FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada COMPRIMIDO contiene:
Rivaroxabán 2.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg
Excipiente cbp 1 comprimido

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Rivaroxabán 2.5 mg: Rivaroxabán, administrado en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS) solo, o con AAS más clopidogrel o ticlopidina, está indicado en la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en pacientes adultos tras un síndrome coronario agudo (SCA) con biomarcadores cardiacos elevados (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Rivaroxabán, administrado en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS), está indicado en la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en pacientes adultos con enfermedad arterial coronaria (EAC) o enfermedad arterial periférica (EAP) sintomática, con alto riesgo de desarrollar acontecimientos isquémicos.

Rivaroxabán 10 mg: Está indicado en la prevención del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla. Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP), y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP en adultos (ver Precauciones generales).

Rivaroxabán 15 mg y 20 mg:

Adultos: Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular, con uno o más factores de riesgo, por ejemplo, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, edad ≥75 años, diabetes mellitus, ictus o ataque isquémico transitorio previos. Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP), y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP en adultos (ver Precauciones generales sobre pacientes con EP hemodinámicamente inestables).

Población pediátrica: Tratamiento del tromboembolismo venoso (TEV) y prevención de las recurrencias del TEV en niños y adolescentes menores de 18 años con un peso superior a 50 kg después de al menos 5 días de tratamiento inicial con anticoagulación parenteral.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción y biodisponibilidad: Rivaroxabán se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones máximas (Cmáx) de dos a cuatro horas después de tomar el comprimido.

La absorción oral de rivaroxabán es casi completa y la biodisponibilidad oral es alta (80-100%) para la dosis del comprimido de 2.5 y de 10 mg, con independencia de las condiciones de ayuno/alimento. La administración del comprimido de 10 mg de rivaroxabán con alimentos (comida rica en calorías y grasas) no mostró ningún efecto significativo, no afecta el ABC ni la Cmáx de rivaroxabán a la dosis de 10 mg. Los comprimidos de 10 mg de rivaroxabán pueden tomarse con o sin alimentos (véase Dosis y vía de administración).

Para el comprimido de 20 mg en condiciones de ayuno y por el grado reducido de absorción, se determinó una biodisponibilidad oral de 66%. Cuando los comprimidos de rivaroxabán de 20 mg se toman con alimentos, se observaron aumentos del ABC promedio de 39%, en comparación con la toma de comprimidos en ayunas, lo que indica absorción casi completa y biodisponibilidad oral alta. rivaroxabán 15 mg y 20 mg deben tomarse con alimentos (véase Dosis y vía de administración).

Rivaroxabán presenta una farmacocinética lineal hasta aproximadamente 15 mg administrados una vez al día en ayunas. En condiciones de alimentación reciente, rivaroxabán en comprimidos de 10 mg, 15 mg y 20 mg demostró proporcionalidad con la dosis. A dosis más altas, rivaroxabán muestra una disolución limitada, con una reducción de la biodisponibilidad y de la tasa de absorción al aumentar la dosis.

La variabilidad de la farmacocinética de rivaroxabán es moderada; con una variabilidad interindividual (CV%) entre el 30 y el 40%.

Distribución: La unión a proteínas plasmáticas en adultos es alta, del 92% al 95% aproximadamente, y la albúmina sérica es el principal componente de unión. El volumen de distribución es moderado, con un Vss de 50 litros, aproximadamente.

Biotransformación y eliminación: En los adultos, de la dosis administrada de rivaroxabán se metabolizan aproximadamente 2/3; después, la mitad se elimina por vía renal y la otra mitad por vía fecal. El ? restante de la dosis administrada se excreta directamente por vía renal como principio activo no modificado en la orina, principalmente mediante secreción renal activa.

Rivaroxabán se metaboliza mediante el CYP3A4, el CYP2J2 y mecanismos independientes del CYP. Las principales vías de biotransformación son la degradación oxidativa de la porción de morfolina y la hidrólisis de los enlaces amida. Según investigaciones in vitro, rivaroxabán es un sustrato de las proteínas transportadoras P-gp (glucoproteína P) y Bcrp (proteína de resistencia al cáncer de mama). Rivaroxabán en forma inalterada es el compuesto más abundante en el plasma humano sin presencia de metabolitos mayores o metabolitos activos circulantes. Con un aclaramiento sistémico de aproximadamente 10 l/h, rivaroxabán puede clasificarse como una sustancia de bajo aclaramiento.

Después de la administración por vía intravenosa de una dosis de 1 mg, la semivida de eliminación es de aproximadamente 4,5 horas. Después de la administración por vía oral, la eliminación se ve limitada por la tasa de absorción. En personas jóvenes, la eliminación de rivaroxabán del plasma se produce con una semivida de eliminación de 5 a 9 horas y en personas de edad avanzada, con una semivida de eliminación de 11 a 13 horas.

Personas de edad avanzada (más de 65 años): Los pacientes de edad avanzada presentaron concentraciones plasmáticas más altas que los pacientes más jóvenes, y los valores del ABC media fueron aproximadamente 1.5 veces más altos, principalmente debido a la disminución (aparente) de la depuración total y renal (véase Dosis y vía de administración). No es necesario un ajuste de la dosis.

Género: No hubo ninguna diferencia clínicamente relevante en las propiedades farmacocinéticas entre los pacientes varones y las mujeres (véase Dosis y vía de administración).

Peso corporal: En los adultos, los valores extremos en el peso corporal (<50 kg o >120 kg) tuvieron poco efecto en las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (menos del 25%). No es necesario un ajuste de la dosis (véase Dosis y vía de administración).

Niños y adolescentes: No se han establecido la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años (véase Dosis y vía de administración).

Diferencias interétnicas: No se observaron diferencias interétnicas clínicamente relevantes entre los pacientes de raza blanca, afroamericana, latina, japonesa o china, en cuanto a las propiedades farmacocinéticas o farmacodinámicas (véase Dosis y vía de administración).

Insuficiencia hepática: Se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de rivaroxabán en sujetos categorizados según la clasificación de Child-Pugh, un procedimiento estándar en el desarrollo clínico. El objetivo original de la clasificación de Child-Pugh es evaluar el pronóstico de la hepatopatía crónica, principalmente la cirrosis.

En los pacientes a los que se pretende administrar anticoagulantes, el aspecto crítico de la insuficiencia hepática es la síntesis reducida de factores de la coagulación normal en el hígado. Debido a que este aspecto es reflejado sólo por una de las cinco determinaciones clínicas/bioquímicas que constituyen el sistema de clasificación de Child-Pugh, el riesgo de hemorragia en pacientes no puede correlacionarse claramente con este esquema de clasificación. Por tanto, la decisión de tratar a pacientes con un anticoagulante debe tomarse independientemente de la clasificación de Child-Pugh.

Rivaroxabán está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática asociada con coagulopatía que predispone a un riesgo clínicamente relevante de hemorragia.

Los pacientes con cirrosis y con insuficiencia hepática leve (clasificados como Child-Pugh A) sólo presentaron cambios menores en las propiedades farmacocinéticas de rivaroxabán (aumento de 1.2 veces del ABC de rivaroxabán en promedio), lo que es casi comparable a su grupo testigo equiparado sano. No se observó ninguna diferencia de importancia en las propiedades farmacodinámicas entre estos grupos.

En los pacientes con cirrosis y con insuficiencia hepática moderada (clasificados como Child-Pugh B), el ABC promedio de rivaroxabán aumentó significativamente en 2.3 veces, en comparación con los voluntarios sanos, debido a una depuración significativamente alterada del fármaco, lo que indica enfermedad hepática significativa. El ABC libre aumentó 2.6 veces. No existen datos en pacientes con insuficiencia hepática severa.

La inhibición de la actividad del factor Xa fue mayor en un factor de 2.6 en comparación con voluntarios sanos; de manera similar, la prolongación del TP era superior, en un factor de 2.1. La prueba de coagulación global, TP, evalúa la vía extrínseca (factores de la coagulación VII, X, V, II, I), los cuales se sintetizan en el hígado. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada eran más sensibles a rivaroxabán, dando lugar a una relación PK/PD más pronunciada entre la concentración y el TP.

No se dispone de datos en cuanto a los pacientes Child Pugh C (véase Dosis y vía de administración y Contraindicaciones).

Insuficiencia renal:

Hubo un aumento de la exposición de rivaroxabán, que se correlacionó de manera inversa con la disminución de la función renal, evaluada mediante las determinaciones de la depuración de creatinina.

En las personas con insuficiencia renal leve (depuración renal de creatinina ≤80 a 50 mL/min), moderada (depuración renal de creatinina <50 a 30 mL/min) o severa (depuración renal de creatinina <30-15 mL/min), las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (ABC) estuvieron aumentadas 1.4, 1.5 y 1.6 veces, respectivamente, en comparación con voluntarios sanos (véase Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

Los aumentos correspondientes de los efectos farmacodinámicos fueron más pronunciados (véase Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

En las personas con insuficiencia renal leve, moderada o severa, la inhibición total de la actividad del factor Xa aumentó en un factor de 1.5; en la insuficiencia renal moderada, en un factor de 1.9, y en la insuficiencia renal severa, de 2.0, en comparación con voluntarios sanos; de manera similar, la prolongación del TP aumentó, respectivamente, en factores de 1.3, 2.2 y 2.4.

No existen datos de pacientes con depuración renal de creatinina <15 mL/min. Debido a la elevada fijación a proteínas plasmáticas, no se espera que rivaroxabán sea dializable.

No se recomienda el uso en pacientes con depuración renal de creatinina <15 mL/min. rivaroxabán se debe usar con precaución en pacientes con insuficiencia renal severa y depuración de creatinina de <30-15 mL/min (véase Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

Debido a la enfermedad de base, los pacientes con insuficiencia renal severa tienen un mayor riesgo de hemorragia y de trombosis.

Administración concomitante de inhibidores potentes del CYP 3A4: En un ensayo de fase I, la administración concomitante de rivaroxabán con el inductor potente del CYP 3A4 y de la P gp rifampicina produjo una disminución de aproximadamente el 50% del ABC media de rivaroxabán, con disminuciones paralelas de los efectos farmacodinámicos (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

En un ensayo de fase IIb, se estudió la PK/PD de un régimen de dosis adaptado con rivaroxabán (30 mg dos veces al día en las primeras 3 semanas de tratamiento, seguidos de 20 mg dos veces al día) en 19 pacientes tratados para la TVP o el EP que recibían tratamiento concomitante con un inductor potente del CYP 3A4 y de la P-gp (rifampicina o fenitoína). El régimen de dosis adaptado en estos pacientes derivó en una exposición y farmacodinámica similar en comparación con pacientes tratados por TVP (15 mg dos veces al día en las primeras 3 semanas de tratamiento, seguidos de 20 mg una vez al día) sin la administración concomitante de un inductor potente del CYP 3A4.

