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RECORMON Solución inyectable
Marca

RECORMON

Sustancias

ERITROPOYETINA BETA

Forma Famacéutica y Formulación

Solución inyectable

Presentación

1 Caja, 1 Frasco ámpula con liofilizado y diluyente, 10 ml, 50000 Unidades Internacionales

1 Caja, 6 Jeringa(s) prellenada(s), 3 ml, 5000 Unidades Internacionales

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

La jeringa prellenada contiene:
Eritropoyetina beta 5 000 UI
Vehículo cbp 0.3 mL

La presentación de Multidosis contiene:
El frasco ámpula con polvo liofilizado contiene:
Eritropoyetina beta 50 000 UI

La ampolleta con diluyente contiene:
cbp 10 mL
Origen de ADN recombinante expresado en células de ovario de hámster (CHO).

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

RECORMON está indicado para:

• Tratamiento de la anemia sintomática asociada con enfermedad renal crónica (ERC) en pacientes con diálisis.

• Tratamiento de la anemia renal sintomática en pacientes que aún no se han sometido a diálisis.

• Prevención de la anemia en prematuros con un peso de 750-1500 g al nacer y una edad gestacional inferior a 34 semanas.

• Tratamiento de la anemia sintomática en pacientes adultos con todos los tumores no mieloides, sometidos a quimioterapia.

• Aumentar la producción de la sangre autóloga en los programas de autotransfusión.

El uso en esta indicación debe sopesarse frente al aumento del riesgo de acontecimientos tromboembólicos. A los pacientes con anemia moderada (Hemoglobina [Hb]: 10-13 g/dL [6.21-8.07 mmol/L], sin deficiencia de hierro) sólo se les tratará si no se dispone de sistemas para la conservación de sangre o si no bastan ante una intervención de cirugía mayor programada que requiera un alto volumen de sangre (4 ó más unidades de sangre para las mujeres ó 5 ó más para los hombres).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Código ATC: BO3XA

Propiedades farmacocinéticas:
Las investigaciones farmacocinéticas en voluntarios sanos y pacientes urémicos, la vida media de la eritropoyetina beta administrada por vía IV oscila entre 4 y 12 horas, y el volumen de distribución es entre una y dos veces superior al volumen plasmático. Resultados similares se han alcanzado en los ensayos con ratas urémicas y normales.

Absorción: Después de la administración subcutánea de eritropoyetina beta a pacientes urémicos, la absorción prolongada resulta en una concentración sérica en equilibrio cuyo valor máximo se alcanza al cabo de 12 a 28 horas.

La biodisponibilidad de la eritropoyetina beta después de la administración subcutánea varía entre el 23 y el 42% en comparación con la administración intravenosa.

Distribución: Las investigaciones farmacocinéticas en voluntarios sanos y en pacientes urémicos muestran que el volumen de distribución corresponde a una o dos veces el volumen de plasma.

Metabolismo: No aplica.

Eliminación: Las investigaciones farmacocinéticas en voluntarios sanos y pacientes urémicos demuestran que la vida media de la eritropoyetina beta administrada por vía intravenosa es de entre 4 y 12 horas.

Después de la administración subcutánea de eritropoyetina beta en pacientes urémicos, la vida media terminal es mayor que después de la administración intravenosa, con un promedio de 13 a 28 horas.

Farmacocinética en poblaciones especiales: No se ha realizado ningún estudio formal sobre el efecto del deterioro hepático en la farmacocinética de la eritropoyetina beta.

Propiedades farmacodinámicas:

Propiedades y efectos farmacológicos: Se ha demostrado la eficacia biológica de la eritropoyetina beta tras su administración por vía intravenosa y subcutánea se ha demostrado en diversos modelos animales in vivo (ratas normales y urémicas, ratones policitémicos, perros). Después de recibir eritropoyetina beta, aumentaban los recuentos de eritrocitos y reticulocitos, los valores de Hb y la incorporación globular de 59Fe.

Se encontró in vitro (cultivos de células esplénicas de ratón) se ha observado un aumento de la incorporación de 3H-timidina a los núcleos eritroides de células de bazo tras la incubación con eritropoyetina beta.

Por otro lado, en cultivos de células de médula ósea humana se ha puesto de manifiesto que la eritropoyetina beta estimula específicamente la eritropoyesis y que no afecta a la leucopoyesis. No se han detectado efectos citotóxicos de la eritropoyetina beta sobre la médula ósea o la piel del ser humano.

Tras la administración de una dosis única de eritropoyetina beta, no se ha apreciado ningún cambio del comportamiento y la actividad locomotora del ratón, ni de la función respiratoria de los perros.

Mecanismo de acción: La eritropoyetina es una glucoproteína que, como factor de crecimiento, estimula principalmente la formación de eritrocitos a partir de sus progenitores comprometidos. Actúa como factor estimulante de la mitosis y hormona de diferenciación.

Eficacia: En esta sección se describen los estudios recientemente completados, aleatorios, controlados con eritropoyetina beta en pacientes con anemia renal o pacientes con cáncer que reciben quimioterapia y radioterapia.

