FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Fumarato de quetiapina equivalente a 25 mg, 100 mg
de quetiapina
Excipiente, c.b.p. 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

RAYAR está indicado en el tratamiento del trastorno bipolar:

– Episodios de manía, solo o en combinación (litio o valproato).

– Episodios mixtos de manía, solo o en combinación (litio o valproato).

– Terapia de mantenimiento en el trastorno bipolar tipo I, solo o en combinación (litio o valproato).

– Episodios depresivos asociados al trastorno bipolar tipo II.

RAYAR también es usado en el tratamiento de la esquizofrenia:

– Desórdenes psicóticos.

– Psicosis aguda.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: Tras su administración oral quetiapina se absorbe bien, las concentraciones plasmáticas máximas de quetiapina se alcanzan en aproximadamente 1.5 horas. La biodisponibilidad de quetiapina no se afecta de manera significativa por la administración de alimentos.

Quetiapina presenta una farmacocinética lineal cuando se administra a dosis terapéuticas. Las concentraciones en estado estacionario se espera que ocurran al cabo de 2 días. Las concentraciones molares máximas en estado estable del metabolito activo, norquetiapina, son de 35% de las observadas con quetiapina.

Distribución: Quetiapina se une a proteínas plasmáticas en 83% (aproximadamente), tiene un volumen de distribución de 10 L/kg y se distribuye ampliamente en el organismo.

Metabolismo: Quetiapina se metaboliza extensamente en el hígado vía citocromo P-450. A pesar de que es metabolizada por la enzima 3A4 del citocromo P-450, parece no inhibir ninguna de las enzimas del citocromo P-450, ni inducir a la enzima 3A4. Dos de los 11 metabolitos de quetiapina que presentan actividad farmacológica, se forman tras la oxidación hepática del fármaco. Uno de los metabolitos es norquetiapina, que se forma y elimina principalmente a través del CYP3A4. Se observó que quetiapina y varios de sus metabolitos (incluyendo norquetiapina) son inhibidores débiles de las actividades in vitro de los citocromos humanos P-450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. La inhibición in vitro del CYP sólo se observa a concentraciones 5 a 50 veces mayores (aproximadamente) que las observadas en un rango de dosis en humanos (de 300 a 800 mg/día).

Eliminación: Las semividas de eliminación de quetiapina y de norquetiapina son de aproximadamente 7 y 12 horas, respectivamente. En un estudio de balance de masas se observó que quetiapina se excreta en la orina y en las heces en aproximadamente 73 y 21%, respectivamente. El fármaco inalterado de quetiapina fue eliminado en un porcentaje inferior de 1%. La vida media de eliminación de quetiapina de liberación inmediata es de 6 horas.

Poblaciones especiales: En ancianos, el aclaramiento de quetiapina se reduce en 40%, mientras que en los pacientes con insuficiencia hepática o insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina entre 10 y 30 mL/min) el aclaramiento de quetiapina se reduce en 30 y 25% respectivamente, en comparación con los pacientes con funciones hepática y renal normales, por lo que es necesario ajustar la dosis de quetiapina. En los pacientes con insuficiencia renal no es necesario un ajuste.

Farmacodinamia:

Quetiapina presenta una afinidad baja o moderada por los receptores de dopamina 2 (D2), y una afinidad moderada o intensa por los receptores de serotonina 2 (5HT2). La inhibición de la actividad de la serotonina (5-HT) en la vía dopaminérgica nigroestriada da lugar a una actividad mayor de las neuronas dopamina (DA) A9, que se supone anulan el bloqueo de los receptores D2 e impide la aparición de Efectos Adversos Extrapiramidales (EAEP). La inexistencia de un incremento sustancial o sostenido de la prolactina posiblemente se debe a que existe una inhibición de 5-HT que reduce la afinidad de quetiapina por los receptores D2. Sin embargo, el antagonismo D2 de quetiapina en la vía dopaminérgica mesolímbica causa una disminución de la actividad de las neuronas DA A10 y, por tanto, una reducción de la sintomatología positiva de la esquizofrenia. Los síntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia mejoran a través del agonismo parcial inducido por quetiapina en los receptores 5-HT1A. La mayor afinidad de quetiapina por los receptores 5- HT1A en comparación con los receptores D2 indica una ocupación sustancial de los receptores 5- HT1A, cuando se administra a dosis terapéuticas. Esta actividad agonista parcial puede incrementar las concentraciones de DA en la vía dopaminérgica mesocortical hipoactiva, mejorando así los síntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia.

Quetiapina también antagoniza otros receptores en el cerebro, incluyendo los receptores 5-HT1a de serotonina, D1 de dopamina, H1 de histamina y alfa 1 y alfa 2 adrenérgicos; no tiene una actividad considerable en los receptores colinérgicos muscarínicos ni benzodiazepínicos. La hipotensión ortostática observada con el uso de quetiapina puede ser resultado de un alfa1 antagonismo, mientras que la somnolencia es probablemente el resultado de un antagonismo H1 de histamina.

