FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada COMPRIMIDO contiene:

Aliskiren hemifumarato

equivalente a 150 y 300 mg
de aliskiren

Excipiente, c.b.p. 1 comprimido.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Tratamiento de la hipertensión.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: Las concentraciones plasmáticas máximas de aliskiren se alcanzan entre 1 y 3 horas después de la administración oral. La biodisponibilidad absoluta de aliskiren es de 2.6%. Los alimentos reducen la exposición (ABC) y la Cmáx, pero ejercen un efecto mínimo sobre la farmacodinamia; por ende, el medicamento se puede administrar independientemente de la ingestión de alimentos. Con la administración única diaria se alcanzan concentraciones plasmáticas estables en un plazo de 5 a 7 días; dichas concentraciones son casi el doble de la concentración obtenida con la dosis inicial.

Distribución: Tras la administración oral, aliskiren se distribuye de forma uniforme y sistémica. Después de la administración intravenosa, el volumen promedio de distribución en estado estable es 135 litros, aproximadamente, lo cual indica que aliskiren se distribuye ampliamente por el espacio extravascular. La unión a proteínas plasmáticas de aliskiren es moderada (47% a 51%) e independiente de la concentración.

Metabolismo y eliminación: La vida media de eliminación promedio es de 40 horas (varía entre 34 y 41 horas). Aliskiren se elimina principalmente como compuesto inalterado en las heces (91%). Aproximadamente, 1.4% de la dosis total oral es metabolizada. La CYP3A4 es la enzima responsable de este metabolismo. Tras la administración oral se recupera en la orina cerca de 0.6% de la dosis. Tras la administración intravenosa, la depuración plasmática media es aproximadamente de 9 l/hora.

Linealidad o no linealidad: Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) y la exposición (ABC) de aliskiren aumentan de forma lineal a la dosis, en el intervalo de 75 a 600 mg.

Características en los pacientes: RASILLES® es un tratamiento antihipertensivo eficaz que se administra una vez al día en pacientes adultos, sea cual fuere el sexo, la edad, el índice de masa corporal o el origen étnico.

Se estudió la farmacocinética de aliskiren en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal. El ABC y Cmáx relativos de aliskiren en los individuos con insuficiencia renal eran entre 0.8 y dos veces mayores que los valores de los individuos sanos tras la administración de dosis únicas y en el estado estable. No obstante, los cambios observados no se correlacionaban con la gravedad de la insuficiencia renal. No es necesario el ajuste de dosis inicial de RASILLES® en pacientes con insuficiencia renal entre leve y grave, pero se debe manejar con cautela en la insuficiencia renal grave.

La farmacocinética de aliskiren no se modificó significativamente en los pacientes con enfermedad hepática entre leve y grave. Por consiguiente, no es necesario el ajuste de dosis inicial de RASILLES® en esos pacientes.

Tampoco es necesario el ajuste posológico inicial de RASILLES® en pacientes de edad avanzada.

Propiedades farmacodinámicas:

Mecanismo de acción: RASILLES® es un inhibidor directo, oralmente activo, selectivo, potente, de naturaleza no peptídica de la renina humana. RASILLES® actúa en el punto exacto de activación del sistema renina-angiotensina (SRA) al unirse con la enzima renina inhibiendo la conversión de angiotensinógeno en angiotensina I y reduce la actividad de la renina plasmática (APR), angiotensina I y angiotensina II.

Efectos farmacodinámicos: El riñón secreta renina en respuesta a reducciones del volumen sanguíneo y de la perfusión renal. Dicha respuesta inicia un ciclo que comprende el SRA y un circuito de autorregulación homeostásica. La renina escinde el angiotensinógeno para formar el decapéptido inactivo angiotensina I (Ang I). Ang I es convertida al octapéptido activo angiotensina II (Ang II) por acción de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y de otras vías alternas. La Ang II es un potente vasoconstrictor y desencadena la liberación de catecolaminas de la médula suprarrenal y las terminaciones nerviosas presinápticas. También induce la secreción de aldosterona y la reabsorción de sodio. Todos estos efectos aumentan la presión arterial. Los incrementos crónicos de Ang II resultan en la expresión de marcadores y mediadores de la inflamación y la fibrosis que se asocian con lesiones en órgano blanco. La Ang II inhibe asimismo, la liberación de renina, produciendo una retroalimentación negativa del sistema. La elevada actividad de la renina plasmática (ARP) se ha asociado independientemente con un mayor riesgo cardiovascular en pacientes normotensos e hipertensos.