Pacientes con anemia a causa de enfermedad renal crónica: Se realizó un estudio aleatorio abierto con eritropoyetina beta en 605 pacientes que estaban en prediálisis (CREATE) con anemia de leve a moderada (concentración de Hb: 11 a 12.5 g/dL). El principal objetivo era explorar si la corrección alta de Hb (13 a 15 g/dL) reduciría la morbilidad cardiovascular (CV) comparado con el tratamiento estándar contra la anemia (Hb objetivo 10.5 a 11.5 g/dL). No se observó beneficio con la corrección alta de Hb comparado con la corrección estándar de anemia. Al contrario, se observaron episodios de fiebre en el grupo de tratamiento estándar (47 contra 58 episodios, HR 0.78, p = 0.20). En el momento de inicio de la diálisis se observó una diferencia que favorecía al grupo estándar de corrección de anemia (111 y 127 episodios, tiempo medio de diálisis 41 meses y 36 meses, prueba log de rango p = 0.034, respectivamente), aunque no se observó ninguna diferencia en la depuración media de creatinina sobre el tiempo entre los dos grupos de estudio. La calidad de vida (evaluada por medio del Cuestionario de la encuesta sobre salud SF-36) mejoró de manera significativa (p = 0.003) en el grupo de Hb objetivo alto en 1 año.

En otro estudio abierto aleatorio con 172 pacientes que padecían nefropatía diabética precoz (ACORD), se investigó el efecto de la corrección de Hb alta (Hb objetivo 13 a 15 g/dL) y corrección estándar de Hb (Hb objetivo 10.5 a 11.5 g/dL) en la estructura y función cardiacas.

Al finalizar el estudio, no hubo diferencias importantes entre los dos grupos con respecto al parámetro principal, el índice de masa ventricular izquierda ajustada de referencia (p = 0.88). No hubo diferencia estadística importante entre los grupos de tratamiento en el cambio desde la línea de referencia en la depuración calculada de creatinina, tiempo para duplicar la creatinina sérica, o un análisis de los individuos en los que avanza con rapidez la enfermedad. La calificación de Salud General de la evaluación de la calidad de vida (aplicando el cuestionario de la encuesta sobre salud SF-36) mejoró de manera notable (p = 0.04) en el grupo de Hb objetivo alto.

Pacientes con cáncer y anemia sintomática que están bajo quimioterapia: En un estudio controlado con placebo en el que se usó eritropoyetina beta en 351 pacientes con cáncer de cabeza y cuello (ENHANCE), se administró el fármaco de estudio para mantener las concentraciones de Hb de 14 g/dL en mujeres y 15 g/dL en varones. La supervivencia libre de progresión fue significativamente más corta en pacientes a los que se les administró eritropoyetina beta (HR = 1.62, p = 0.0008). Los resultados e interpretación de este estudio fueron afectados por variaciones entre los grupos de tratamiento, especialmente con respecto a la localización del tumor, el hábito del tabaco y a la heterogeneidad de la población de estudio.

En un estudio controlado, aleatorio, abierto, en el que se usó eritropoyetina beta en 463 pacientes con cáncer de mama que recibían quimioterapia (BRAVE), que se diseñó para mostrar una mejoría importante en la supervivencia, no se detectó ninguna diferencia significativa entre las ramas de control y de la eritropoyetina beta por lo que toca a la supervivencia total (p = 0.52) o al tiempo de progresión del tumor (p = 0.45). Un grupo más grande de pacientes en el grupo de control (64/232; 27.6%) tuvo una transfusión y episodios graves de anemia en comparación con el grupo de la eritropoyetina beta (40/231; 17.3%) (p = 0.009), lo que refleja la eficacia del tratamiento con eritropoyetina beta con respecto a las transfusiones de prevención para aumentar de manera efectiva la Hb.

Un porcentaje superior de pacientes a los que se les administró eritropoyetina beta sufrieron episodios tromboembólicos (ET) durante el estudio en comparación con el grupo de control (13% contra 6%) y se observó un tiempo menor de ET en el grupo del tratamiento con eritropoyetina beta en comparación con los controles (p = 0.008). No obstante, fue similar el porcentaje de pacientes que sufrió un ET grave (3% control contra 4% eritropoyetina beta) o un ET que causó la muerte (2% en cada grupo).

En un estudio controlado, abierto, aleatorio, en el que se administró eritropoyetina beta en 74 pacientes con cáncer cervical y que estaban recibiendo radioquimioterapia (MARCH) no se detectó una correlación entre aumento de Hb y la reducción en las fallas del tratamiento (respuesta a la radioquimioterapia). Por lo tanto, se decidió no proseguir con la segunda etapa de este estudio.

Se llevó a cabo un meta-análisis que comprendía todos los estudios clínicos controlados con pacientes anémicos con cáncer tratados con eritropoyetina beta (12 estudios y un total de 2301 personas). Los resultados de este meta-análisis confirman la eficacia conocida de la eritropoyetina beta con respecto a incrementos en las concentraciones de Hb y un menor riesgo de transfusiones de sangre. En la población total que incluía también pacientes con concentración de inicio de Hb de hasta 13 g/dL no se detectó un aumento en el riesgo de muerte importante estadísticamente en el grupo de la eritropoyetina beta comparado con el grupo de control (HR: 1.13, IC de 95%: 0.87 a 1.46, p = 0.34). En los pacientes con Hb basal ≤ 11 g/dL, HR de la supervivencia total fue de 1.09 (IC de 95%: 0.80 a 1.47, p = 0.58). En el caso del tiempo para la progresión de la enfermedad, HR fue 0.85 (IC de 95%: 0.72 a 1.01, p = 0.07) en la población total de pacientes. Cuando el análisis se limitó a pacientes con Hb basal ≤ 11 g/dL, HR fue de 0.80 (IC de 95%: 0.65 a 0.99, p = 0.04).

Este meta-análisis también confirmó el aumento en acontecimientos tromboembólicos (ET) (vea la sección Reacciones secundarias y adversas) con un índice de ET de 7% en el grupo de la eritropoyetina beta en comparación con el 4% en el grupo de control.