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: La activación del factor X para convertirse en factor Xa (FXa) por medio de las vías intrínseca y extrínseca desempeña una función fundamental en la cascada de la coagulación de la sangre. El FXa convierte directamente la protrombina en trombina por medio del complejo protrombinasa y, en última instancia, esta reacción lleva a la formación de coágulos de fibrina y a la activación de plaquetas por la trombina. Una molécula de FXa puede generar más de 1,000 moléculas de trombina debido a la naturaleza de amplificación de la cascada de la coagulación. Además, la velocidad de reacción del FXa unido a la protrombinasa aumenta en 300,000 veces, en comparación con la del FXa libre que provoca una violenta reacción que genera una gran cantidad de trombina. Los inhibidores selectivos del FXa pueden detener esta reacción exagerada de generación de trombina. En consecuencia, varias pruebas específicas y generales de coagulación son afectadas por rivaroxabán. En seres humanos se ha observado la inhibición dependiente de la dosis de la actividad del factor Xa.

Efectos farmacodinámicos: En los seres humanos se ha observado una inhibición de la actividad del factor Xa dosis-dependiente. Rivaroxabán modifica el tiempo de protrombina (TP) de forma dosis-dependiente con una estrecha correlación con las concentraciones plasmáticas (el valor de r es igual a 0.98) si se emplea Neoplastin para el análisis. Otros reactivos proporcionarían unos resultados diferentes. La lectura del TP debe hacerse en segundos, porque el INR sólo se ha calibrado y validado en el caso de los cumarínicos y no puede utilizarse con ningún otro anticoagulante.

En los pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores, los percentiles 5/95 del TP (Neoplastin®), de 2 a 4 horas después de tomar el comprimido (es decir, en el momento del efecto máximo), variaron entre 13 y 25 segundos. (valores basales antes de la intervención 12 a 15 seg.). En los pacientes que reciben rivaroxabán para el tratamiento de TVP y EP y la prevención de TVP y EP recurrente, los percentiles 5/95 del TP (Neoplastin®), de 2 a 4 horas después de tomar el comprimido (es decir, en el momento del efecto máximo), variaron entre 17 y 32 segundos para 20 mg una vez al día, respectivamente.

En los pacientes con fibrilación auricular no valvular que reciben rivaroxabán para la prevención del evento vascular cerebral (EVC) y del embolismo sistémico, los percentiles 5/95 del TP (Neoplastin®) 1 a 4 horas después de tomar el comprimido (es decir, en el momento del efecto máximo) variaban entre 14 y 40 segundos en pacientes tratados con 20 mg una vez al día o entre 10 y 50 segundos en pacientes con insuficiencia renal moderada tratados con 15 mg una vez al día. En el momento de la concentración valle (16-36 h de la toma del comprimido) los percentiles 5/95 para los pacientes tratados con la dosis de 20 mg una vez al día variaron de 12 a 26 seg. y para los pacientes con insuficiencia renal moderada tratados con la dosis de 15 mg una vez al día variaron de 12 a 26 seg.

En un estudio de farmacología clínica, en la reversión de la acción farmacodinámica de rivaroxabán en adultos sanos (n = 22), se evaluaron los efectos de dosis únicas (50 UI/kg) de dos tipos diferentes de CCP, un CCP de 3 factores (factores II, IX y X) y un CCP de 4 factores (factores II, VII, IX y X). El CCP de 3 factores redujo los valores medios del TP (Neoplastin®) en aproximadamente 1.0 segundos a los 30 minutos, en comparación con reducciones de, aproximadamente, 3.5 segundos observadas con el CCP de 4 factores. En cambio, el CCP de 3 factores tuvo un efecto global mayor y más rápido en la reversión de los cambios en la generación de trombina endógena que el CCP de 4 factores (ver Sobredosis). El tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) y el HepTest también están prolongados de forma dosis-dependiente; sin embargo, no se recomiendan para evaluar el efecto farmacodinámico de rivaroxabán.
No es necesario monitorizar los parámetros de la coagulación durante el tratamiento con rivaroxabán en la práctica clínica. Sin embargo, si está indicado clínicamente, se pueden medir los niveles de rivaroxabán mediante ensayos cuantitativos calibrados para la actividad anti-factor Xa.

Eficacia clínica y seguridad: El programa clínico de rivaroxabán fue diseñado para demostrar la eficacia de rivaroxabán en la prevención de muerte de origen cardiovascular (CV), el IM o el evento vascular cerebral (EVC) en sujetos con SICA reciente (infarto agudo de miocardio con elevación del ST [IAM SEST], infarto agudo de miocardio sin elevación del ST [IAM EST] o angina inestable [AI]). Se incluyeron pocos pacientes con antecedente de evento vascular cerebral o ataque isquémico transitorio (AIT). Los datos limitados en pacientes con antecedente de evento vascular cerebral o AIT no sustentan que 2.5 mg de rivaroxabán dos veces al día en combinación con AAS o con AAS más clopidogrel/ticlopidina proporcione eficacia adecuada en estos pacientes. En el estudio pivote doble ciego ATLAS ACS 2 TIMI 51, 15,526 pacientes fueron asignados aleatoriamente en proporciones 1:1:1 a uno a tres grupos de tratamiento: rivaroxabán 2.5 mg por vía oral dos veces al día, 5 mg por vía oral dos veces al día o placebo dos veces al día. La mediana de tratamiento fue de 13 meses y la duración total del tratamiento fue de hasta casi 3 años.

Se administró concomitantemente el tratamiento con AAS más tienopiridina a 93.2% de los pacientes y AAS sola a 6.8% de los pacientes. Entre los pacientes que recibieron terapia antiagregante plaquetaria doble, 98.8% recibió clopidogrel, 0.9% recibió ticlopidina y 0.3% recibió prasugrel.

De acuerdo con el objetivo primario, en comparación con placebo, rivaroxabán redujo significativamente la muerte de origen CV, IM o evento vascular cerebral. Con relación al primer objetivo secundario, rivaroxabán redujo significativamente la muerte por todas las causas, IM o evento vascular cerebral. Los sujetos con antecedente de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) se beneficiaron sustancialmente del tratamiento con rivaroxabán (ver tabla de acontecimientos de hemorragia). En un análisis adicional se comprobaron diferencias en las tasas de incidencia de trombosis de la endoprótesis vascular (stent) en comparación con el placebo en los grupos de 2.5 mg dos veces al día (RR: 0.70, IC 95%: 0.51, 0.97) (ver Tabla 1). Las tasas de incidencia del objetivo primario de seguridad (ausencia de eventos hemorrágicos mayores TIMI no relacionados con revascularización aortocoronaria) fueron mayores en pacientes tratados con rivaroxabán que en los pacientes que recibieron el placebo (ver tabla de reacciones adversas), así como las tasas de incidencia de eventos hemorrágicos que ponen en riesgo la vida; pero estuvieron equilibrados entre rivaroxabán y el placebo para los componentes de eventos hemorrágicos fatales, hipotensión que requiere tratamiento con agentes inotrópicos intravenosos e intervención quirúrgica por hemorragia persistente.

Los pacientes recibieron la primera dosis de rivaroxabán cuando menos 24 horas y hasta 7 días (media: 4.7 días) después de la hospitalización y tan pronto fue posible tras la estabilización del SICA, incluyendo procedimientos de revascularización, y cuando normalmente se interrumpiría la terapia anticoagulante parenteral.

El régimen de 2.5 mg dos veces al día redujo la mortalidad, además de que se tiene evidencia de que la dosis más baja se acompañó de menores riesgos de hemorragia; por lo que se recomienda usar rivaroxabán en dosis de 2.5 mg para la prevención de eventos CV en los pacientes después de un SICA, en combinación con AAS sola o con AAS más una tienopiridina.

Tabla 1. Resultados de eficacia del estudio de fase III ATLAS ACS 2 TIMI 51

a) Análisis por intención de tratar modificado (para trombosis del stent).

b) vs. placebo; valor de p Log-Rank.

* Estadísticamente superior.

** Nominalmente significativo.

Tabla 2. Resultados de seguridad del estudio de fase III ATLAS ACS 2 TIMI 51

a) Población de seguridad, con tratamiento.

b) vs. placebo; valor de p Log-Rank.

* Estadísticamente significativo.

Prevención del tromboembolismo venoso en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores: El programa clínico de rivaroxabán se diseñó para demostrar la eficacia de éste para la prevención de los eventos de tromboembolismo venoso (TEV), es decir, la trombosis venosa profunda (TVP), proximal y distal, y la embolia pulmonar (EP) en los pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores. En estudios clínicos de fase III, controlados y aleatorios de tipo doble ciego (programa RECORD), se estudió a más de 9,500 pacientes (7,050 con cirugía de reemplazo total de la cadera y 2,531 con reemplazo total de la rodilla).

El tratamiento con rivaroxabán, a una dosis de 10 mg una vez al día, iniciado no antes de seis horas después de la intervención quirúrgica, se comparó con la enoxaparina, a una dosis de 40 mg una vez al día, iniciado 12 horas antes de la intervención.

En los estudios de fase III (ver Tabla 3), rivaroxabán redujo significativamente el TEV total (TVP, EP no fatal o muerte) el TEV mayor (TVP proximal, EP no fatal y muerte relacionada con TEV), de los objetivos primarios y secundarios de eficacia. Además, en los tres estudios, la incidencia de la TVP y el EP sintomático (TVP sintomática, EP no fatal, muerte relacionada con el TEV) fue más baja en los pacientes tratados con rivaroxabán, en comparación con los pacientes tratados con enoxaparina.

El objetivo primario de seguridad, la hemorragia mayor, mostró tasas comparables en los pacientes tratados con 10 mg de rivaroxabán, en comparación con 40 mg de enoxaparina.

Tabla 3. Resultados de eficacia y seguridad de los estudios clínicos de fase III

El análisis conjunto de los resultados de los estudios clínicos de fase III corroboró los datos obtenidos en los estudios individuales en cuanto a la reducción de la TVP y el EP total, TEV mayor y TEV sintomático con 10 mg de rivaroxabán, una vez al día, en comparación con 40 mg de enoxaparina, una vez al día.

Además del programa de estudios fase III RECORD, se llevó a cabo un estudio de cohortes, postautorización, de no intervención, abierto (estudio XAMOS) que incluyó 17,413 pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de cadera o rodilla y en el que se comparó rivaroxabán con el tratamiento tromboprofiláctico estándar, en condiciones de práctica clínica habitual. Se observó TEV sintomático en 57 (0.6%) pacientes del grupo rivaroxabán (n = 8,778) y en 88 (1.0%) pacientes del grupo de tratamiento estándar (n = 8,635; HR 0.63; IC 95% 0.43-0.91 en la población de seguridad). En cuanto a la hemorragia mayor, se observó en 35 (0.4%) y 29 (0.3%) pacientes en el grupo rivaroxabán y del tratamiento estándar, respectivamente (HR 1.10; IC 95% 0.67-1.80). Estos resultados fueron coherentes con los obtenidos de los ensayos clínicos pivotales aleatorizados.

Prevención de EVC en FA:

Eficacia clínica y seguridad: El programa clínico de rivaroxabán se diseñó para demostrar la eficacia de rivaroxabán para la prevención de evento vascular cerebral y embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular (FA) no valvular.

En el estudio pivote, doble ciego ROCKET FA se incluyeron 14,264 pacientes que fueron asignados a 20 mg de rivaroxabán una vez al día por vía oral (15 mg una vez al día por vía oral en pacientes con insuficiencia renal moderada [DRC: <50-30 mL/min] o a warfarina ajustada a un INR meta de 2.5 (intervalo terapéutico 2.0 a 3.0). La mediana del tiempo en tratamiento fue 19 meses y la duración total del tratamiento fue de hasta 41 meses. Un 34.9% de los pacientes fueron tratados con AAS y 11.4% con antiarrítmicos de clase III, incluyendo amiodarona.