Todos los compuestos que inhiben este sistema, incluyendo los inhibidores de renina, suprimen el circuito de retroalimentación negativa, lo cual produce un incremento compensatorio de la concentración plasmática de renina. Cuando este aumento ocurre durante la terapia con inhibidores de la ECA y bloqueadores de receptores de angiotensina (BRA), se acompaña de niveles elevados de ARP. No obstante, durante el tratamiento con aliskiren, los efectos del circuito de autorregulación son neutros. A consecuencia de ello, se reduce la actividad de la renina plasmática, las concentraciones de Ang I y Ang II, independiente a la administración de aliskiren en monoterapia o en combinación con otros fármacos antihipertensivos.

El tratamiento con RASILLES® reduce la actividad de la renina plasmática en pacientes hipertensos. En los estudios clínicos, la reducción de dicha actividad varió entre 50% y 80%. Una variación similar se observó cuando aliskiren se administró en asociación con otros antihipertensivos.

Hipertensión: En los pacientes hipertensos, RASILLES® reduce tanto la presión arterial sistólica como la diastólica de forma prolongada y de una forma dosis-dependiente. La administración en monodosis diaria de RASILLES® de 150 y 300 mg redujo eficazmente la presión arterial durante el intervalo de administración completo de 24 horas (manteniendo el beneficio hasta la mañana del día siguiente), con una relación pico-valle promedio para la respuesta diastólica de 98% con la dosis de 300 mg. Al cabo de 2 semanas, se observaba entre 85 y 90% del máximo efecto en la reducción de la presión arterial. Dicho efecto se mantenía en los pacientes tratados durante más de un año, incluso cuando se suspendía aleatoriamente aliskiren por 4 semanas, en comparación con el placebo con una diferencia estadísticamente significativa. Al suspender el tratamiento, las cifras de presión arterial revirtieron progresivamente hasta su valor basal al cabo de varias semanas, sin que se observara un efecto de rebote en la presión arterial ni en la ARP.

No ha habido evidencia de hipotensión tras la administración de la primera dosis ni efecto sobre la frecuencia cardiaca en los pacientes de los estudios controlados. En los pacientes con hipertensión no complicada en monoterapia con RASILLES® rara vez (0.1%) se observó hipotensión extrema. La hipotensión tampoco fue frecuente (< 1%) en las terapias combinadas con RASILLES® y otros antihipertensivos.

En los estudios controlados, el efecto de reducción de la PA de RASILLES® en combinación con hidroclorotiazida o ramipril fue aditivo y las asociaciones farmacológicas se toleraron bien. La combinación de RASILLES® con un inhibidor de la ECA, el ramipril, mostró una menor incidencia de tos que en el caso de ramipril solo (aliskiren-ramipril: 1.8%; ramipril: 4.7%). La dosis de 150 mg de RASILLES® también ejerció un efecto aditivo en la reducción de la presión arterial y fue bien tolerada en pacientes que no habían respondido adecuadamente a una dosis de 5 mg de amlodipino, un bloqueador de los canales de calcio (BCC). La eficacia fue similar a la de 10 mg de amlodipino, pero con una menor incidencia de edema (aliskiren-amlodipino: 2.1% vs amlodipino: 11.2%). La coadministración de valsartán, un ARA-II, fue bien tolerada.

La eficacia en la reducción de la presión arterial de RASILLES® es equivalente a la de otros antihipertensivos de la clase de los IECA, los ARA y los BCC.

Se compararon los efectos antihipertensivos de aliskiren (RASILLES®) e hidroclorotiazida (HCTZ) en un estudio con diseño aleatorizado, doble-ciego, con grupos paralelos, de 26 semanas de duración, con adición opcional de amlodipino. Tras 12 semanas con 300 mg de aliskiren o 25 mg de HCTZ en monoterapia, la reducción de la presión arterial (sistólica/diastólica) con respecto al inicio fue de 17.0/12.3 mmHg con aliskiren y 14.4/10.5 mmHg con HCTZ. Al concluir el estudio, la reducción de la presión arterial (sistólica/diastólica) con respecto al inicio fue 19.6/14.2 mmHg con 300 mg de aliskiren y 17.9/13.0 mmHg con 25 mg de HCTZ.

RASILLES® en monoterapia fue seguro y eficaz en pacientes diabéticos hipertensos. Asociado con ramipril, redujo la presión arterial de forma aditiva en comparación con las monoterapias respectivas.

En pacientes obesos hipertensos tratados inadecuadamente con HCTZ, el tratamiento complementario con RASILLES® produjo una reducción adicional de la presión arterial equivalente a la del tratamiento complementario con irbesartán o amlodipino.