Inmunogenicidad: (Vea la sección Precauciones Generales).

Datos no clínicos de seguridad: Revelan ningún peligro especial para los humanos, basados en estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y toxicidad en la reproducción.

CONTRAINDICACIONES:

RECORMON está contraindicado en pacientes con:

• Hipersensibilidad conocida a la sustancia activa o alguno de sus excipientes.

• Hipertensión mal controlada.

Para la indicación "aumentar el rendimiento de la sangre autóloga", RECORMON no debe utilizarse en pacientes que hayan sufrido un infarto de miocardio en el mes anterior al tratamiento, pacientes con angina de pecho inestable, o un accidente cerebrovascular en el mes anterior al tratamiento, que presenten o que corran el riesgo de trombosis venosa profunda, tal como antecedente de enfermedad tromboembólica venosa.

Solo multidosis: El diluyente contiene alcohol bencílico como conservador y por tanto no debe administrarse a lactantes o niños menores de 3 años.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Uso en poblaciones especiales:

Embarazo: Los estudios con animales no señalan efectos perjudiciales directos o indirectos con respecto al embarazo, desarrollo embrionario y fetal, parto o desarrollo postnatal (Vea la sección Farmacocinética y farmacodinamia-Datos no clínicos de seguridad).

Con respecto a la eritropoyetina beta, toda la información de seguridad con respecto a la exposición a RECORMON durante el embarazo se ha obtenido a partir de la experiencia posterior a la comercialización. Al revisar la información posterior a la comercialización disponible no hay evidencias de una relación causal entre efectos dañinos con respecto a embarazo, desarrollo embrionario y fetal o desarrollo postnatal y tratamiento con RECORMON. En ausencia de datos de los estudios clínicos, se debe tener precaución al prescribir a mujeres embarazadas. Parto: Los estudios con animales no han señalado efectos dañinos, directos o indirectos, con respecto a embarazo, desarrollo embrionario y fetal, parto o desarrollo post-natal (Vea la sección Farmacocinética y farmacodinamia-Datos no clínicos de seguridad).

Con respecto a la eritropoyetina beta, toda la información de seguridad con respecto a la exposición durante el trabajo de parto y el parto se ha obtenido a partir de la experiencia posterior a la comercialización. No hay evidencia de efectos perjudiciales con respecto al trabajo de parto y parto. Sin embargo, en ausencia de información de estudios clínicos se debe tener precaución al recetar a una mujer embarazada en trabajo de parto.

Lactancia: Sólo se cuenta con experiencia limitada en la lactancia humana. La eritropoyetina endógena se excreta en la leche materna y es absorbida con rapidez por el tubo digestivo del neonato. Se debe decidir si continuar con la alimentación al pecho o interrumpirla, o si continuar o interrumpir la terapia con eritropoyetina beta tomado en cuenta el beneficio de la leche materna para el niño y el beneficio de la terapia de la eritropoyetina beta para la mujer.

Uso pediátrico: Se han efectuado pruebas de registro clínico en niños y adolescentes con anemia a causa de enfermedad renal crónica y en neonatos para prevenir anemia por prematurez.

En la indicación de anemia por ERC no se debe administrar RECORMON a lactantes (es decir, por abajo de dos años de edad) (vea la sección Dosis y vía de administración-Instrucciones especiales de dosificación).

En las indicaciones de anemia en pacientes con cáncer que están sometidos a quimioterapia y tratamiento para aumentar la cantidad de sangre autóloga, RECORMON no está indicado en la población pediátrica.

Uso geriátrico: (Vea la sección Dosis y vía de administración-Instrucciones especiales de dosificación).

Insuficiencia renal: (Vea la sección Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia-Uso en poblaciones especiales).

Insuficiencia hepática: (Vea la sección Dosis y vía de administración-Instrucciones especiales de dosificación).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Basados en los resultados de ensayos clínicos que incluyen 1725 pacientes, se estima que aproximadamente el 8% de los pacientes tratados con RECORMON experimentaron reacciones adversas.

Resumen tabulado de reacciones adversas de los estudios clínicos: Las reacciones adversas de los ensayos clínicos (tabla 1, tabla 2 y tabla 3) se enumeran por grupo de órganos y sistemas del MedDRA. La categoría correspondiente de frecuencia para cada reacción adversa al fármaco se basa en el siguiente principio: muy común (≥1/10), común (≥1/100 a <1/10), poco común (≥1/1,000 a <1/100), raro (≥1/10,000 a <1/1,000), muy raro (<1/10, 000).

Pacientes anémicos con ERC: Las reacciones secundarias más frecuentes (comúnmente del 1 al 10%) en particular durante la fase temprana del tratamiento con RECORMON, son fenómenos hipertensivos, como hipertensión, crisis hipertensivas con síntomas similares a los de encefalopatía o sin ellos (por ejemplo, dolores de cabeza y estado de confusión, trastornos sensorio-motores, como trastornos del habla o de la marcha, hasta convulsiones tonico-clónicas). Estos aumentos en la presión sanguínea se presentan en pacientes con presión normal o puede ser un empeoramiento de la hipertensión existente (vea la sección Precauciones generales).