Rivaroxabán no fue inferior a warfarina para la variable principal de eficacia compuesta de ictus y embolia sistémica fuera del sistema nervioso central. En la población por protocolo y durante el tratamiento se observó ictus o embolia sistémica en 188 pacientes tratados con rivaroxabán (1.71% anual) y en 241 pacientes tratados con warfarina (2.16% anual) (HR 0.79; IC 95%, 0.66-0.96; p <0,001 para no inferioridad). Entre todos los pacientes aleatorizados y analizados por intención de tratar, el número de pacientes que sufrieron un ictus o embolia sistémica fue de 269 en el caso de rivaroxabán (2.12% anual) y de 306 en los tratados con warfarina (2.42% anual) (HR 0.88; IC 95%, 0.74-1.03; p <0.001 para no inferioridad; p = 0.117 para superioridad). Los resultados para las variables secundarias analizadas en orden de importancia en el análisis de intención por tratar se muestran en la Tabla 4.

En los pacientes del grupo tratado con warfarina, los valores del INR estuvieron dentro del rango terapéutico de entre 2.0 y 3.0 un promedio del 55% del tiempo (mediana, 58%; rango intercuartil, 43 a 71). El efecto de rivaroxabán no difirió según el grado de control del TRT (tiempo dentro del rango objetivo de INR entre 2.0-3.0) de los centros en los cuartiles con igual tamaño (p = 0.74 para la interacción). En el cuartil más alto con respecto al control de los centros, el cociente de riesgos (hazard ratio (HR)) de rivaroxabán con respecto a warfarina fue de 0.74 (IC 95%, 0.49-1.12).

Las tasas de incidencia de la variable principal de seguridad (episodios de hemorragia mayor y no mayor clínicamente relevante) fueron similares en ambos grupos de tratamiento (ver Tabla 5).

Tabla 4. Resultados de eficacia del estudio de fase III ROCKET FA

Tabla 5. Resultados de seguridad del estudio de fase III ROCKET FA

a) Población de seguridad, durante el tratamiento

* Nominalmente significativo

Tratamiento de la TVP y el EP:

Eficacia clínica y seguridad: El programa clínico de rivaroxabán se diseñó para demostrar la eficacia de rivaroxabán sobre el tratamiento inicial y continuo de TVP y EP agudos y la prevención de TVP recurrente y EP.

En cuatro estudios clínicos de fase III aleatorizados y controlados (Einstein DVT, Einstein EP, Einstein Extension y Einstein Choice) se estudiaron más de 12.800 pacientes; adicionalmente, se realizó un análisis agrupado predefinido de los estudios Einstein DVT y Einstein PE. La duración combinada total del tratamiento en todos los estudios fue de 21 meses.

En EINSTEIN DVT se estudiaron 3449 pacientes con TVP aguda para el tratamiento de TVP y la prevención de TVP recurrente y EP. La duración del tratamiento fue de hasta 12 meses, dependiendo de la valoración clínica del investigador. Para las 3 semanas iniciales de tratamiento de la TVP aguda se administraron 15 mg de rivaroxabán dos veces al día, que fueron seguidos por 20 mg de rivaroxabán una vez al día.

En EINSTEIN PE se estudiaron 4832 pacientes con EP agudo para el tratamiento del EP y la prevención de TEV recurrente (definido como TVP o EP). La duración del tratamiento fue de hasta 12 meses, según el criterio clínico del investigador. Para el tratamiento inicial del EP agudo, se administraron 15 mg de rivaroxabán dos veces al día durante tres semanas. Esto fue seguido de 20 mg de rivaroxabán una vez al día.

Tanto en el estudio EINSTEIN DVT como en el Einstein PE, el régimen de tratamiento comparador consistió en enoxaparina administrada durante al menos 5 días, en combinación con un tratamiento con antagonistas de la vitamina K hasta que el TP/INR estuviera dentro del intervalo terapéutico (≥2.0). El tratamiento se continuó con un antagonista de la vitamina K en dosis ajustadas para mantener los valores de TP/INR dentro del intervalo terapéutico de 2.0 a 3.0.

En EINSTEIN EXTENSIÓN se estudiaron 1,197 pacientes con TVP o EP para la prevención de TVP y EP recurrente. La duración del tratamiento fue de hasta 12 meses en pacientes que previamente habían completado un periodo de 6 a 12 meses de tratamiento por TEV, dependiendo de la valoración clínica del investigador. Se comparó rivaroxabán 20 mg una vez al día con placebo. Los tres estudios EINSTEIN en fase III utilizaron los mismos objetivos primarios y secundarios preespecificados de evaluación de eficacia. El objetivo primario de eficacia fue el TEV sintomático recurrente, definido como la combinación de TVP recurrente o EP fatal o no fatal. El objetivo secundario de eficacia se definió como la combinación de TVP recurrente, EP no fatal y la mortalidad por todas las causas.

En el estudio Einstein Choice, se estudiaron 3,396 pacientes con TVP y/o EP sintomática confirmada que completaron de 6 a 12 meses de tratamiento anticoagulante para la prevención de la EP mortal o la TVP o EP sintomática, recurrente y no mortal. Se excluyeron del estudio a los pacientes con una indicación de anticoagulación continuada con dosificación terapéutica. La duración del tratamiento fue de hasta 12 meses, dependiendo de la fecha individual de aleatorización (mediana: 351 días). Se compararon rivaroxabán 20 mg una vez al día y rivaroxabán 10 mg una vez al día con 100 mg de ácido acetilsalicílico una vez al día.

La variable principal de eficacia fue el TEV sintomático y recurrente, definido como la combinación de TVP recurrente o bien EP mortal o no mortal.

En el estudio de EINSTEIN DVT (ver Tabla 6) se demostró que rivaroxabán no era inferior a enoxaparina/AVK para la variable principal. El NCB (beneficio clínico neto, por sus siglas en inglés) preespecificado (objetivo primario de eficacia más eventos hemorrágicos mayores) se reportó con un HR de 0.67 ([IC de 95% = 0.47-0.95], valor nominal de p = 0.027) a favor de rivaroxabán. Los valores del INR estuvieron dentro del rango terapéutico un promedio del 60.3% del tiempo para una duración media del tratamiento de 189 días, y del 55.4, 60.1 y 62.8% del tiempo en los grupos con una duración prevista del tratamiento de 3, 6, y 12 meses, respectivamente. En el grupo de tratamiento con enoxaparina/AVK, no se observó una relación clara entre la media del TRT (tiempo dentro del rango objetivo de INR entre 2,0-3,0) del centro en los terciles de igual tamaño y la incidencia de TEV recurrente (p = 0.932 para la interacción). En el tercil más alto según el control del centro, el HR de rivaroxabán con respecto a warfarina fue de 0.69 (IC 95%: 0.35-1.35).

Las tasas de incidencia de la variable principal de seguridad (hemorragia mayor o no mayor clínicamente relevante), así como la variable secundaria de seguridad (hemorragia mayor) fueron similares en ambos grupos de tratamiento.

Tabla 6. Resultados de eficacia y seguridad del estudio de fase III Einstein DVT

a) Rivaroxabán 15 mg dos veces al día durante 3 semanas, seguido de rivaroxabán 20 mg una vez al día.

b) Enoxaparina durante al menos 5 días, solapado con y seguido por AVK.

* p <0.0001 (no-inferioridad; HR preespecificado de 2.0); HR: 0.680 (0.443-1.042), p = 0.076 (superioridad).

En el estudio Einstein PE (ver Tabla 7) rivaroxabán demostró ser no inferior a la enoxaparina/AVK para la variable primaria de eficacia (p = 0.0026 [prueba de no inferioridad]; HR: 1.123 [0.749-1.684]). El beneficio clínico neto preespecificado (resultado de eficacia primaria más acontecimientos de sangrado mayor) se reportó con un HR de 0.849 (IC del 95%: 0.633-1.139, valor nominal de p = 0.275). Los valores de INR estuvieron dentro del rango terapéutico una media del 63% del tiempo para la duración media del tratamiento de 215 días, y el 57, 62, y 65% del tiempo en los grupos de duración prevista de tratamiento de 3, 6, y 12 meses, respectivamente. En el grupo de enoxaparina/AVK, no hubo una relación clara entre el nivel de la media TRT del centro (Tiempo en objetivo de INR de 2.0-3.0) en los terciles de igual tamaño y la incidencia de la recurrencia de TEV (p = 0.082 para la interacción). En el tercil superior de acuerdo con el centro, el HR con rivaroxabán en comparación con warfarina fue 0,642 (IC 95%: 0.277-1.484).

Las tasas de incidencia de la variable principal de seguridad (acontecimientos hemorrágicos mayores o no mayores clínicamente relevantes) fueron ligeramente inferiores en el grupo de tratamiento con rivaroxabán (10.3% [249/2,412]) frente a las del grupo de tratamiento con enoxaparina/AVK (11.4% [274/2,405]). La incidencia de las variables secundarias de seguridad (acontecimientos de sangrado mayor) fue inferior en el grupo de rivaroxabán (1.1% [26/2,412]) comparado con la de enoxaparina/grupo AVK (2.2% [52/2,405]), con un HR 0.493 (IC 95%: 0.308-0.789).

Tabla 7. Resultados de eficacia y seguridad del estudio de fase III Einstein PE

a) Rivaroxabán 15 mg dos veces al día durante 3 semanas, seguido de rivaroxabán 20 mg una vez al día

b) Enoxaparina durante al menos 5 días, solapado con y seguido por AVK

* p <0.0026 (no-inferioridad; HR preespecificado de 2.0); HR: 1.123 (0.749-1.684)

Se realizó un análisis agrupado preespecificado de los resultados de los estudios Einstein DVT y PE (ver Tabla 8).

Tabla 8. Resultados de eficacia y seguridad del análisis agrupado de los estudios de fase III Einstein DVT y Einstein PE

a) Rivaroxabán 15 mg dos veces al día durante 3 semanas, seguido de rivaroxabán 20 mg una vez al día.

b) Enoxaparina durante al menos 5 días, solapado con y seguido por AVK.

* p <0.0001 (no-inferioridad; HR preespecificado de 1,75); HR: 0.886 (0.661-1.186).

El beneficio clínico neto preespecificado (variable primaria de eficacia más acontecimientos de sangrado mayor) del análisis agrupado se reportó con un HR de 0.771 ([IC 95%: 0.614-0.967], valor nominal de p = 0.0244).

En el estudio Einstein Extension (ver Tabla 9), rivaroxabán fue superior a placebo en cuanto a las variables principal y secundaria de eficacia. En cuanto a la variable principal de seguridad (hemorragia mayor) hubo una tasa de incidencia numéricamente superior no significativa en los pacientes tratados con rivaroxabán 20 mg una vez al día, en comparación con placebo. La variable secundaria de seguridad (hemorragia mayor o no mayor clínicamente relevante) mostró unas tasas más altas en los pacientes tratados con rivaroxabán 20 mg una vez al día, en comparación con placebo.