Los efectos antihipertensivos de RASILLES® fueron independientes de la edad, el sexo, el índice de masa corporal y el origen étnico.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al ingrediente activo o a cualquiera de los excipientes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No se tienen suficientes datos sobre el uso de aliskiren en mujeres embarazadas. Aliskiren no fue teratógeno en ratas ni en conejos. Sin embargo, otras sustancias que ejercen un efecto directo sobre el sistema renina-angiotensina se han asociado con malformaciones fetales graves y muerte neonatal. Como cualquier medicamento que actúa directamente sobre el sistema renina-angiotensina (SRA), RASILLES® no debe utilizarse durante el embarazo (véase Precauciones generales) o en mujeres que planean embarazarse. Los profesionales de la salud que prescriban agentes que actúan sobre el sistema renina-angiotensina (RAS) deben advertir a las mujeres en etapa fértil acerca del riesgo potencial de estos agentes durante el embarazo. En caso de embarazo durante el tratamiento, la administración de RASILLES® deberá suspenderse inmediatamente.

Lactancia: Se desconoce si aliskiren se excreta a través de la leche humana. Aliskiren se excreta en leche de ratas lactantes. Debido a la posibilidad de efectos adversos en los lactantes, se ha de optar por suspender la lactancia o por interrumpir el tratamiento con RASILLES®, tomando en consideración la importancia de RASILLES® para la madre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Se ha evaluado la seguridad de RASILLES® en más de 7,800 pacientes, incluyendo más de 2,300 pacientes que recibieron tratamiento durante 6 meses y un número superior a 1,200 pacientes, que recibieron tratamiento durante más de un año. La incidencia de eventos adversos no guardó relación alguna con el sexo, la edad, el índice de masa corporal, la raza o el origen étnico. El tratamiento con RASILLES® fue bien tolerado, con una incidencia general de eventos adversos similar a placebo con dosis de hasta 300 mg. Los eventos adversos fueron por lo general leves y transitorios y rara vez requirieron la suspensión del tratamiento. La reacción adversa más frecuente es diarrea.

El uso de RASILLES® no se asoció con mayor incidencia de tos seca, como ocurre típicamente con los inhibidores de la ECA. La incidencia de tos fue semejante en el grupo de placebo y de RASILLES® (0.6 y 0.9%, respectivamente).

Durante el tratamiento con RASILLES® ha ocurrido angioedema. En estudios clínicos controlados, el angioedema ocurrió raramente durante el tratamiento con RASILLES® en proporción comparable al tratamiento con placebo o hidroclorotiazida. Los pacientes deben suspender el tratamiento y deberán reportar al médico cualquier signo que sugiera reacciones alérgicas (en particular, dificultad para respirar o tragar, edema facial, en extremidades, ojos, labios y lengua.

Las reacciones adversas enumeradas en la tabla 1 se han ordenado por frecuencia decreciente, utilizando la siguiente clasificación: muy frecuente (= 1/10); frecuente (? 1/100, < 1/10); infrecuente (? 1/1,000, < 1/100); rara (? 1/10,000, < 1/1,000); muy rara (< 1/10,000), incluyendo reportes aislados. En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran por orden decreciente de gravedad.

Tabla 1

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: RASILLES® tiene un bajo potencial de interacción con otros medicamentos.

Los compuestos que han sido investigados en estudios de farmacocinética clínica incluyen acenocumarol, atenolol, celecoxib, fenofibrato, pioglitazona, alopurinol, isosorbida-5-mononitrato, irbesartán, digoxina, ramipril e hidroclorotiazida, sin embargo, no se han identificado interacciones. La administración concomitante de aliskiren con valsartán (reducción de 28%), metformina (reducción de 28%), amlodipino (aumento de 29%) o cimetidina (aumento de 19%) resultó en cambios de la Cmáx o ABC de aliskiren entre 20 y 30%. La administración concomitante de aliskiren no tuvo efecto significativo en la farmacocinética de atorvastatina, valsartán, metformina o amlodipino. Por lo anterior, no se requiere ajuste de dosis de aliskiren o las sustancias coadministradas.

Interacciones con el CYP450: Aliskiren no inhibe las isoformas del CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y CYP3A). Aliskiren no induce el CYP3A4. Aliskiren es metabolizado en menor medida por las enzimas del citocromo P-450, por lo tanto, aliskiren no afecta la exposición sistémica de sustancia que inhiben, inducen o son metabolizadas por estas enzimas.