Podría presentarse trombosis de una derivación, sobre todo en pacientes con tendencia a hipotensión o en las personas cuyas fístulas arteriovenosas muestran complicaciones (por ejemplo, estenosis, aneurismas) (vea la sección Precauciones generales). En la mayoría de los casos, se observa una caída de los valores de la ferritina sérica en forma simultánea con un aumento de Hb. Además, se han detectado aumentos momentáneos en las concentraciones de potasio y fosfato séricos en casos aislados. A continuación se relacionan las incidencias de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento de RECORMON en ensayos clínicos, clasificados por indicación:

Tabla 1. Reacciones adversas a fármacos que ocurren en pacientes anémicos por enfermedad renal crónica, tratados con Recormon

Clase de órganos y sistemas

Categoría de frecuencia

Trastornos vasculares

Hipertensión

Común

Crisis hipertensiva

Poco común

Trastorno del sistema nervioso

Cefalea

Común

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Trombosis de una derivación

Raro

Trombocitosis

Muy raro

Pacientes con cáncer que reciben quimioterapia y padecen anemia sintomática: Los fenómenos hipertensivos son reacciones adversas comunes al fármaco (1 a 10%), sobre todo en la fase temprana del tratamiento.

Se observa una caída en los parámetros del hierro sérico en algunos pacientes.

Con estudios clínicos se ha detectado una frecuencia más alta de acontecimientos tromboembólicos en pacientes con cáncer tratados con RECORMON en comparación con controles sin tratar o con placebo. En pacientes tratados con RECORMON®, esta incidencia es de 7% en comparación con el 4% de los controles (ambos “comunes”). Esto no se relaciona con ningún aumento en la mortalidad tromboembólica comparada con los controles.

La incidencia de reacciones adversas por el fármaco en las pruebas clínicas se proporciona en la tabla siguiente. Se puede ver la diferencia en frecuencias de los efectos adversos entre pacientes que toman RECORMON y los controles.

Tabla 2. Resumen de reacciones adversas que ocurren en pacientes con cáncer que reciben quimioterapia y con anemia sintomática tratados con RECORMON

Clase de órganos y sistemas

Categoría de frecuencia

Trastornos vasculares

Hipertensión

Común

Trastorno de la sangre y del sistema linfático

Acontecimiento tromboembólico

Común

Trastorno del sistema nervioso

Cefalea

Común

Pacientes que están en un programa de autotransfusión: Entre los pacientes sometidos a una autotransfusión programada se ha observado una incidencia ligeramente mayor de acontecimientos tromboembólicos. Sin embargo, no se ha podido establecerse una relación causal con la eritropoyetina beta.

Podría presentarse una deficiencia temporal de hierro (vea la sección Precauciones generales).

La incidencia de reacciones adversas ocasionadas por el fármaco en las pruebas clínicas se proporciona en la tabla que sigue. En la tabla siguiente se puede ver la diferencia de frecuencias de los hechos adversos entre pacientes que reciben RECORMON y los controles.

Tabla 3. Resumen de reacciones adversas que ocurren en pacientes en programas de pre-donación de sangre autóloga tratados con RECORMON

Clase de órganos y sistemas

Categoría de frecuencia

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea

Común

Infantes prematuros: Es muy común una caída en los valores de ferritina sérica (> 10%) (Vea la sección Precauciones generales).

Todas las indicaciones: Rara vez (≥ 1/10,000 a ≤ 1/1,000) se presentan reacciones en la piel, como exantema, prurito, urticaria o reacciones en el lugar de la inyección. En casos muy raros (≤ 1/10,000) se ha informado sobre reacciones anafilactoides. Sin embargo, en estudios clínicos controlados no se ha detectado incidencia incrementada de reacciones de hipersensibilidad. Muy rara vez (≤ 1/10,000), sobre todo cuando inicia el tratamiento, se ha informado sobre síntomas similares a la gripe, como fiebre, escalofrío, cefalea, dolor en las extremidades, malestar general, o dolor de huesos o ambos. Estas reacciones fueron de moderadas a ligeras y remitieron después de un par de horas o días.

Experiencia post-comercialización: Se han identificado las siguientes reacciones adversas con la experiencia post-comercialización de RECORMON (tabla 4). Las reacciones adversas al fármaco se enlistan de acuerdo con la clase de órganos y sistemas del MedDra y la categoría correspondiente de frecuencia para cada reacción adversa al fármaco se basa en el siguiente principio: muy común (≥1/10), común (≥1/100 a <1/10), poco común (≥1/1,000 a <1/100), raro (≥1/10,000 a <1/1,000), muy raro (<1/10, 000), desconocido (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Tabla 4. Reacciones adversas al fármaco por la experiencia post-comercialización

Clase de órganos y sistemas

Categorías de frecuencia

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Aplasia eritrocitaria pura1,2

Desconocida

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica2

Desconocida

1 Vea la sección Advertencias y precauciones.

2 No se puede estimar la tasa de incidencia y la categoría de frecuencia con base en los datos disponibles.

Las anormalidades del laboratorio dadas a conocer durante la post comercialización reflejan la experiencia obtenida con las pruebas clínicas (vea la sección Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogenicidad: En un estudio sobre carcinogenicidad con homólogos de eritropoyetina con ratones no se detectó ningún signo de potencial proliferativo o tumorígeno.

Genotoxicidad: No aplica.

Alteraciones a la fertilidad: No aplica.

Toxicidad reproductiva: No aplica.

Otros: La información no clínica no revela ningún riesgo especial para los seres humanos de acuerdo con estudios comunes de farmacología de seguridad, toxicidad con dosis repetidas, genotoxicidad y toxicidad reproductiva.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se ha realizado ningún estudio dedicado a la interacción clínica.

La experiencia clínica no ha dado evidencia de interacción potencial de RECORMON con otros medicamentos (Vea la sección Farmacocinética y farmacodinamia-Datos no clínicos de seguridad).