Tabla 9. Resultados de eficacia y seguridad del estudio de fase III Einstein Extension

a) Rivaroxabán 20 mg una vez al día.

* p <0.0001 (superioridad), HR: 0.185 (0.087-0.393).

En el estudio Einstein Choice (ver Tabla 10), rivaroxabán 20 mg y 10 mg fueron superiores a 100 mg de ácido acetilsalicílico en cuanto a la variable principal de eficacia. La variable principal de seguridad (hemorragia mayor) fue similar en los pacientes tratados con rivaroxabán 20 mg y 10 mg una vez al día, en comparación con 100 mg de ácido acetilsalicílico.

Tabla 10. Resultados de eficacia y seguridad del estudio de fase III Einstein Choice

* p <0.001 (superioridad) rivaroxabán 20 mg una vez al día vs. AAS 100 mg una vez al día; HR=0.34 (0.20-0.59).

** p <0.001 (superioridad) rivaroxabán 10 mg una vez al día vs. AAS 100 mg una vez al día; HR=0.26 (0.14-0.47).

+ Rivaroxabán 20 mg una vez al día vs. AAS 100 mg una vez al día; HR = 0.44 (0.27-0.71), p = 0.0009 (nominal).

++ Rivaroxabán 10 mg una vez al día vs. AAS 100 mg una vez al día; HR = 0.32 (0.18-0.55), p <0.0001 (nominal).

Además del programa de fase III EINSTEIN, se ha realizado un estudio prospectivo de cohortes, no intervencionista, abierto (XALIA) con adjudicación central de resultados, incluyendo TEV recurrente, hemorragia mayor y muerte. Se reclutaron 5,142 pacientes con TVP aguda para evaluar la seguridad a largo plazo de rivaroxabán, en comparación con el tratamiento anticoagulante de referencia, en condiciones de práctica clínica. Las tasas de hemorragia mayor, TEV recurrente y mortalidad por cualquier causa para rivaroxabán fueron de 0.7, 1.4 y 0.5%, respectivamente. Se hallaron diferencias en las características iniciales de los pacientes, incluyendo edad, cáncer e insuficiencia renal. Se realizó un análisis predefinido utilizando el índice de propensión estratificado para ajustar las diferencias en las características iniciales medidas, pero, a pesar de esto, la confusión residual puede influir en los resultados. Los HRs ajustados que compararon rivaroxabán con el tratamiento de referencia para la hemorragia mayor, TEV recurrente y mortalidad por cualquier causa fueron de 0.77 (IC 95% 0.40-1.50), 0.91 (IC 95% 0.54-1.54) y 0.51 (IC 95% 0.24-1.07), respectivamente.

Estos resultados en condiciones de práctica clínica son consistentes con el perfil de seguridad establecido en esta indicación.

CONTRAINDICACIONES:

Rivaroxabán está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad a rivaroxabán o a cualquier excipiente del comprimido.

Rivaroxabán está contraindicado en los pacientes con hemorragia activa, clínicamente significativa (p. ej., hemorragia intracraneal, hemorragia digestiva).

Rivaroxabán está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática significativa que se asocie a coagulopatía que lleve a un riesgo clínicamente relevante de hemorragia. Esto puede incluir úlcera gastrointestinal activa o reciente, presencia de neoplasias malignas con alto riesgo de sangrado, traumatismo cerebral o espinal reciente, cirugía cerebral, espinal u oftálmica reciente, hemorragia intracraneal reciente, conocimiento o sospecha de varices esofágicas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o anomalías vasculares intraespinales o intracerebrales mayores.

Rivaroxabán está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática significativa que se asocie a coagulopatía que lleve a un riesgo clínicamente relevante de hemorragia. Incluidos los pacientes cirróticos con Child-Pugh B y C.

Tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante, p. ej., heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de la heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, dabigatrán etexilato, apixaban, etc.) excepto bajo las circunstancias concretas de cambio de tratamiento anticoagulante (ver Dosis y vía de administración) o cuando se administre HNF a las dosis necesarias para mantener un catéter venoso o arterial central abierto (ver Interacciones medicamentosas.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de rivaroxabán en las mujeres embarazadas. Los datos en animales demuestran que rivaroxabán atraviesa la barrera placentaria. Por lo tanto, el uso de rivaroxabán está contraindicado durante el embarazo (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia, Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

No se ha establecido la seguridad y eficacia de rivaroxabán en las mujeres en periodo de lactancia. Los datos en animales indican que rivaroxabán se secreta por la leche materna. Por lo tanto, rivaroxabán sólo debe administrarse después de interrumpir la lactancia materna (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia, Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

No se use en el embarazo y lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No se ha evaluado la seguridad y eficacia de rivaroxabán en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Debido a la posible toxicidad reproductiva, riesgo intrínseco de hemorragia y la evidencia de que rivaroxabán atraviesa la barrera placentaria, rivaroxabán está contraindicado durante el embarazo (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Las mujeres en edad fértil deben evitar quedarse embarazadas durante el tratamiento con rivaroxabán.

Lactancia: No se ha evaluado la seguridad y eficacia de rivaroxabán en mujeres en periodo de lactancia. Los datos en animales indican que rivaroxabán se excreta en la leche materna. Por lo tanto, rivaroxabán está contraindicado durante la lactancia (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o bien interrumpir/suspender el tratamiento.

Fertilidad: No se han realizado estudios específicos con rivaroxabán para evaluar los efectos sobre la fertilidad en humanos. En un estudio sobre la fertilidad en ratas macho y hembra no se observó ningún efecto (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: Se ha evaluado la seguridad de rivaroxabán en trece estudios pivotales de fase III (ver Tabla 11).

En total, 69,608 pacientes adultos en diecinueve estudios de fase III y 412 pacientes pediátricos en dos estudios de fase II y uno de fase III fueron expuestos a rivaroxabán.

Tabla 11. Número de pacientes estudiados, dosis total diaria y duración máxima del tratamiento en los estudios pediátricos y en adultos de fase III

* Pacientes expuestos por lo menos a una dosis de rivaroxabán.

** Del estudio VOYAGER PAD.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron rivaroxabán fueron hemorragias (Tabla 12). Las hemorragias notificadas con mayor frecuencia fueron epistaxis (4.5%) y hemorragia del tracto gastrointestinal (3.8%).

Tabla 12. Tasas de acontecimientos de hemorragia* y anemia en los pacientes expuestos a rivaroxabán en los estudios pediátricos y en adultos de fase III finalizados

* Para todos los estudios de rivaroxabán se recopilaron, notificaron y adjudicaron todos los acontecimientos de hemorragia.

** En el estudio COMPASS existe una incidencia baja de anemia debido a que se aplicó una estrategia selectiva para la recopilación de acontecimientos adversos.

*** Se aplicó una estrategia selectiva para la recopilación de acontecimientos adversos.

# Del estudio VOYAGER PAD.

Tabla de reacciones adversas: Las frecuencias de las reacciones adversas notificadas con rivaroxabán en pacientes adultos y pediátricos se resumen en la Tabla 13, según la clasificación por órganos y sistemas (convención MedDRA) y según las frecuencias.

Las frecuencias se definen como:

Muy frecuentes (≥1/10).

Frecuentes (≥1/100 a <1/10).

Poco frecuentes (≥1/1,000 a <1/100).

Raras (≥1/10,000 a <1/1,000).

Muy raras (<1/10,000).

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 13. Todas las reacciones adversas notificadas en pacientes adultos en estudios clínicos de fase III o por uso postcomercialización* y en dos estudios de fase II y uno de fase III en pacientes pediátricos

A Observado en la prevención del TEV en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla.

B Observado en el tratamiento de la TVP, EP y prevención de sus recurrencias como muy frecuente en mujeres <55 años.

C Observado como poco frecuente en la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en pacientes que han sufrido un SCA (tras una intervención coronaria percutánea).

* Se aplicó una estrategia selectiva preespecificada para la recopilación de acontecimientos adversos en estudios de fase III seleccionados. La incidencia de reacciones adversas no aumentó y no se identificó ninguna nueva reacción adversa al medicamento tras analizar estos estudios.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas: Debido a su mecanismo de acción farmacológica, el uso de rivaroxabán puede asociarse a un incremento del riesgo de hemorragia oculta o manifiesta en cualquier tejido u órgano, que puede dar lugar a una anemia posthemorrágica. Los signos, síntomas y gravedad (incluido un posible desenlace mortal) variarán según la localización y el grado o la extensión de la hemorragia, la anemia o ambas (ver Sobredosis “Tratamiento de la hemorragia”).

En los ensayos clínicos se observaron con más frecuencia hemorragias a nivel de mucosas (p. ej., epistaxis, gingival, gastrointestinal, genitourinaria, incluida hemorragia vaginal anormal o menstrual aumentada) y anemia en los pacientes que recibían rivaroxabán a largo plazo con respecto a los que recibían tratamiento con AVK. Por ello, además de un adecuado seguimiento clínico, las determinaciones de hemoglobina y hematocrito podrían ser útiles para detectar hemorragias ocultas y cuantificar la importancia clínica de la hemorragia manifiesta, cuando se considere apropiado.

El riesgo de hemorragia puede estar aumentado en ciertos grupos de pacientes, por ejemplo, en pacientes con hipertensión arterial grave no controlada y/o en tratamiento concomitante que afecte a la hemostasia (ver Precauciones generales “Riesgo de hemorragia”). El sangrado menstrual puede ser más intenso y/o prolongarse. Las complicaciones hemorrágicas pueden presentarse como debilidad, palidez, mareos, cefalea o tumefacción inexplicada, disnea o shock de causa desconocida. En algunos casos, a consecuencia de la anemia, se han observado síntomas de isquemia cardiaca, como dolor torácico o angina de pecho.

Se han notificado complicaciones conocidas, secundarias a hemorragia intensa, como el síndrome compartimental o insuficiencia renal debida a hipoperfusión. Por lo tanto, deberá tenerse en cuenta la posibilidad de hemorragia al evaluar el estado de cualquier paciente anticoagulado.

Población pediátrica: La evaluación de la seguridad en niños y adolescentes se basa en los datos de seguridad de dos estudios abiertos con control activo de fase II y uno de fase III realizados en pacientes pediátricos desde el nacimiento hasta una edad inferior a 18 años. Los resultados de seguridad fueron generalmente similares entre rivaroxabán y el tratamiento comparador en los diversos grupos de edad pediátricos. En general, el perfil de seguridad en los 412 niños y adolescentes tratados con rivaroxabán fue similar al observado en la población adulta y consistente en todos los subgrupos de edad, aunque la evaluación es limitada por el pequeño número de pacientes.

En los pacientes pediátricos se notificaron con mayor frecuencia, en comparación con los adultos, cefalea (muy frecuente, 16.7%), fiebre (muy frecuente, 11.7%), epistaxis (muy frecuente, 11.2%), vómitos (muy frecuente, 10.7%), taquicardia (frecuente, 1.5%), aumento de la bilirrubina (frecuente, 1.5%) y bilirrubina conjugada elevada (poco frecuente, 0.7%). De forma consistente con la población adulta, se observó menorragia en el 6.6% (frecuente) de las adolescentes después de la menarquia. La trombocitopenia observada en la experiencia postcomercialización en la población adulta fue frecuente (4.6%) en los estudios clínicos pediátricos. Las reacciones adversas al medicamento en los pacientes pediátricos fueron principalmente de gravedad leve a moderada.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad con dosis únicas, fototoxicidad, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad juvenil.