Interacciones con glucoproteínas P: En estudios preclínicos se encontró que MDR1/Mdr 1a/1b (Pgp) son el sistema de mayor flujo involucrado en la absorción y disposición de aliskiren. El potencial de este fármaco para interaccionar con el sitio Pgp dependerá del grado de inhibición de este transportador.

Inhibidores o inhibidores leves-moderados de substratos de Pgp: No se han observado interacciones relevantes con atenolol, digoxina, amlodipino y cimetidina.

Inhibidores potentes de Pgp: Cuando se administra atorvastatina (80 mg), aliskiren en estado estable (300 mg) el ABC y la Cmáx incrementan en 50%. La administración concomitante de ketoconazol (200 mg) con aliskiren (300 mg) resultó en un incremento de 80% en los niveles plasmáticos de aliskiren (ABC o Cmáx). Los estudios preclínicos indican que la administración concomitante de aliskiren y ketoconazol incrementa la absorción gastrointestinal de aliskiren y disminuye su excreción biliar. El cambio en los niveles de aliskiren en presencia de atorvastatina o ketoconazol se espera en el rango que se alcanzará si la dosis de aliskiren fuera doblada: se ha observado que dosis de aliskiren superiores a 600 mg o dos veces la dosis terapéutica recomendada, son bien toleradas en estudios clínicos controlados. Como resultado, no se requiere ajuste de dosis con aliskiren.

Furosemida: Cuando aliskiren se administra concomitantemente con furosemida, el ABC y la Cmáx de furosemida disminuyeron en 28 y 49%, respectivamente. Así pues, cuando se instaure o modifique el tratamiento con furosemida conviene vigilar los efectos para evitar la subutilización en situaciones clínicas de hipervolemia.

Potasio y agentes ahorradores de potasio: Con base en la experienca con el uso de otros fármacos que afectan el sistema renina-angiotensina, el uso concomitante de aliskiren con los siguientes medicamentos puede conducir a incremento en los niveles séricos de potasio: agentes ahorradores de potasio, suplementos de potasio, o sustitutos de sales que contienen potasio. Si la administración concomitante se considera necesario, se deberá tener precaución (veáse Reacciones secundarias y adversas).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis: Se evaluó el potencial carcinogénico de aliskiren en un estudio de dos años de duración en ratas y en otro de seis meses de duración en ratones transgénicos. No hubo indicios de potencial carcinogénico. Con dosis de 750 ó 1,500 mg/kg/día se observaron cambios proliferativos e inflamatorios en el tracto gastrointestinal inferior de ambas especies. El adenoma de colon y el adenocarcinoma de ciego registrados en ratas con la dosis de 1,500 mg/kg/día no fueron estadísticamente significativos. Dichos resultados se atribuyeron a la conocida capacidad irritativa del aliskiren. En el estudio de carcinogenia en ratas, la dosis exenta de efectos adversos de 250 mg/kg/día redundó en concentraciones fecales locales entre 16 y 24 veces mayores que las que se observan en el humano con la mayor dosis clínica recomendada de 300 mg y, por consiguiente, no indican ningún riesgo significativo para los humanos.

Mutagenicidad: El aliskiren no dio muestras de potencial mutagénico en los estudios realizados in vitro e in vivo. Entre los ensayos se hicieron pruebas in vitro en células bacterianas y de mamífero y determinaciones in vivo en ratas.

Toxicidad en el sistema reproductor: Los estudios de toxicidad en la reproducción con aliskiren no arrojaron pruebas de toxicidad ni de teratogenicidad embrionarias o fetales con dosis de hasta 600 mg/kg/día (ratas) o 100 mg/kg/día (conejos). En ratas, no se observó afectación de la fertilidad ni del desarrollo prenatal y postnatal con dosis de hasta 250 mg/kg/día. Las dosis administradas a ratas y conejos fueron entre 6-16 y 6 veces mayores, respectivamente, que la dosis humana máxima recomendada (300 mg) en mg/m2 (cálculos estimados para un paciente de 50 kg).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En los estudios clínicos controlados, la administración de RASILLES® pocas veces se asoció con variaciones clínicamente significativas de los parámetros de laboratorio. En los estudios clínicos con pacientes hipertensos, RASILLES® no ejerció efectos clínicamente importantes sobre colesterol total, lipoproteínas de alta densidad, triglicéridos en ayunas, ácido úrico o glucosa en ayunas.