En experimentos con animales, la eritropoyetina no aumentó la mielotoxicidad de medicamentos citostáticos como etopósido. Cisplatino, ciclofosfamida y fluorouracilo.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: La cuenta de plaquetas y las concentraciones de hematócrito y Hb se deben vigilar a intervalos regulares en todos los pacientes (vea la sección Precauciones generales).

Se ha descrito el aumento de potasio en algunos pacientes urémicos que recibían RECORMON, pero no se conoce ningún fallecimiento. En caso de cifras altas o crecientes de potasio sérico, se considerará la conveniencia de retirar RECORMON hasta que se normalice la concentración.

PRECAUCIONES GENERALES:

General: Con el fin de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre comercial y el número de lote del producto administrado debe ser claramente registrado (o declarado) en el archivo del paciente.

RECORMON debe utilizarse con precaución en presencia de anemia refractaria con exceso de blastos en transformación, epilepsia, trombocitosis o insuficiencia hepática crónica. De igual modo, debe comprobarse que el paciente no sufre una carencia de ácido fólico o vitamina B12, ya que reduciría la eficacia de RECORMON.

Con objeto de que la eritropoyesis sea efectiva, es necesario evaluar el estado del hierro en todos los pacientes antes del tratamiento y durante éste. Podría requerirse una terapia con un complemento de hierro, que se aplicaría según los criterios terapéuticos.

RECORMON contiene fenilalanina como un excipiente. Por lo tanto, esto se debe tener en cuenta en pacientes afectados con formas graves de fenilcetonuria.

Falta de eficacia: Las razones más comunes de respuesta incompleta a agentes estimulantes de eritropoyetina son deficiencias de hierro e inflamación crónica, por ejemplo, a causa de uremia o cáncer avanzado con metástasis. Las afecciones siguientes también podrían comprometer la efectividad de la terapia con agentes estimulantes de eritropoyetina: pérdida crónica de sangre, fibrosis de médula ósea, sobrecarga grave de aluminio a causa de tratamiento de insuficiencia renal, deficiencias de ácido fólico, vitamina B12 y hemólisis. Si todas las afecciones mencionadas son inexistentes y el paciente tiene una caída repentina de Hb relacionada con reticulopenia y anticuerpos antieritropoyetina, entonces se debe considerar el examen de la médula ósea para el diagnóstico de aplasia eritrocitaria pura (APCR). Si se diagnostica APCR, entonces se debe interrumpir la terapia con eritropoyetina beta y los pacientes no se deben cambiar a otro agente estimulante de eritropoyetina beta.

La aplasia eritrocitaria pura, APCR, causada por anticuerpos antieritropoyetina neutralizantes, se ha observado junto con la terapia de eritropoyetina, que incluye RECORMON. Estos anticuerpos reaccionan con todas las proteínas eritropoyéticas, por lo que si se sospecha o se confirma que el paciente tiene anticuerpos que neutralizan a la eritropoyetina no se debe cambiar a RECORMON.

Efecto en el crecimiento de tumores: Las eritropoyetinas son factores de crecimiento que estimulan la producción de glóbulos rojos. Los receptores de eritropoyetina pueden ser expresados, en la superficie de una variedad de las células tumorales. Como con todos los factores de crecimiento, hay la preocupación de que las eritropoyetinas pueden estimular el crecimiento de cualquier tipo de malignidad.

En un estudio clínico controlado en el que se administró eritropoyetina a los pacientes con cáncer de cabeza y de cuello, se demostró una sobrevida libre de progresión, más corta en pacientes que recibieron eritropoyetina beta. En otro estudio clínico sobre cáncer de mama, diseñado para mostrar un efecto positivo de la eritropoyetina beta en la supervivencia global en comparación con los controles sin tratamiento, no mostró efectos importantes desde el punto de vista estadístico en cuanto a supervivencia total o progresión del tumor. Además, la información de meta-análisis proveniente de estudios clínicos, aleatorios y controlados con eritropoyetina beta en tratamiento contra anemia en pacientes con cáncer (12 estudios, 2301 pacientes; incluyen los dos estudios mencionados antes) no mostraron ningún efecto negativo estadísticamente significativo sobre la supervivencia o la progresión del tumor (vea la sección de Farmacocinética y farmacodinamia - Eficacia).

En pacientes con ERC y pacientes con cáncer que están siendo sometidos a quimioterapia es de esperarse que haya un aumento en la presión sanguínea (episodios hipertensivos) o empeoramiento de la hipertensión existente, sobre todo en los individuos con aumento rápido de Hb. Los aumentos en la presión se pueden atender con antihipertensivos. Si los aumentos de presión no se pueden controlar mediante fármacos, entonces se recomienda una suspensión transitoria de la terapia de RECORMON. En particular, al inicio de la terapia, se recomienda también una vigilancia regular de la presión, incluso entre diálisis en el caso de pacientes con anemia renal. En personas que padecen insuficiencia renal crónica, pueden presentarse crisis de hipertensión con síntomas semejantes a los de la encefalopatía, incluso en pacientes con presión normal o baja. Esta situación requiere atención inmediata de un médico y cuidado médico intensivo. Se debe poner cuidado especial a dolores de cabeza punzantes, repentinos, similares a los de la migraña como un signo posible de advertencia.

La sobrecarga grave de aluminio debido al tratamiento de la insuficiencia renal puede comprometer la eficacia de RECORMON.

En pacientes con ERC, a menudo, hay que aumentar la dosis de heparina durante la hemodiálisis como consecuencia de la Hb elevada. Si la heparinización no es óptima, cabe la posibilidad de oclusión del sistema de diálisis. Adicionalmente, en pacientes con riesgo de trombosis de la fístula, se recomienda una pronta revisión de ésta, y la profilaxis antitrombótica mediante la administración, por ejemplo, de ácido acetilsalicílico.