CONTRAINDICACIONES: RAYAR no debe ser usado en caso de hipersensibilidad a quetiapina y/o componentes de la fórmula. También se contraindica su uso en la lactancia y en menores de 16 años.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Quetiapina está clasificada como categoría C de riesgo para el embarazo.

No se ha establecido la eficacia y la seguridad de quetiapina durante el embarazo, por lo que su uso está recomendado solo en caso de que los beneficios superen los riesgos potenciales.

Se recomienda la suspensión de la lactancia, debido a que no se conoce con exactitud la cantidad que se excreta a través de la leche materna.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Muy común (10%):

Gastrointestinal: Boca seca, mareos.

Metabólicos: Elevación de los niveles de triglicéridos, elevación de colesterol total principalmente LDL, disminución de colesterol HDL, aumento de peso.

Hematológicos y linfáticos: Leucopenia, disminución de hemoglobinas.

SNC: Somnolencia, síntomas extrapiramidales.

Cardiacos: Taquicardia, palpitaciones.

Oculares: Visión borrosa.

Otros: síntomas de abstinencia, edema periférico, irritabilidad, pirexia.

Común (1-< 10%):

Gastrointestinal: Disfagia.

Metabólicos: Aumento de apetito.

Hematológicos y linfáticos: Reducción de los niveles de neutrófilos, aumento de eosinófilos.

Endocrinológicos: Incremento de los niveles de glucosa (hiperglucemia), disminución de T3 y T4 libre, elevación de la prolactina sérica.

SNC: Disartria, sueños anormales y pesadillas.

Cardiacos: Bradicardia, hipotensión ortostática.

Hepáticos: Elevación de ALT, GGT, TSH y AST.

Respiratorio: Disnea.

Otros: hipersensibilidad.

Poco comunes (0.1- < 1%):

Hematológicos y linfáticos: Disminución de los niveles de plaquetas, T3 libre, elevación de creatina-fosfocinasa.

SNC: Convulsiones, síndrome de piernas inquietas, discinesia tardía, síncope, síndrome neuroléptico maligno o sonambulismo y eventos relacionados.

Sistema reproductor: Priapismo.

Otros: hipotermia.

Respiratorio: Rinitis.

Muy raros (< 0.01%):

Inmunológicos: Reacciones anafilácticas.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Estudios en animales (ratas) a dosis múltiples de quetiapina tuvieron los efectos esperados de un medicamento antipsicótico sobre el sistema nervioso central (p. e., sedación con dosis bajas, temblor, convulsiones y postración con dosis altas).

En un estudio realizado en ratas (dosis de 0, 20, 75 y 250 mg/kg/día), se observó que la incidencia de adenocarcinomas mamarios aumentó con todas las dosis en ratas hembra, a consecuencia de la hiperprolactinemia prolongada.

Quetiapina no ejerce efectos teratogénicos.

Quetiapina no ejerce efectos mutagénicos ni clastogénicos.

Se ha reportado un aumento en la incidencia de adenomas benignos de células foliculares tiroideas cuando se administra quetiapina.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se ha observado aumento de glucosa, colesterol y triglicéridos durante el tratamiento con quetiapina.

PRECAUCIONES GENERALES: Quetiapina puede producir hipotensión ortostática, por lo que RAYAR se debe utilizar con precaución en pacientes hipotensos o con enfermedad cerebrovascular. Se recomienda corregir (antes de iniciar el tratamiento con quetiapina), las condiciones que puedan predisponer a hipotensión como deshidratación o hipovolemia. RAYAR se debe administrar con precaución en pacientes que presenten enfermedad cardiovascular o una historia de isquemia, angina o alteraciones de la conducción.

Existen reportes de que la administración de quetiapina ocasiona cataratas y cambios en el cristalino en pacientes tratados crónicamente con quetiapina. Se recomienda realizar al paciente un examen ocular al iniciar el tratamiento con RAYAR y a intervalos de 6 meses.

Neutropenia: Estudios clínicos han reportado neutropenia severa (< 0.5 X 109/L) con poca frecuencia principalmente en los primeros dos meses del inicio de la terapia. No se ha observado una relación aparente con la dosis. Los factores posibles de riesgo de neutropenia son: 1) conteo de glóbulos blancos (CGB) bajo preexistente y 2) historial de neutropenia inducida por fármacos. Se debe discontinuar el uso de quetiapina cuando el conteo de glóbulos blancos sea < 1.0 X 109/L e instaurar una vigilancia estrecha del paciente a fin de encontrar señales y síntomas de infección; se debe también continuar con el conteo de glóbulos blancos (hasta que superen 1.5 X 109/L).