Los efectos observados en los estudios con dosis repetidas se debieron principalmente a la actividad farmacodinámica incrementada de rivaroxabán. En ratas se observó un aumento de las concentraciones plasmáticas de IgG e IgA a niveles de exposición clínicamente relevantes.

No se observó ningún efecto sobre la fertilidad en las ratas macho o hembra. Los estudios en animales han demostrado una toxicidad reproductiva relacionada con el modo de acción farmacológica de rivaroxabán (p. ej., complicaciones hemorrágicas). A concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes se observó toxicidad embriofetal (pérdida después de la implantación, retraso o adelanto de la osificación, varias manchas hepáticas de color claro) y un aumento de la incidencia de malformaciones frecuentes, así como cambios placentarios. En el estudio pre y postnatal en ratas, se observó una disminución de la viabilidad de las crías a dosis que fueron tóxicas para las madres.

Rivaroxabán se estudió en ratas jóvenes con una duración de tratamiento de hasta 3 meses a partir del cuarto día postnatal, mostrando un aumento no relacionado con la dosis de la hemorragia periinsular. No se hallaron pruebas de toxicidad específica en los órganos diana.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Se desconoce el alcance de las interacciones en la población pediátrica. Los datos de interacciones que se mencionan a continuación se obtuvieron en adultos y las advertencias de las precauciones generales deben tenerse en cuenta para la población pediátrica.

Inhibidores del CYP3A4 y de la P-gp: La administración concomitante de rivaroxabán con ketoconazol (400 mg una vez al día) o ritonavir (600 mg dos veces al día) produjo un aumento de 2.6 veces/2.5 veces del ABC media de rivaroxabán, y un aumento de 1.7 veces/1.6 veces de la Cmáx media de rivaroxabán, con aumentos significativos de los efectos farmacodinámicos, lo que puede aumentar el riesgo de hemorragia. Por lo tanto, no se recomienda el uso de rivaroxabán en pacientes que reciban tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos como ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol o con inhibidores de la proteasa del VIH. Estos principios activos son inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-gp (ver Precauciones generales).

Las sustancias activas que inhiben intensamente sólo una de las vías de eliminación de rivaroxabán, el CYP3A4 o la P-gp, pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán en menor grado. La claritromicina (500 mg dos veces al día), por ejemplo, considerada un potente inhibidor del CYP3A4 y un inhibidor moderado de la P-gp, produjo un aumento de 1.5 veces del ABC media de rivaroxabán y un aumento de 1.4 veces de la Cmáx. La interacción con claritromicina es probable que no sea clínicamente relevante en la mayoría de los pacientes, pero puede ser potencialmente significativa en pacientes de alto riesgo (pacientes con insuficiencia renal, ver Precauciones generales).

La eritromicina (500 mg tres veces al día), que inhibe moderadamente el CYP3A4 y la P-gp, produjo un aumento de 1.3 veces del ABC y de la Cmáx medias de rivaroxabán. La interacción con eritromicina es probable que no sea clínicamente relevante en la mayoría de los pacientes, pero puede ser potencialmente significativa en pacientes de alto riesgo.

En sujetos con insuficiencia renal leve, la eritromicina (500 mg tres veces al día) produjo un aumento de 1.8 veces el ABC media de rivaroxabán y de 1.6 veces en la Cmáx, comparado con sujetos con la función renal normal. En sujetos con insuficiencia renal moderada, la eritromicina produjo un aumento de 2.0 veces en el ABC media de rivaroxabán y 1.6 veces en la Cmáx, comparado con sujetos con la función renal normal. El efecto de la eritromicina es aditivo al de la insuficiencia renal (ver Precauciones generales).

El fluconazol (400 mg una vez al día), considerado un inhibidor moderado del CYP3A4, produjo un aumento de 1,4 veces del ABC media de rivaroxabán y un aumento de 1,3 veces de la Cmáx media. La interacción con fluconazol es probable que no sea clínicamente relevante en la mayoría de los pacientes, pero puede ser potencialmente significativa en pacientes de alto riesgo. (Pacientes con insuficiencia renal: ver Precauciones generales).

Dada la limitada información clínica disponible con dronedarona, debería evitarse la administración concomitante con rivaroxabán.

Anticoagulantes: Después de la administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) con rivaroxabán (dosis única de 10 mg), se observó un efecto aditivo sobre la actividad antifactor Xa, sin efectos adicionales en las pruebas de coagulación (TP, TTPa). La enoxaparina no afectó a las propiedades farmacocinéticas de rivaroxabán.

Debido al aumento del riesgo de hemorragia, se debe tener precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante (ver Contraindicaciones y Precauciones generales).

AINE e inhibidores de la agregación plaquetaria: No se observó una prolongación clínicamente relevante del tiempo de sangrado después de la administración concomitante de rivaroxabán (15 mg) y 500 mg de naproxeno. No obstante, algunas personas pueden tener una respuesta farmacodinámica más pronunciada.

No se observó ninguna interacción farmacocinética ni farmacodinámica clínicamente significativa cuando se administró rivaroxabán concomitantemente con 500 mg de ácido acetilsalicílico.

El clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguida de una dosis de mantenimiento de 75 mg) no mostró ninguna interacción farmacocinética con rivaroxabán (15 mg); sin embargo, se observó un aumento del tiempo de sangrado en un subgrupo de pacientes, que no se correlacionó con la agregación plaquetaria, las concentraciones de P-selectina o los receptores GPIIb/IIIa.

Debe tenerse precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con AINE (incluyendo ácido acetilsalicílico) e inhibidores de la agregación plaquetaria, ya que estos medicamentos aumentan, de por sí, el riesgo de hemorragia (ver Precauciones generales).

ISRS e IRSN: Al igual que con otros anticoagulantes, puede existir la posibilidad de que los pacientes tengan un mayor riesgo de hemorragia en caso de uso concomitante con INSR o IRSN debido a su efecto notificado en las plaquetas. Cuando se usaron concomitantemente en el programa clínico de rivaroxabán, en todos los grupos de tratamiento se observaron tasas numéricamente más altas de hemorragia mayor o no mayor, clínicamente relevantes.

Warfarina: Los cambios de tratamiento con warfarina (INR de 2.0 a 3.0), un antagonista de la vitamina K, a rivaroxabán (20 mg) o de rivaroxabán (20 mg) a warfarina (INR de 2.0 a 3.0) aumentaron el tiempo de protrombina/INR (Neoplastin) de forma importante (pueden observarse valores individuales del INR de hasta 12), mientras que los efectos sobre el TTPa, la inhibición de la actividad del factor Xa y el potencial de trombina endógena (PTE) fueron aditivos.

Si se desea medir los efectos farmacodinámicos de rivaroxabán durante el periodo de cambio de tratamiento, puede utilizarse la actividad antifactor Xa, PiCT y Heptest, ya que la warfarina no afecta a estas pruebas. Al cuarto día tras la última dosis de warfarina, todas las pruebas (incluyendo TP, TTPa, inhibición de la actividad del factor Xa y PTE) reflejaron únicamente el efecto de rivaroxabán.

Si se desea medir los efectos farmacodinámicos de warfarina durante el periodo de cambio de tratamiento, se puede usar la determinación del INR en la Ctrough de rivaroxabán (24 horas después de su anterior administración), ya que rivaroxabán afecta mínimamente a esta prueba en este punto.

No se observó ninguna interacción farmacocinética entre warfarina y rivaroxabán.

Inductores del CYP3A4: La administración concomitante de rivaroxabán con rifampicina, un potente inductor del CYP3A4, produjo una disminución aproximada del 50% del ABC media de rivaroxabán, con disminuciones paralelas de sus efectos farmacodinámicos. El uso concomitante de rivaroxabán con otros inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o la hierba de San Juan [Hypericum perforatum]) también puede causar una disminución de la concentración plasmática de rivaroxabán. Por tanto, la administración concomitante con inductores potentes del CYP3A4 deberá evitarse a menos que el paciente esté estrechamente monitorizado para detectar signos o síntomas de trombosis.

Otros tratamientos concomitantes: No se observó ninguna interacción farmacocinética o farmacodinámica clínicamente significativa cuando se administró rivaroxabán concomitantemente con midazolam (sustrato del CYP3A4), digoxina (sustrato de la P-gp), atorvastatina (sustrato del CYP3A4 y de la P-gp) u omeprazol (inhibidor de la bomba de protones). Rivaroxabán no inhibe ni induce ninguna isoforma mayor del CYP, como el CYP3A4.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Parámetros de laboratorio: Los parámetros de la coagulación (p. ej., TP, TTPa, HepTest) se ven afectados de la forma esperada debido al mecanismo de acción de rivaroxabán (ver Farmacocinética).

PRECAUCIONES GENERALES:

Durante todo el periodo de tratamiento se recomienda una estrecha monitorización clínica del paciente, en línea con la práctica de anticoagulación.

Riesgo de hemorragia: Al igual que con otros anticoagulantes, los pacientes que toman rivaroxabán deben ser observados cuidadosamente para detectar signos de sangrado. Se recomienda utilizar con precaución en enfermedades que conlleven un riesgo incrementado de hemorragia. La administración de rivaroxabán debe interrumpirse si se produce una hemorragia grave (ver Sobredosis).

En los ensayos clínicos se observaron con más frecuencia hemorragias a nivel de mucosas (p.ej. epistaxis, gingival, gastrointestinal, genitourinaria, incluida hemorragia vaginal anormal o menstrual aumentada) y anemia en los pacientes que recibían rivaroxabán a largo plazo respecto a los que recibían tratamiento con AVK. Por ello, además de un seguimiento clínico adecuado, las determinaciones de hemoglobina y hematocrito podrían ser útiles para detectar hemorragias ocultas y cuantificar la importancia clínica de la hemorragia manifiesta, cuando se considere apropiado.

Varios subgrupos de pacientes, como se explica posteriormente, presentan un mayor riesgo de hemorragia. En estos pacientes se debe vigilar cuidadosamente la presencia de signos y síntomas de complicaciones hemorrágicas y de anemia después del inicio del tratamiento (ver Reacciones secundarias y adversas). Cualquier disminución inexplicada de los niveles de hemoglobina o de la presión arterial requerirá la búsqueda de una zona de sangrado.

Aunque el tratamiento con rivaroxabán no requiere una monitorización rutinaria de la exposición, la determinación de los niveles de rivaroxabán mediante un ensayo anti-factor Xa cuantitativo calibrado puede ser útil en situaciones excepcionales, en las que el conocimiento de la exposición a rivaroxabán puede ayudar en la toma de decisiones clínicas; por ejemplo, en caso de sobredosis o cirugía de emergencia (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Población pediátrica: Existen datos limitados en niños con trombosis de los senos venosos cerebrales que tienen infección del SNC (ver Farmacocinética y farmacodinamia). El riesgo de hemorragia debe ser evaluado cuidadosamente antes y durante el tratamiento con rivaroxabán.

Insuficiencia renal: En pacientes adultos con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán podrían aumentar de forma significativa (en promedio, 1.6 veces), lo que conllevaría un aumento del riesgo de hemorragia. Debido a la enfermedad subyacente, estos pacientes tienen un riesgo aumentado tanto de hemorragia como de trombosis.