En pacientes con ERC puede haber un aumento moderado de plaquetas, que depende de la dosis, dentro de los valores normales durante el tratamiento con RECORMON, sobre todo después de la administración intravenosa. Retrocede durante el curso de la terapia continua. Se recomienda vigilar la cuenta de plaquetas en forma regular durante las primeras ocho semanas de terapia.

En el caso de pacientes que estén en un programa de autotransfusión cabe la posibilidad de un aumento en el número de plaquetas, por lo general dentro de los valores normales. Por lo tanto, se recomienda medir el recuento plaquetario por lo menos una vez a la semana. Si aumentan las plaquetas en más de 150 x 109/L o si las plaquetas aumentan más de lo normal, se tiene que interrumpir el tratamiento con RECORMON.

Cuando se utilice RECORMON en una autotransfusión programada, se tendrán en cuenta las directrices oficiales sobre las donaciones sanguíneas, particularmente las siguientes:

• Sólo deben donar sangre los pacientes con un hematócrito ≥ 33% (Hb ≥ 11 g/dL [6.83 mmol/L]);

• Tener especial cautela si el paciente pesa menos de 50 kg;

• El volumen de sangre de una extracción no debe superar el 12% del volumen sanguíneo estimado del paciente.

El tratamiento debe reservarse para los pacientes en los que se considere de especial importancia evitar las transfusiones de sangre autóloga, una vez evaluada la relación riesgos/beneficios de estas transfusiones.

En niños prematuros deberá realizarse un recuento plaquetario a intervalos regulares, puesto que éste podría estar ligeramente elevado, sobre todo en los primeros 12-14 días de vida.

Abuso y dependencia de los fármacos: El mal uso por parte de personas que no padecen anemia puede ocasionar un aumento excesivo de Hb. Esta situación se podría relacionar con complicaciones del sistema cardiovascular que ponen en riesgo la vida.

No hay informes acerca de dependencia cuando se usa eritropoyetina beta.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: RECORMON no tiene influencia en la habilidad para conducir y utilizar máquinas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La terapia con RECORMON debe iniciarse por médicos con experiencia en las indicaciones mencionadas. Dado que ha habido algunos casos aislados de reacciones anafilácticas, se recomienda administrar la primera dosis bajo supervisión médica.

La sustitución de cualquier otro medicamento biológico requiere el consentimiento del médico que prescribe.

Polvo liofilizado y diluyente para la solución inyectable: La preparación de multidosis se puede utilizar en varios pacientes. Para evitar el riesgo de infección cruzada se deben aplicar técnicas asépticas y utilizar siempre, para cada administración, jeringas y agujas estériles desechables (Vea la sección Dosis y vía de administración- Instrucciones para el uso y manejo).

Solución inyectable en jeringa prellenadas: Las jeringas prellenadas de RECORMON se presentan listas para el uso. En ningún caso debe administrarse más de una dosis por jeringa, el medicamento es sólo para un uso (vea la sección Dosis y vía de administración-Instrucciones para el uso y manejo).

Tratamiento de pacientes anémicos con ERC: La solución reconstituida puede ser administrada por vía subcutánea o intravenosa. En caso de administración intravenosa, la solución debe ser inyectada a lo largo de unos 2 minutos, por ejemplo, en pacientes con hemodiálisis por medio de la fístula arteriovenosa al final de la diálisis.

En el caso de pacientes ERC, siempre debe preferirse la administración subcutánea, a fin de evitar la punción de venas periféricas.

En pacientes con ERC, el objetivo es llegar a una concentración objetivo de Hb de 10 a 12 g/dL. No se debe exceder una concentración de Hb de 12 g/dL. Si el aumento de Hb es mayor que 2 g/dL (1.3 mmol/L) en 4 semanas, se debe considerar una reducción adecuada en la dosis. Si hay hipertensión o enfermedades cardiovasculares, o enfermedades vasculares en el cerebro o periféricas, el aumento semanal de Hb y la Hb objetivo se tienen que determinar para cada individuo y tomando en cuenta el cuadro clínico. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes para tener la seguridad de que se está usando la dosis más baja de RECORMON a fin de proporcionar un control aceptable de los síntomas de la anemia. El tratamiento con RECORMON consta de dos fases:

1. Fase de corrección:

Administración subcutánea (todas las formas de dosificación): La dosis inicial es de 20 UI/kg de peso corporal, 3 veces por semana. La dosis se podría aumentar cada 4 semanas 20 UI/kg de peso corporal 3 veces por semana si el aumento de Hb es inapropiado (< 0.25 g/dL por semana).

La dosis semanal se puede dividir también en dosis diarias.

Administración intravenosa (polvo y disolvente sólo para la solución inyectable y jeringas precargadas): La dosis inicial es de 40 UI/kg de peso corporal 3 veces por semana. La dosis se podría aumentar después de 4 semanas a 80 UI/kg tres veces por semana e incrementos posteriores de 20 UI/kg si es necesario, tres veces por semana a intervalos mensuales.

En ambas vías de administración, la dosis máxima no debe ser mayor que 720 UI/kg por semana.

2. Fase de mantenimiento: Para conservar un valor objetivo de Hb de alrededor de 10 a 12 g/dL, la dosis se reduce al inicio a la mitad de la cantidad administrada con anterioridad. Después, la dosis se ajusta en forma individual a intervalos de dos a cuatro semanas para el paciente (dosis de mantenimiento). En el caso de la administración subcutánea, la dosis semanal se puede proporcionar como una inyección por semana o en dosis divididas tres o siete veces por semana. Los pacientes que están estables con un régimen de dosificación de una vez a la semana se podrían cambiar a la administración de una vez cada dos semanas. En este caso podría ser necesario aumentar la dosis.