Síndrome neuroléptico maligno: El tratamiento antipsicótico, incluyendo quetiapina, se ha asociado con este síndrome cuyas manifestaciones clínicas incluyen hipertermia, estado mental alterado, rigidez muscular, inestabilidad autonómica y fosfocinasa creatina incrementada. Si se presenta uno de éstos, la administración de quetiapina debe ser discontinuada y se debe administrar el tratamiento médico apropiado.

Prolongación del QT: Durante los estudios clínicos, el uso de quetiapina no se asoció con el aumento persistente en intervalos absolutos de QT. Sin embargo, se han reportado casos postmarketing de prolongación del QT con sobredosis, motivo por el cual se debe evaluar cuidadosamente la prescripción de quetiapina en pacientes con enfermedad cardiovascular o antecedentes familiares de prolongación del QT. Así mismo, con la administración de medicamentos que puedan incrementar el intervalo del QT o con neurolépticos concomitantes, especialmente en pacientes con mayor riesgo de prolongación del QT (personas de edad avanzada, pacientes con síndrome de QT prolongado congénito, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, hipocaliemia o hipomagnesemia).

Se ha asociado a quetiapina con reducciones dosis-dependientes de la tiroxina libre y de la tiroxina total. Aunque en general estos cambios no tienen relevancia clínica, se han reportado algunos casos de hipotiroidismo. Se recomienda monitorear a los pacientes por si desarrollan síntomas de hipotiroidismo durante el tratamiento con RAYAR.

Los pacientes con trastorno bipolar y enfermedades psicóticas pueden presentar ideas de suicidio; por lo tanto, se debe mantener una estrecha vigilancia y control sobre la medicación. Además, se debe prescribir a las dosis menores recomendadas de quetiapina para evitar una sobredosis.

Se han observado aumentos de la glucosa en sangre e hiperglucemia en pacientes bajo tratamiento con quetiapina, se recomienda vigilancia de los parámetros de glucosa en sangre.

En los pacientes bajo tratamiento con quetiapina se han observado elevaciones asintomáticas, transitorias y reversibles en las concentraciones séricas de transaminasas (principalmente, alanina transaminasa), estos aumentos han tenido lugar durante las primeras tres semanas de tratamiento y se han normalizado rápidamente durante la continuación.

Aunque no se informó en estudios clínicos con quetiapina, la alteración de la capacidad del cuerpo para reducir la temperatura corporal central se ha asociado con el uso de agentes antipsicóticos. Se debe tener precaución cuando se administre quetiapina a pacientes expuestos a condiciones que puedan contribuir a una elevación de la temperatura (p. e., deshidratación, calor extremo, ejercicio extenuante, uso concomitante de agentes anticolinérgicos).

Se han reportado algunos casos de discinesia tardía, si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis o suspender la administración de quetiapina.

Pacientes de edad avanzada con demencia: RAYAR no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia. Los pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia están en un mayor riesgo de muerte. En estudios realizados con quetiapina la incidencia de mortalidad en pacientes tratados con quetiapina fue ligeramente mayor respecto al grupo placebo. Los pacientes de estos estudios murieron de una variedad de causas consistentes con las expectativas de esta población. Esta información no establece ninguna relación causal entre el tratamiento con quetiapina y la muerte de pacientes de edad avanzada con demencia.

Este medicamento puede disminuir las habilidades para la operación de maquinaria, conducción de vehículos y otras actividades que requieran movimientos rápidos y precisos.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

La ingesta de RAYAR junto con los alimentos no interfiere con los parámetros farmacocinéticos de quetiapina. Por lo que puede ser administrado con o sin alimentos.

Adultos:

Psicosis agudas y crónicas, incluyendo esquizofrenia: Esquema de dosificación durante los primeros cuatro días: 50 mg (día 1), 100 mg (día 2), 200 mg (día 3) y 300 mg (día 4), repartidos dos veces al día. A partir del día 4, titular la dosis al rango de dosis efectiva (300 a 450 mg/día). De acuerdo a la respuesta y la tolerabilidad de cada paciente, la dosis puede ajustarse dentro del rango de los 150 a 750 mg/día.

Tratamiento de episodios maniacos asociados con el trastorno bipolar:

Esquema de dosificación durante los primeros cuatro días: 100 mg (día 1), 200 mg (día 2), 300 mg (día 3) y 400 mg (día 4), repartidos dos veces al día. Si se requiere, el ajuste de la dosis debe realizarse hasta un máximo de 800 mg/día en el día 6; los ajustes deben realizarse con incrementos de 200 mg/día o menos. Se puede ajustar la dosis, de acuerdo a la respuesta clínica y la tolerabilidad del paciente, dentro del rango de los 200 a 800 mg/día. El rango de dosis efectiva es de 400 a 800 mg/día.