Rivaroxabán debe utilizarse con precaución en pacientes con un aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min.

No se recomienda el uso en pacientes con un aclaramiento de creatinina <15 ml/min (ver Dosis y vía de administración, farmacodinamia).

Rivaroxabán debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal y que reciben de forma concomitante otros medicamentos que aumenten las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (ver Interacciones medicamentosas).

No se recomienda el uso de rivaroxabán en niños y adolescentes con insuficiencia renal moderada o grave (tasa de filtración glomerular <50 ml/min/1.73 m2), ya que no se dispone de datos clínicos.

Interacción con otros medicamentos: No se recomienda utilizar rivaroxabán en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos (p. ej., ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., ritonavir). Estos principios activos son inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-gp y, por lo tanto, pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán hasta un nivel clínicamente relevante (en promedio, 2.6 veces), lo que puede llevar a un aumento del riesgo de hemorragia. No se dispone de datos clínicos en niños que reciben tratamiento concomitante sistémico con inhibidores potentes tanto del CYP 3A4 como de la P-gp (ver Interacciones medicamentosas).

Debe tenerse precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con medicamentos que afectan a la hemostasia, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), ácido acetilsalicílico e inhibidores de la agregación plaquetaria o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) e inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN). Puede considerarse el uso de un tratamiento profiláctico adecuado en aquellos pacientes con riesgo de enfermedad gastrointestinal ulcerosa (ver Interacciones medicamentosas).

Otros factores de riesgo hemorrágico: Al igual que otros agentes antitrombóticos, rivaroxabán no está recomendado en pacientes con un riesgo aumentado de hemorragia, tales como:

• Trastornos hemorrágicos, congénitos o adquiridos.

• Hipertensión arterial grave no controlada.

• Otra enfermedad gastrointestinal sin úlcera activa que pueda producir complicaciones hemorrágicas (por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal, esofagitis, gastritis o reflujo gastroesofágico).

• Retinopatía vascular.

• Bronquiectasia o antecedentes de hemorragia pulmonar.

Pacientes con cáncer: Los pacientes con enfermedades malignas pueden tener simultáneamente un mayor riesgo de hemorragia y trombosis. El beneficio individual del tratamiento antitrombótico debe sopesarse frente al riesgo de hemorragia en pacientes con cáncer activo en función de la localización del tumor, el tratamiento antineoplásico y el estadio de la enfermedad. Los tumores localizados en el tracto gastrointestinal o genitourinario se han asociado a un mayor riesgo de hemorragia durante el tratamiento con rivaroxabán.

El uso de rivaroxabán está contraindicado en pacientes con neoplasias malignas con alto riesgo de hemorragia (ver Contraindicaciones).

Pacientes con prótesis valvulares: Rivaroxabán no debe utilizarse para tromboprofilaxis en pacientes que se hayan sometido recientemente a un reemplazo de la válvula aórtica transcatéter (TAVR). No se ha estudiado la seguridad y eficacia de rivaroxabán en pacientes con prótesis valvulares cardiacas; por lo tanto, no hay datos que apoyen que rivaroxabán proporciona una anticoagulación adecuada en esta población. No se recomienda el tratamiento con rivaroxabán en estos pacientes.

Pacientes con síndrome antifosfolipídico: No se recomienda el uso de anticoagulantes orales de acción directa (ACOD) como rivaroxabán en pacientes con antecedentes de trombosis a los que se les haya diagnosticado síndrome antifosfolipídico. Particularmente en pacientes con triple positividad (anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina y anticuerpos anti-beta 2-glucoproteína I), el tratamiento con ACOD podría asociarse a mayores tasas de episodios trombóticos recurrentes que el tratamiento con antagonistas de la vitamina K.

Pacientes con fibrilación auricular no valvular sometidos a ICP con colocación de stent: Se dispone de datos clínicos de un estudio intervencionista con el objetivo primario de evaluar la seguridad en pacientes con fibrilación auricular no valvular sometidos a ICP con colocación de stent. Los datos sobre la eficacia en esta población son limitados. No hay datos disponibles para estos pacientes con antecedentes de ictus/accidente isquémico transitorio (AIT).

Pacientes con EP hemodinámicamente inestables o pacientes que requieran trombolisis o embolectomía pulmonar: Rivaroxabán no está recomendado como una alternativa a la heparina no fraccionada en pacientes con embolia pulmonar que están hemodinámicamente inestables o que puedan ser sometidos a trombolisis o embolectomía pulmonar, ya que no se ha establecido la seguridad y eficacia de rivaroxabán en estas situaciones clínicas.

Cirugía de fractura de cadera: Rivaroxabán no se ha estudiado en estudios clínicos en pacientes sometidos a cirugía de fractura de cadera.

Anestesia espinal/epidural o punción lumbar: Cuando se aplica anestesia neuroaxial (anestesia epidural o espinal) o se realiza una punción lumbar o epidural, los pacientes tratados con antitrombóticos para la prevención de complicaciones tromboembólicas tienen riesgo de presentar un hematoma epidural o espinal, que puede causar parálisis a largo plazo o permanente.

El riesgo de estos acontecimientos puede estar aumentado por el empleo postoperatorio de catéteres epidurales permanentes o por la administración concomitante de medicamentos que afectan a la hemostasia. El riesgo también puede aumentar por la punción epidural o espinal traumática o repetida.

Se debe controlar con frecuencia la presencia de signos y síntomas de deterioro neurológico (p. ej., adormecimiento o debilidad de extremidades inferiores, disfunción intestinal o vesical). Si se observa compromiso neurológico, será necesario un diagnóstico y tratamiento urgentes.

Antes de la intervención neuroaxial, el médico debe valorar el beneficio potencial frente al riesgo en los pacientes con tratamiento anticoagulante o que van a recibir medicamentos anticoagulantes para la tromboprofilaxis.

Para reducir el riesgo potencial de sangrado asociado con el uso concomitante de rivaroxabán y anestesia neuroaxial (epidural/espinal) o punción espinal, se debe considerar el perfil farmacocinético de rivaroxabán. La colocación o extracción de un catéter epidural o punción lumbar se realiza mejor cuando se estima que el efecto anticoagulante de rivaroxabán es bajo. Sin embargo, se desconoce el momento exacto en el que se alcanza un efecto anticoagulante lo suficientemente bajo en cada paciente y debe valorarse con la urgencia de un procedimiento diagnóstico.

Con base en las características farmacocinéticas generales, para la extracción de un catéter epidural, debe transcurrir al menos dos veces el tiempo de vida media desde la última administración de rivaroxabán, es decir, 18 horas como mínimo en pacientes adultos jóvenes y 26 horas en pacientes de edad avanzada (ver Farmacodinamia). Una vez retirado el catéter, deben transcurrir al menos 6 horas para poder administrar la siguiente dosis de rivaroxabán.

Si se produce una punción traumática, la administración de rivaroxabán se deberá retrasar 24 horas. No se dispone de datos sobre el momento de la colocación o retirada del catéter neuroaxial en niños mientras están recibiendo rivaroxabán. En tales casos, interrumpa rivaroxabán y considere el uso de un anticoagulante parenteral de acción corta.

Recomendaciones posológicas antes y después de procedimientos invasivos y de intervenciones quirúrgicas: Si es necesario realizar un procedimiento invasivo o una intervención quirúrgica, se interrumpirá la administración de rivaroxabán por lo menos 24 horas antes de la intervención, si es posible y basándose en el criterio clínico del médico. Si la intervención no puede retrasarse, debe evaluarse el aumento del riesgo de hemorragia frente a la urgencia de la intervención.

Se debe reiniciar lo antes posible la administración de rivaroxabán después del procedimiento invasivo o intervención quirúrgica, siempre que la situación clínica lo permita y se haya establecido una hemostasia adecuada, una vez confirmado por el médico que trata al paciente (ver Farmacocinética).

Mujeres en edad fértil: Rivaroxabán deberá utilizarse en las mujeres en edad fértil sólo con medidas anticonceptivas eficaces.

Prolongación del intervalo QTc: No se ha observado un efecto de prolongación del intervalo QTc con rivaroxabán.

Pacientes de edad avanzada: La edad avanzada puede aumentar el riesgo de hemorragia (ver Farmacocinética).

Reacciones dermatológicas: Se han notificado reacciones cutáneas graves, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica y síndrome DRESS, asociadas con el uso de rivaroxabán durante la farmacovigilancia postcomercialización (ver Reacciones secundarias y adversas). Parece ser que los pacientes tienen más riesgo de sufrir estas reacciones al inicio del tratamiento: la aparición de la reacción ocurre en la mayoría de los casos durante las primeras semanas de tratamiento. Se debe interrumpir el tratamiento con rivaroxabán a la primera aparición de erupción cutánea grave (p. ej., extensa, intensa y/o con ampollas), o cualquier otro signo de hipersensibilidad junto con lesiones en las mucosas.

Información acerca de los excipientes: Rivaroxabán contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Alteración en la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria: Se han notificado síncope y mareo y pueden afectar la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria (ver Reacciones secundarias y adversas). Los pacientes que experimenten estas reacciones adversas no deben conducir vehículos ni utilizar maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Rivaroxabán 2.5 mg:

Vía de administración: Vía oral.

Síndrome isquémico coronario agudo:

Dosis habitual recomendada: La dosis recomendada es de un comprimido de rivaroxabán 2.5 mg dos veces al día.

Después de un síndrome isquémico coronario agudo, la dosis recomendada es un comprimido de 2.5 mg rivaroxabán dos veces al día. Los pacientes también deberían tomar una dosis diaria de 75-100 mg de AAS o una dosis diaria de 75-100 mg de AAS más una dosis diaria de 75 mg de clopidogrel o una dosis diaria estándar de ticlopidina.

El tratamiento deberá ser evaluado de forma regular en cada paciente, valorando el riesgo de acontecimientos isquémicos frente al riesgo de hemorragia. La duración del tratamiento más allá de los 12 meses debe evaluarse individualmente en cada caso, ya que la experiencia hasta los 24 meses es limitada (ver Farmacocinética).

El tratamiento con rivaroxabán debe iniciarse lo antes posible tras la estabilización del acontecimiento de SCA (incluyendo los procedimientos de revascularización), a partir de las 24 horas siguientes a la admisión en el hospital y cuando se interrumpiría normalmente la terapia anticoagulante por vía parenteral.

Los comprimidos de 2.5 mg de rivaroxabán se pueden tomar con o sin alimentos.

Dosis olvidadas: Si olvida una dosis, el paciente debería continuar con la dosis habitual de 2.5 mg de rivaroxabán según las recomendaciones, a la hora programada siguiente.

Si la dosis se omite, el paciente debe tomar rivaroxabán inmediatamente y continuar al día siguiente con la toma una vez al día, como antes.

Poblaciones especiales de pacientes:

Pacientes de edad avanzada (más de 65 años), género y peso corporal: No se requiere ningún ajuste de la dosis para estas poblaciones de pacientes (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Debido a que no se dispone de datos clínicos en cuanto a los niños, no se recomienda su uso en menores de 18 años.