Por lo regular, el tratamiento con RECORMON es una terapia de largo plazo, pero se puede interrumpir en cualquier momento, si así se requiere. La información sobre el programa de dosificación de una vez a la semana se basa en estudios clínicos con una duración de tratamiento de 24 semanas.

Tratamiento de la anemia sintomática en pacientes con cáncer que se someten a quimioterapia: La solución reconstituida se administra por vía subcutánea, la dosis semanal puede aplicarse en una inyección semanal o en dosis divididas de 3 a 7 veces por semana.

La dosis inicial recomendada es 30,000 UI por semana (correspondiente aproximadamente a 450 UI/kg de peso corporal por semana, basado en un peso promedio del paciente).

Se recomienda el tratamiento con RECORMON si el valor de Hb es ≤ 11 g/dL (6.83 mmol/L). El valor de la Hb no debe exceder 13 g/dL (8.07 mmol/L) (vea la sección Farmacocinética y farmacodinamia-Eficacia).

Si después de 4 semanas de terapia el valor de Hb ha incrementado por lo menos 1 g/dL (0.62 mmol/L), deberá continuar con la dosis actual. Si el valor de Hb no ha incrementado en por lo menos 1 g/dL (0.62 mmol/L) deberá considerarse duplicar la dosis semanal.

Si después de 8 semanas de terapia el valor de la Hb no ha incrementado por lo menos 1 g/dL (0.62 mmol/L), la respuesta es poco probable y el tratamiento deberá ser suspendido. La terapia deberá continuar hasta 4 semanas después de terminar la quimioterapia. La dosis máxima no debe exceder 60,000 UI por semana.

Una vez que se ha logrado el objetivo terapéutico en el paciente, la dosis debe reducirse de 25 a 50% para mantener la Hb a ese nivel. Si se requiere, se puede aplicar una disminución de dosis posterior para asegurar que el nivel de Hb no exceda 13 g/dL.

Si el aumento de Hb es mayor a 2 g/dL (1.3 mmol/L) en 4 semanas, la dosis deberá reducirse al 25% o hasta el 50%.

Tratamiento para incrementar la sangre autóloga donada: RECORMON es administrado por vía intravenosa a lo largo de 2 minutos o por vía subcutánea dos veces por semana durante 4 semanas. En aquellas ocasiones en que el hematócrito del paciente permite la donación de sangre, es decir, cuando sea ≥ 33%, RECORMON es administrado al final de la donación de sangre. Durante la totalidad del periodo de tratamiento no debe excederse un valor de hematócrito del 48%.

La dosis debe ser determinada individualmente para cada paciente por el equipo quirúrgico en función del volumen requerido de sangre pre-donada y la reserva endógena de eritrocitos:

1. El volumen necesario de sangre pre-donada dependerá de la pérdida prevista de sangre, de los medios para conservarla y del estado físico del paciente.

Este volumen debería ser suficiente para evitar transfusiones de sangre homóloga.

La cantidad requerida de sangre donada se expresa en unidades, equivaliendo una unidad del nomograma a 180 mL de eritrocitos.

2. La capacidad de donar sangre depende predominantemente del volumen sanguíneo del paciente y el hematócrito basal. Ambas variables determinan la reserva endógena de eritrocitos, que puede ser calculada conforme a la siguiente fórmula:

Reserva endógena de eritrocitos = volumen sanguíneo (mL) x (hematócrito - 33) ÷ 100

Mujeres:
Volumen sanguíneo [mL] = 41 [mL/kg] x peso corporal (kg) + 1200 (mL).

Hombres: Volumen sanguíneo [mL] = 44 [mL/kg] x peso corporal [kg] + 1600 [mL] (peso corporal ≥ 45 kg.

La indicación para un tratamiento con RECORMON y, en su caso, la dosis única, debe determinarse en función del volumen requerido de sangre donada y la reserva endógena de eritrocitos, según los gráficos siguientes:

La dosis así determinada se administra dos veces por semana, durante 4 semanas. La dosis máxima no debe exceder de 1,600 UI/kg/semana en administración IV y de 1,200 UI/kg/semana en administración SC.

Prevención de anemia en prematuros: Para esta indicación, sólo se podrá usar la solución para inyección en jeringa prellenada.

La solución se administra por vía subcutánea en una dosis de 250 UI/kg de peso corporal, tres veces por semana. El tratamiento con RECORMON debe iniciarse lo antes posible, preferiblemente en los tres primeros días de vida. Es probable que los niños que ya hayan recibido una transfusión previa cuando se inicie el tratamiento con RECORMON no se beneficien tanto como los prematuros no transfundidos. La terapia debe mantenerse durante 6 semanas.

Instrucciones especiales de dosificación:

Uso pediátrico: Los resultados de estudios pediátricos clínicos señalan que, en promedio, tanto más jóvenes sean los pacientes cuanto más alta la dosis requerida de RECORMON. Pero se debe seguir el calendario de dosificación recomendado porque no se puede predecir la respuesta del paciente (vea la sección Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia-Uso pediátrico).

Uso geriátrico: No se han efectuado estudios específicos con pacientes geriátricos. Una gran proporción de pacientes geriátricos se incluyó en pruebas clínicas con RECORMON. No se identificó la necesidad de ajustes especiales en la dosis de la población de geriátricos.