Hemoglobina y hematocrito: Se han observado pequeñas reducciones de las cifras de hemoglobina y hematocrito (reducciones promedio de aproximadamente 0.05 mmol/l y 0.16 en el volumen porcentual, respectivamente). Ningún paciente interrumpió el tratamiento por causa de anemia. Dicho efecto se aprecia también con otros fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los bloqueadores de los receptores de angiotensina.

Potasio sérico: En pacientes con hipertensión arterial esencial en monoterapia con RASILLES® los aumentos de las cifras de potasio sérico fueron mínimos e infrecuentes (0.9% comparado con 0.6% con placebo). No obstante, en un estudio donde RASILLES® se usó en combinación con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) en una cohorte de diabéticos los aumentos de las cifras de potasio sérico fueron más frecuentes (de 5.5%). Por lo tanto, al igual de lo que sucede con cualquier fármaco que actúa sobre el sistema renina-angiotensina, es conveniente vigilar sistemáticamente los electrólitos y la función renal en los pacientes diabéticos administrados con RASILLES®.

PRECAUCIONES GENERALES:

Hiponatremia o hipovolemia: En los pacientes con hiponatremia o hipovolemia grave (por ejemplo, pacientes que reciben dosis elevadas de diuréticos) puede ocurrir hipotensión sintomática tras el inicio del tratamiento con RASILLES®. Dicha condición debe corregirse antes de administrar RASILLES®, o bien debe instaurarse el tratamiento bajo estrecha supervisión médica.

Insuficiencia renal: RASILLES® no ha sido estudiado en pacientes hipertensos con insuficiencia renal severa (creatinina ? 150 µmol/l en mujeres y ? 177 µmol/l en varones y/o filtración glomerular estimada < 30 ml/min), antecedentes de diálisis, síndrome nefrótico o hipertensión arterial renovascular. Se debe tener precaución en pacientes hipertensos con insuficiencia renal severa, debido a la limitada información de seguridad de RASILLES® en estos pacientes. Otras sustancias que actúan en el sistema renina-angiotensina pueden aumentar las concentraciones de potasio, creatinina sérica y nitrógeno ureico sanguíneo en estos pacientes, y lo mismo cabe esperar de RASILLES®.

Estenosis arterial renal: No se dispone de información sobre el uso de RASILLES® en pacientes con estenosis arterial renal unilateral o bilateral.

Uso concomitante con ciclosporina A: No se recomienda el uso concomitante de aliskiren con ciclosporina, un potente inhibidor de la glucoproteina P (veáse Interacciones medicamentosas y de otro género).

Efectos sobre la capacidad de manejar y el uso de maquinaria: No se han efectuado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

Hipertensión: La dosis inicial recomendada de RASILLES® es 150 mg una vez al día. En pacientes cuya presión arterial no esté adecuadamente controlada, se puede incrementar la dosis a 300 mg al día.

El efecto antihipertensivo se obtiene sustancialmente en un plazo de dos semanas (85 a 90%) después de iniciar el tratamiento con 150 mg al día.

RASILLES® puede utilizarse solo o en combinación con otros agentes antihipertensivos.

RASILLES® puede administrarse independientemente a los alimentos.

Uso en pacientes adultos mayores (de más de 65 años): No es necesario ajustar la dosis inicial en pacientes de edad avanzada.

Uso en la insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a severa (véase Farmacocinética y farmacodinamia en humanos, Propiedades farmacocinéticas).

Uso en la insuficiencia hepática: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a severa (véase Farmacocinética y farmacodinamia en humanos, Propiedades farmacocinéticas).

Uso en niños y adolescentes. No se ha establecido la seguridad y eficacia de RASILLES® en niños y adolescentes (menores de 18 años) y, por lo tanto, no se recomienda el uso de RASILLES® en esta población.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se dispone de escasos datos relacionados con sobredosis en humanos. Debido a la actividad antihipertensiva de aliskiren, lo más probable es que la sobredosis produzca hipotensión. En caso de hipotensión sintomática se ha de instaurar el tratamiento de apoyo.

PRESENTACIONES:

Caja con 7, 14, 28, 30 y 56 comprimidos.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.

Para mayor información comuníquese al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica S.A. de C.V., Calzada de Tlalpan Núm. 1779 Col. San Diego Churubusco, Coyoacán, C.P. 04120, teléfono.: 5420-8685, en el Interior de la República 01-800-718-5459.

Hecho en Suiza por:

Novartis Pharma Stein AG

Distribuido en México por:

NOVARTIS FARMACÉUTICA, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 264M2007, SSA IV

EEAR-07350122070115/RM2008

BPI: 21-Noviembre.2007

NPI: Noviembre/2007

TrN.: 2007-PSB/GLC-0104-s