Tratamiento de episodios depresivos asociados con el trastorno bipolar:

Esquema de dosificación durante los primeros cuatro días: 50 mg (día 1), 100 mg (día 2), 200 mg (día 3) y 300 mg (día 4), una vez al día, antes de dormir. La dosis puede titularse a 400 mg (día 5) hasta 600 mg (día 8).

Se ha observado una eficacia antidepresiva a dosis de 300 mg y 600 mg. No se observó algún beneficio adicional con la administración de 600 mg a corto plazo.

Prevención de recaídas en la terapia de mantenimiento del trastorno bipolar: En terapia combinada con un estabilizador del estado de ánimo (litio o valproato), los pacientes que han tenido una buena respuesta a quetiapina para el tratamiento agudo del trastorno bipolar deben continuar la terapia con quetiapina a la misma dosis. De acuerdo a la respuesta y tolerabilidad del paciente, la dosis puede ajustarse dentro del rango de 400 mg a 800 mg/día.

Pacientes que han respondido bien a quetiapina en el tratamiento del trastorno bipolar deben continuar con el mismo esquema de dosificación. Se puede reajustar la dosis de acuerdo de la respuesta y tolerabilidad del paciente dentro del rango de dosis de 300 mg a 800 mg/día.

Poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada: Se debe usar precaución, especialmente durante el inicio de la terapia con quetiapina. Los tiempos para la titulación de la dosis deben más pausados y la dosis terapéutica diaria debe ser menor a la empleada en pacientes más jóvenes, debe depender de la respuesta y la tolerabilidad individual. En esta población se ha observado que la depuración plasmática promedio de quetiapina se reduce en 30-50%.

Niños y adolescentes:

Para el tratamiento de la esquizofrenia (adolescentes de 13 a 17 años de edad): Esquema de dosificación durante los primeros cinco días: 50 mg (día 1), 100 mg (día 2), 200 mg (día 3), 300 mg (día 4) y 400 mg (día 5), repartidos dos veces al día; se puede tres veces al día con base en la respuesta y la tolerabilidad. Posteriormente, ajustar la dosis dentro del rango de dosis efectiva de 400 a 800 mg diarios, de acuerdo a la respuesta y tolerabilidad del paciente. Los ajustes a la dosis deben hacerse en incrementos de 100 mg diarios o menos.

No se ha establecido la seguridad y efectividad de quetiapina en menores de 13 años con esquizofrenia.

Tratamiento de episodios de manía asociados con el trastorno bipolar (niños y adolescentes de 10 a 17 años de edad): Esquema de dosificación durante los primeros cinco días: la dosis diaria total durante los cinco días iniciales de la terapia es de 50 mg (día 1), 100 mg (día 2), 200 mg (día 3), 300 mg (día 4) y 400 mg (día 5), repartidos dos veces al día; se puede tres veces al día con base en la respuesta y la tolerabilidad. Posteriormente, ajustar la dosis dentro del rango efectivo de dosis de 400 a 600 mg diarios de acuerdo a la respuesta y tolerabilidad del paciente. Los ajustes a la dosis deben hacerse en incrementos de 100 mg diarios o menos.

No se ha establecido la seguridad y efectividad de quetiapina en menores de 10 años con trastorno bipolar.

Insuficiencia renal: No es necesario el ajuste de la dosis.

Insuficiencia hepática: La quetiapina es un fármaco que se metaboliza principalmente por vía hepática, por lo que su uso en pacientes con insuficiencia hepática debe realizarse con precaución, especialmente durante el periodo inicial de la terapia. Iniciar con 25 mg/día. Ajustar la dosis de acuerdo a la respuesta y tolerabilidad del paciente con incrementos de 25 a 50 mg/día hasta alcanzar la dosis efectiva.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los signos y síntomas reportados son: somnolencia, sedación, taquicardia e hipotensión. No existe un antídoto específico para quetiapina. En casos de intoxicación severa, debe considerarse la posibilidad de que otros medicamentos estén implicados, por lo que se recomienda la aplicación de procedimientos médicos intensivos como establecer y mantener vías respiratorias permeables, garantizar la oxigenación y ventilación adecuadas, monitorización del sistema cardiovascular. Además de supervisión médica estrecha hasta la recuperación del paciente.

PRESENTACIONES: Caja con 10, 20, 30, 40 0 60 tabletas de 25 mg.

Caja con 10, 20, 30, 40 0 60 tabletas de 100 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30° C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Su uso en el embarazo y la lactancia queda bajo la responsabilidad del médico. No se use en menores de 10 años. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. No se administre junto con bebidas alcohólicas. Tras la administración del medicamento, no se exponga a temperaturas extremas, ni a la luz solar por periodos prolongados. Prohibida la venta fraccionada del producto.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

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Reg. Núm. 161M2015, SSA IV