Pacientes con insuficiencia hepática: Rivaroxabán está contraindicado en los pacientes con enfermedad hepática significativa asociada a coagulopatía que lleva a un riesgo de hemorragia clínicamente relevante.

No es necesario ningún ajuste de la dosis en los pacientes con otras enfermedades hepáticas (ver Farmacocinética).

Los datos clínicos limitados en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) indican un aumento significativo de la actividad farmacológica No se dispone de datos clínicos en los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pughh C) (ver Contraindicaciones y Farmacocinética).

Pacientes con insuficiencia renal: No se requiere ningún ajuste de la dosis si se administra en los pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina <80 a 50 mL/min) o moderada (depuración de creatinina <50 a 30 mL/min) (ver Farmacocinética).

Los limitados datos clínicos en los pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina <30-15 mL/min) indican que las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán están aumentadas significativamente en esta población de pacientes. Por lo tanto, rivaroxabán debe emplearse con precaución en estos pacientes.

El uso de rivaroxabán no se recomienda en pacientes con depuración de creatinina <15 mL/min (ver Precauciones generales y Farmacocinética).

Cambio de antagonistas de la vitamina K (AVK) a rivaroxabán: Cuando los pacientes cambien de AVK a rivaroxabán, los valores del INR estarán falsamente elevados después de tomar rivaroxabán. El INR no es válido para medir la actividad anticoagulante de rivaroxabán y, por tanto, no debe emplearse (ver Interacciones medicamentosas).

Cambio de rivaroxabán a antagonistas de la vitamina K (AVK): Existe la posibilidad de una anticoagulación inadecuada durante la transición de rivaroxabán a AVK. Debe garantizarse la anticoagulación adecuada continua durante cualquier transición a un anticoagulante alternativo. Debe observarse que rivaroxabán puede contribuir a un INR elevado.

En los pacientes que cambian de rivaroxabán a AVK, los AVK deben administrarse simultáneamente hasta que el INR sea ≥2.0. Durante los dos primeros días del periodo de cambio, deben emplearse dosis estándar de AVK, seguidas por dosis de AVK orientadas por la determinación del INR. Mientras que los pacientes están con rivaroxabán y AVK, el INR no se debe determinar antes de 24 h (después de la dosis previa pero antes de la próxima dosis de rivaroxabán). Después de discontinuar rivaroxabán, la determinación del INR puede hacerse de manera fiable 24 h después de la última dosis (ver Interacciones medicamentosas).

Cambio de anticoagulantes parenterales a rivaroxabán: Para los pacientes que reciben actualmente un anticoagulante por vía parenteral, empezar rivaroxabán 0 a 2 horas antes del tiempo previsto para la próxima administración del fármaco parenteral (p. ej., HBPM) o en el momento de la interrupción de un fármaco administrado continuamente por vía parenteral (p. ej., heparina no fraccionada por vía intravenosa).

Cambio de rivaroxabán a anticoagulantes parenterales: Suspender rivaroxabán y administrar la primera dosis de anticoagulante por vía parenteral cuando hubiera correspondido la dosis siguiente de rivaroxabán.

Niños y adolescentes (desde el nacimiento hasta 16 o 18 años, en función de la regulación local): No se han establecido la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años.

Pacientes geriátricos: No se requiere ajustar la dosis en función de la edad (ver Farmacocinética).

Sexo: No se requiere ajustar la dosis en función del sexo (ver Farmacocinética).

Peso corporal: No se requiere ajustar la dosis en función del peso corporal (ver Farmacocinética).

Diferencias étnicas: No se requiere ningún ajuste de la dosis según las diferencias étnicas (ver Farmacocinética).

Rivaroxabán 10 mg:

Vía de administración: Vía oral.

Prevención del TEV en adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla: La dosis recomendada para la prevención de tromboembolismo venoso en la cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores es de un comprimido de 10 mg, una vez al día.

Duración del tratamiento: Se recomienda administrar el tratamiento al menos por 24 meses. Después del SICA, los pacientes continúan en riesgo alto de eventos cardiovasculares, por lo que podrían beneficiarse del tratamiento prolongado.

La duración del tratamiento depende del tipo de intervención quirúrgica ortopédica mayor.

Después de la cirugía mayor de cadera, los pacientes deben recibir tratamiento durante cinco semanas.

Después de la cirugía mayor de rodilla, los pacientes deben recibir tratamiento durante dos semanas.

Se debe tomar un comprimido de 10 mg de rivaroxabán una vez al día.

Los comprimidos de 10 mg de rivaroxabán se pueden tomar con o sin alimentos.

La dosis inicial deberá administrarse de 6 a 10 horas después que la intervención quirúrgica haya finalizado, siempre que se haya restablecido la hemostasia.

Dosis olvidadas: Si olvida una dosis, el paciente debería continuar con la dosis habitual de 2.5 mg de rivaroxabán según las recomendaciones, a la hora programada siguiente.

Si la dosis se omite, el paciente debe tomar rivaroxabán inmediatamente y continuar al día siguiente con la toma una vez al día, como antes.

Poblaciones especiales de pacientes:

Pacientes de edad avanzada (más de 65 años), género y peso corporal: No se requiere ningún ajuste de la dosis para estas poblaciones de pacientes (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Debido a que no se dispone de datos clínicos en cuanto a los niños, no se recomienda su uso en menores de 18 años.

Pacientes con insuficiencia hepática: Rivaroxabán está contraindicado en los pacientes con enfermedad hepática significativa asociada a coagulopatía que lleva a un riesgo de hemorragia clínicamente relevante.

No es necesario ningún ajuste de la dosis en los pacientes con otras enfermedades hepáticas (ver Farmacocinética).

Los datos clínicos limitados en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) indican un aumento significativo de la actividad farmacológica No se dispone de datos clínicos en los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) (ver Contraindicaciones y Farmacocinética).

Pacientes con insuficiencia renal: No se requiere ningún ajuste de la dosis si se administra en los pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina <80 a 50 mL/min) o moderada (depuración de creatinina <50 a 30 mL/min) (ver Farmacocinética).

Los limitados datos clínicos en los pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina <30-15 mL/min) indican que las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán están aumentadas significativamente en esta población de pacientes. Por lo tanto, rivaroxabán debe emplearse con precaución en estos pacientes.

El uso de rivaroxabán no se recomienda en pacientes con depuración de creatinina <15 mL/min (ver Precauciones generales y farmacocinética).

Cambio de antagonistas de la vitamina K (AVK) a rivaroxabán: Cuando los pacientes cambien de AVK a rivaroxabán, los valores del INR estarán falsamente elevados después de tomar rivaroxabán. El INR no es válido para medir la actividad anticoagulante de rivaroxabán y, por tanto, no debe emplearse (ver Interacciones medicamentosas).

Cambio de rivaroxabán a antagonistas de la vitamina K (AVK): Existe la posibilidad de una anticoagulación inadecuada durante la transición de rivaroxabán a AVK. Debe garantizarse la anticoagulación adecuada continua durante cualquier transición a un anticoagulante alternativo. Debe observarse que rivaroxabán puede contribuir a un INR elevado.

En los pacientes que cambian de rivaroxabán a AVK, los AVK deben administrarse simultáneamente hasta que el INR sea ≥ 2.0. Durante los dos primeros días del periodo de cambio, deben emplearse dosis estándar de AVK, seguidas por dosis de AVK orientadas por la determinación del INR. Mientras que los pacientes están con rivaroxabán y AVK, el INR no se debe determinar antes de 24 h (después de la dosis previa pero antes de la próxima dosis de rivaroxabán). Después de discontinuar rivaroxabán, la determinación del INR puede hacerse de manera fiable 24 h después de la última dosis (ver Interacciones medicamentosas).

Cambio de anticoagulantes parenterales a rivaroxabán: Para los pacientes que reciben actualmente un anticoagulante por vía parenteral, empezar rivaroxabán 0 a 2 horas antes del tiempo previsto para la próxima administración del fármaco parenteral (p. ej., HBPM) o en el momento de la interrupción de un fármaco administrado continuamente por vía parenteral (p. ej., heparina no fraccionada por vía intravenosa).

Cambio de rivaroxabán a anticoagulantes parenterales: Suspender rivaroxabán y administrar la primera dosis de anticoagulante por vía parenteral cuando hubiera correspondido la dosis siguiente de rivaroxabán.

Niños y adolescentes (desde el nacimiento hasta 16 o 18 años, en función de la regulación local): No se han establecido la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años.

Pacientes geriátricos: No se requiere ajustar la dosis en función de la edad (ver Farmacocinética).

Sexo: No se requiere ajustar la dosis en función del sexo (ver Farmacocinética).

Peso corporal: No se requiere ajustar la dosis en función del peso corporal (ver Farmacocinética).

Diferencias étnicas: No se requiere ningún ajuste de la dosis según las diferencias étnicas (ver Farmacocinética).

Rivaroxabán 15 mg y 20 mg:

Vía de administración: Vía oral.

Prevención de EVC en FA:

Dosis habitual recomendada: La dosis recomendada es de 20 mg una vez al día.

En pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina [DRC]: <50-30 mL/min) la dosis recomendada es de 15 mg una vez al día.

Duración del tratamiento: La terapia debe continuarse mientras persistan los factores de riesgo para evento vascular cerebral y embolismo sistémico.

Forma y frecuencia de administración: Un comprimido de 20 mg de rivaroxabán se debe tomar una vez al día.

Los comprimidos de rivaroxabán de 20 mg y 15 mg deben tomarse con alimentos.

Dosis olvidadas: Si se ha olvidado una dosis, el paciente debe tomar rivaroxabán inmediatamente y continuar con la toma una vez al día, como se recomienda para el día siguiente.

No se debe tomar una dosis doble el mismo día para compensar una dosis olvidada.

Información adicional sobre poblaciones especiales:

Pacientes con insuficiencia hepática: Rivaroxabán está contraindicado en los pacientes con enfermedad hepática que se asocie a coagulopatía que lleve a un riesgo clínicamente relevante de hemorragia (ver Contraindicaciones).

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con otras enfermedades hepáticas (ver Farmacocinética). Datos clínicos limitados en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) indican un aumento significativo de la actividad farmacológica.

No se dispone de datos clínicos en los pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh C) (ver Contraindicaciones y Farmacocinética).

Pacientes con insuficiencia renal: No se requiere ningún ajuste de la dosis si rivaroxabán se administra en los pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina [DRC]: ≤80-50 mL/min). En pacientes con insuficiencia renal moderada (DRC: <50-30 mL/min) la dosis recomendada es de 15 mg una vez al día.

Datos clínicos limitados en los pacientes con insuficiencia renal severa (DRC: <30-15 mL/min) indican que las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán están aumentadas significativamente en esta población de pacientes. Por lo tanto, rivaroxabán debe emplearse con precaución en estos pacientes.

El uso de rivaroxabán no se recomienda en pacientes con DRC <15 mL/min (ver Precauciones generales y Farmacocinética).

Cambio de antagonistas de la vitamina K (AVK) a rivaroxabán: El tratamiento con AVK debe interrumpirse y la terapia con rivaroxabán debe iniciarse una vez que el INR es ≤3.0.

Cuando los pacientes cambien de AVK a rivaroxabán, los valores del INR estarán falsamente elevados después de tomar rivaroxabán. El INR no es válido para medir la actividad anticoagulante de rivaroxabán y, por tanto, no debe emplearse (ver Interacciones medicamentosas).

