiento post-infarto del miocardio: La dosis inicial recomendada es 5 mg de RAMACE® diarios, divididos en dos dosis individuales de 2.5 mg cada una, una por la mañana y otra por la noche. Si el paciente no tolera esta dosis inicial, se recomienda que se administren 1.25 mg dos veces al día durante dos días. En cualquier caso, dependiendo de la respuesta del paciente, la dosis se puede aumentar al doble en intervalos de uno a tres días.

Posteriormente, la dosis inicial total que se dividía en dos tomas, puede tomarse en una sola. La dosis máxima diaria permitida es 10 mg de RAMACE®.

No se tiene suficiente experiencia en el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardiaca severa (NYHA IV) inmediatamente después de infarto del miocardio. No obstante, si debiera tomarse la decisión de tratar a estos pacientes, se recomienda que la terapia se inicie con la dosis diaria más baja posible (1.25 mg de RAMACE® al día) y tener particular precaución en cualquier incremento de dosis.

Tratamiento de nefropatía diabética y no diabética: La dosis inicial recomendada es 1.25 mg de RAMACE® una vez al día y dependiendo de la tolerancia del paciente al fármaco, la dosis puede ser aumentada hasta alcanzar la dosis de mantenimiento de 5 mg de RAMACE® al día. No se cuenta con suficientes estudios clínicos controlados para dosis mayores de 5 mg diarios.

Reducción de riesgo de infarto del miocardio, enfermedad vascular cerebral o muerte cardiovascular: La dosis inicial recomendada es 2.5 mg de RAMACE® una vez al día. Dependiendo de la tolerancia del paciente al fármaco, la dosis puede incrementarse gradualmente. Se recomienda duplicarla después de una semana de tratamiento y posteriormente después de 3 semanas hasta alcanzar una dosis usual de mantenimiento de 10 mg de RAMACE® diariamente. No se cuenta con suficientes estudios clínicos controlados para dosis mayores de 10 mg al día. Los pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina < 0.6 mL/seg) no han sido estudiados adecuadamente.

Poblaciones especiales:

En pacientes con insuficiencia renal: Con una depuración de creatinina entre 50 y 20 mL/min por 1.73 m2 de superficie corporal, la dosis diaria inicial es 1.25 mg de RAMACE®. La dosis máxima diaria permitida en este caso es de 5 mg.

Debe considerarse la administración de una dosis diaria inicial mínima de 1.25 mg, en pacientes en los que no se hubiera corregido completamente una depleción de líquidos o salina, en pacientes con hipertensión severa, así como en pacientes para quienes una reacción hipotensora constituye un riesgo particular (por ejemplo, con estenosis relevante de los vasos coronarios o de aquellos que irrigan el cerebro).

En pacientes previamente tratados con diurético: Debe considerarse interrumpir el tratamiento con diurético por al menos dos o tres días dependiendo de la duración de la acción del diurético, antes de iniciar el tratamiento con RAMACE® o al menos reducir la dosis del diurético. La dosis inicial diaria en pacientes previamente tratados con un diurético es generalmente de 1.25 mg.

En pacientes con insuficiencia hepática: La respuesta al tratamiento con RAMACE® puede incrementarse o reducirse. El tratamiento en este tipo de pacientes debe ser iniciado bajo estrecha supervisión médica. La dosis máxima diaria permitida en estos casos es 2.5 mg de RAMACE®.

En pacientes de edad avanzada: Se debe considerar iniciar con una dosis mínima de 1.25 mg al día.

Las tabletas de RAMACE® deben ingerirse con suficiente cantidad de líquido (aproximadamente medio vaso). Las tabletas no deben ser masticadas o trituradas.

La absorción de ramipril no se afecta significativamente por los alimentos, por lo cual RAMACE® puede tomarse antes, durante o después de las comidas.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Signos y síntomas: La sobredosis con ramipril puede causar vasodilatación periférica excesiva (con marcada hipotensión, shock), bradicardia, alteraciones electrolíticas e insuficiencia renal.

Tratamiento: Desintoxicación primaria, por ejemplo, lavado gástrico, administración de adsorbentes, sulfato de sodio (si es posible dentro de los primeros 30 minutos). En caso de hipotensión, deben administrarse agonistas a-adrenérgicos (por ejemplo, norepinefrina, dopamina) y angiotensina II (angiotensinamida), además debe considerase el incremento de volumen y sustitución de sal.

No se tiene experiencia en relación a la efectividad de la diuresis forzada, alteraciones en orina, pH, hemofiltración o diálisis para acelerar la eliminación de ramipril o ramiprilat. Sin embargo, si se considera la diálisis o hemofiltración, véase Contraindicaciones.

PRESENTACIONES: Caja con 20 o 30 tabletas de 2.5 mg y 5.0 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Este medicamento al igual que otros inhibidores de la ECA, puede producir tos. No se administre en el embarazo ni en la lactancia. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

ASTRAZENECA, S. A. de C. V.

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Fracc. Lomas Verdes, C.P. 53120
Naucalpan de Juárez, México

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