Cambio de rivaroxabán a antagonistas de la vitamina K (AVK): Existe la posibilidad de una anticoagulación inadecuada durante la transición de rivaroxabán a AVK. Debe garantizarse la anticoagulación adecuada continua durante cualquier transición a un anticoagulante alternativo. Se ha de tener en cuenta que rivaroxabán puede contribuir a un aumento del INR.

En los pacientes que cambian de rivaroxabán a AVK, los AVK deben administrarse simultáneamente hasta que el INR sea ≥2.0. Durante los dos primeros días del periodo de cambio, deben emplearse dosis estándar de AVK, seguidas por dosis de AVK orientadas por la determinación del INR. Mientras que los pacientes están con rivaroxabán y AVK, el INR no se debe determinar antes de 24 horas (después de la dosis previa pero antes de la próxima dosis de rivaroxabán). Después de discontinuar rivaroxabán, la determinación del INR puede hacerse de manera fiable 24 horas después de la última dosis (ver Interacciones medicamentosas).

Cambio de anticoagulantes parenterales a rivaroxabán: Para los pacientes que reciben actualmente un anticoagulante por vía parenteral, empezar rivaroxabán 0 a 2 horas antes del tiempo previsto para la próxima administración del fármaco parenteral (p. ej., HBPM) o en el momento de la interrupción de un fármaco administrado continuamente por vía parenteral (p. ej., heparina no fraccionada por vía intravenosa).

Cambio de rivaroxabán a anticoagulantes parenterales:

Suspender rivaroxabán y administrar la primera dosis de anticoagulante por vía parenteral cuando hubiera correspondido la dosis siguiente de rivaroxabán.

Niños y adolescentes (desde el nacimiento hasta 16 o 18 años, en función de la legislación local): No se han establecido la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años.

Pacientes geriátricos: No se requiere ajustar la dosis en función de la edad (ver Farmacocinética).

Género: No se requiere ajustar la dosis en función del género (ver Farmacocinética).

Peso corporal: No se requiere ajustar la dosis en función del peso corporal (ver Farmacocinética).

Diferencias étnicas: No se requiere ajustar la dosis en función de las diferencias étnicas (ver Farmacocinética).

Tratamiento de la TVP y el EP:

Vía de administración: Oral.

Dosis habitual recomendada: La dosis recomendada para el tratamiento inicial de la TVP y el EP agudos es de 15 mg de rivaroxabán dos veces al día durante las primeras tres semanas, seguidos de 20 mg de rivaroxabán una vez al día para el tratamiento continuado y la prevención de TVP recurrente y EP.

Duración del tratamiento: La terapia debe continuarse mientras persista el riesgo de TEV (ver Eficacia clínica y seguridad).

Forma y frecuencia de administración: Durante las 3 semanas iniciales de tratamiento agudo deben tomarse 15 mg de rivaroxabán dos veces al día.

Después de las 3 semanas iniciales, el tratamiento con rivaroxabán debe continuarse a 20 mg una vez al día.

Los comprimidos de rivaroxabán de 15 mg y 20 mg deben tomarse con alimentos.

Dosis olvidadas: Es esencial cumplir la pauta posológica indicada.

Si se olvida una dosis durante la fase de tratamiento de 15 mg dos veces al día, el paciente debe tomar rivaroxabán inmediatamente, para asegurarse que toma 30 mg de rivaroxabán al día. En este caso pueden tomarse dos comprimidos de 15 mg a la vez. El paciente debe continuar con la toma regular de 15 mg dos veces al día, como se recomienda, al día siguiente.

Si se olvida una dosis durante la fase de tratamiento de 20 mg una vez al día, el paciente debe tomar rivaroxabán inmediatamente, para asegurarse que toma 20 mg al día.

El paciente debe continuar con la toma regular de 20 mg una vez al día, como se recomienda, al día siguiente.

Dosis diaria máxima: La dosis diaria máxima recomendada es de 30 mg durante las primeras 3 semanas de tratamiento.

En la fase siguiente de tratamiento, la dosis diaria máxima recomendada es de 20 mg.

Información adicional sobre poblaciones especiales:

Pacientes con insuficiencia hepática: Rivaroxabán está contraindicado en los pacientes con enfermedad hepática significativa asociada a coagulopatía que lleva a un riesgo de hemorragia clínicamente relevante (ver Contraindicaciones).

No es necesario ningún ajuste de la dosis en los pacientes con otras enfermedades hepáticas (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Los datos clínicos limitados en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) indican un aumento significativo de la actividad farmacológica. No se dispone de datos clínicos en los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) (ver Contraindicaciones, Farmacocinética y farmacodinamia).

Pacientes con insuficiencia renal: No se requiere ningún ajuste de la dosis si rivaroxabán se administra en los pacientes con insuficiencia renal leve (depuración renal de creatinina ≤80 a 50 mL/min) o moderada (depuración renal de creatinina <50 a 30 mL/min) (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Los limitados datos clínicos en los pacientes con insuficiencia renal severa (depuración renal de creatinina <30-15 mL/min) indican que las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán están aumentadas significativamente en esta población de pacientes. Por lo tanto, rivaroxabán debe emplearse con precaución en estos pacientes.

El uso de rivaroxabán no se recomienda en pacientes con depuración renal de creatinina <15 mL/min (ver Precauciones generales, Farmacocinética y farmacodinamia).

Cambio de antagonistas de la vitamina K (AVK) a rivaroxabán: El tratamiento con AVK debe interrumpirse y la terapia con rivaroxabán debe iniciarse una vez que el INR es ≤2.5.

Cuando los pacientes cambien de AVK a rivaroxabán, los valores del INR estarán falsamente elevados después de tomar rivaroxabán. El INR no es válido para medir la actividad anticoagulante de rivaroxabán y, por tanto, no debe emplearse (ver Interacciones medicamentosas).

Cambio de rivaroxabán a antagonistas de la vitamina K (AVK): Existe la posibilidad de una anticoagulación inadecuada durante la transición de rivaroxabán a AVK. Debe garantizarse la anticoagulación adecuada continua durante cualquier transición a un anticoagulante alternativo. Debe observarse que rivaroxabán puede contribuir a un INR elevado.

En los pacientes que cambian de rivaroxabán a AVK, los AVK deben administrarse simultáneamente hasta que el INR sea ≥2.0. Durante los dos primeros días del periodo de cambio, deben emplearse dosis estándar de AVK, seguidas por dosis de AVK orientadas por la determinación del INR. Mientras que los pacientes están con rivaroxabán y AVK, el INR no se debe determinar antes de 24 horas (después de la dosis previa pero antes de la próxima dosis de rivaroxabán). Después de discontinuar rivaroxabán, la determinación del INR puede hacerse de manera fiable 24 horas después de la última dosis (ver Interacciones medicamentosas y Dosis y vía de administración).

Cambio de anticoagulantes parenterales a rivaroxabán: Para los pacientes que reciben actualmente un anticoagulante por vía parenteral, empezar rivaroxabán 0 a 2 horas antes del tiempo previsto para la próxima administración del fármaco parenteral (p. ej., HBPM) o en el momento de la interrupción de un fármaco administrado continuamente por vía parenteral (p. ej., heparina no fraccionada por vía intravenosa).

Cambio de rivaroxabán a anticoagulantes parenterales: Suspender rivaroxabán y administrar la primera dosis de anticoagulante por vía parenteral cuando hubiera correspondido la dosis siguiente de rivaroxabán.

Niños y adolescentes (desde el nacimiento hasta 16 o 18 años, en función de la legislación local): No se han establecido la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años.

Pacientes geriátricos: No se requiere ajustar la dosis en función de la edad (ver Farmacocinética).

Género: No se requiere ajustar la dosis en función del género (ver Farmacocinética).

Peso corporal: No se requiere ajustar la dosis en función del peso corporal (ver Farmacocinética).

Diferencias étnicas: No se requiere ningún ajuste de la dosis según las diferencias étnicas (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Se han notificado casos raros de sobredosis de hasta 1,960 mg. En caso de sobredosis, el paciente debe ser observado cuidadosamente para detectar complicaciones hemorrágicas u otras reacciones adversas. Debido a la escasa absorción a dosis supraterapéuticas de 50 mg de rivaroxabán o superiores, se espera un efecto techo sin un aumento posterior de la exposición plasmática media.

En México no se dispone de un antídoto específico que antagonice el efecto farmacodinámico de rivaroxabán.

Se puede considerar el uso de carbono activado para reducir la absorción en caso de sobredosis por rivaroxabán.

Tratamiento de la hemorragia: En caso de producirse una complicación hemorrágica en un paciente que recibe tratamiento con rivaroxabán, se deberá retrasar la siguiente administración de rivaroxabán o interrumpir el tratamiento si se considera conveniente. Rivaroxabán tiene una semivida de eliminación de entre 5 y 13 horas (ver Farmacodinamia). Las medidas terapéuticas deben individualizarse según la gravedad y la localización de la hemorragia. En caso necesario, podría aplicarse el tratamiento sintomático adecuado, como la compresión mecánica (por ejemplo, en caso de epistaxis intensa), hemostasia quirúrgica con procedimientos de control de la hemorragia, reemplazo de fluidos y apoyo hemodinámico, hemoderivados (concentrado de hematíes o plasma fresco congelado, dependiendo de la anemia o la coagulopatía asociadas) o plaquetas.

Si la hemorragia no puede controlarse por las medidas anteriores, puede considerarse la administración de un agente que revierta el efecto procoagulante específico, como concentrado de complejo de protrombina (PCC), concentrado de complejo de protrombina activada (APCC) o factor VIIa recombinante (r-FVIIa). Sin embargo, actualmente existe experiencia clínica muy limitada con el uso de estos productos en las personas que reciben rivaroxabán.

No se espera que el sulfato de protamina y la vitamina K afecten a la actividad anticoagulante de rivaroxabán.

La experiencia con ácido tranexámico es limitada y no hay experiencia con ácido aminocaproico y aprotinina en pacientes tratados con rivaroxabán. No hay una justificación científica sobre la ventaja ni experiencia con el hemostático sistémico desmopresina y aprotinina en pacientes tratados con rivaroxabán.

Debido a su elevada fijación a las proteínas plasmáticas, no se espera que rivaroxabán sea dializable.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con 14, 28 o 56 comprimidos de 2.5 mg en envase de burbuja.
Caja de cartón con 5, 10 o 30 comprimidos de 10 mg en envase de burbuja.
Caja de cartón con 14 o 28 comprimidos de 15 mg en envase de burbuja.
Caja de cartón con 14 o 28 comprimidos de 20 mg en envase de burbuja.
Todas las presentaciones con instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 25 °C.

Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo o lactancia. No se administre a menores de 18 años. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. Este medicamento contiene lactosa.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y
farmacovigilancia@gabame.com

Hecho en India por:

Inventia Healthcare Limited.

F1-F1/1-F75/1 Additional Ambernath M.I.D.C.

Ambernath (East), Thane, Maharashtra State

Ambernath, 421506, India

Para:

Mankind Pharma Limited

Unit-II, Village Kishanpura, P.O. Jamniwala

Tehsil Paonta Sahib, District Sirmour 173025

Himachal Pradesh (India)

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