Insuficiencia hepática: No se realizaron estudios clínicos específicos para pacientes con insuficiencia hepática.

No existen instrucciones específicas de dosis.

Incompatibilidades: Para evitar problemas de incompatibilidad o pérdida de actividad no debe mezclarse RECORMON con otros fármacos o soluciones para infusión. RECORMON multidosis: Para garantizar la conservación del producto durante todo el periodo de utilización, han de seguirse las siguientes instrucciones:

• Debe emplearse únicamente con el diluyente que le acompaña.

• No mezclar RECORMON con otros fármacos.

• No usar materiales de vidrio para la inyección. Usar exclusivamente materiales de plástico.

Instrucciones para el uso y manejo:

Jeringas prellenadas:

1. Lávese las manos.

2. Saque una jeringa del envase y asegúrese que la solución es clara, incolora y prácticamente libre de partículas visibles. Retire el protector de la jeringa.

3. Saque la aguja del envase, fíjela sobre la jeringa y retire la tapa protectora de la aguja.

4. Expulse el aire de la jeringa y aguja, manteniendo la jeringa vertical y presionando suavemente el émbolo hacia arriba. Continúe presionando el émbolo hasta que la cantidad de solución de RECORMON en la jeringa sea la prescrita.

5. Limpie la piel en el lugar de inyección con un algodón con alcohol. Haga un pliegue tomando la piel entre el índice y el pulgar. Sujete el cuerpo de la jeringa por la parte más próxima a la aguja e inserte la aguja en el pliegue cutáneo con acción firme y rápida. Inyecte la solución de RECORMON. Retire la aguja rápidamente y aplique presión sobre el lugar de inyección con un apósito seco y estéril.

Este medicamento es para aplicarse una sola vez. Disposición: Los siguientes puntos son estrictamente sobre el uso y la eliminación de jeringas y otros objetos punzantes:

• Las agujas y jeringas no deben ser reutilizados.

• Coloque todas las agujas y las jeringas usadas en un contenedor de objetos punzantes (recipiente desechable para desechos).

• Mantenga este contenedor fuera del alcance de los niños.

• Se debe evitar depositar dichos objetos en la basura doméstica.

• Deseche el envase completo de acuerdo a los reglamentos locales o las instrucciones de su proveedor de atención médica.

La liberación de productos farmacéuticos en el medio ambiente debe ser minimizada. Los medicamentos no se deben tirar en aguas residuales, y la eliminación a través de los residuos domésticos debe ser evitada. Utilice "sistemas de recolección" establecidas si está disponible en su localidad.

Multidosis: RECORMON multidosis se presenta en frasco ámpula con polvo liofilizado y diluyente para solución inyectable. Para disolver el polvo liofilizado debe utilizarse la ampolleta con el diluyente incluido en el envase, utilizando para ello un dispositivo de reconstitución y extracción como se describe en las instrucciones que siguen. Sólo debe administrarse la solución si reúne las condiciones de estar límpida o sólo ligeramente opalescente, ser incolora y contener prácticamente ninguna partícula visible. No use materiales de vidrio para la inyección, use sólo materiales plásticos.

Es ésta una preparación multidosis de la que, tras la disolución, pueden extraerse varias dosis a lo largo de un mes. Para evitar el riesgo de que se contamine la solución, se deben aplicar técnicas asépticas (es decir, utilizar jeringas y agujas estériles desechables para administrar cada dosis) y seguir exactamente las instrucciones siguientes. Antes de extraer cada dosis, se desinfectará con alcohol el tapón de caucho del dispositivo, a fin de prevenir la contaminación de la solución en las repetidas perforaciones.

Preparación de la solución de RECORMON Multidosis:

1. Saque del estuche el frasco ámpula con el polvo liofilizado. Anote en la etiqueta las fechas de reconstitución y caducidad (fecha de caducidad: 1 mes después de la reconstitución).

2. Quite el protector de plástico del frasco ámpula.

3. Desinfecte la tapa de goma con alcohol.

4. Extraiga el dispositivo de reconstitución y de extracción (que permite el intercambio de aire estéril) del blíster protector y retire el capuchón del extremo superior del dispositivo.

5. Coloque el dispositivo en el frasco ámpula hasta que el cierre se coloque en su sitio (deberá oírse la señal de ensamblaje del resorte).

6. Coloque la aguja verde en la jeringa (contenidas ambas en el estuche) y quite el capuchón protector de la aguja.

7. Mantenga la ampolleta con el punto azul hacia arriba. Agite o golpee ligeramente la ampolleta para que el líquido que esté en el cuello de la misma baje al cuerpo. Sujete el cuello de la ampolleta entre los dedos y rómpalo en dirección opuesta a usted. Transfiera todo el diluyente hacia la jeringa. Desinfecte el tapón de goma con alcohol.

8. Perfore el tapón con la aguja hasta una profundidad de 1 cm, aproximadamente, e inyecte poco a poco todo el diluyente en el frasco ámpula. Después retire la jeringa (con la aguja) del dispositivo.

9. Gire el frasco ámpula suavemente hasta que el polvo liofilizado se haya disuelto. No agite. Compruebe que la disolución es transparente y prácticamente libre de partículas. Ponga el tapón protector encima del dispositivo.

10. Antes y después de la reconstitución, RECORMON multidosis debe conservarse a una temperatura de 2-8°C (refrigeración).

Preparación de una inyección única:

1. Antes de extraer cada dosis, retire el capuchón y desinfecte con alcohol el tapón de goma del dispositivo a utilizar.

2. Coloque una aguja de 26G dentro de la jeringa desechable adecuada (máx. 1 mL).

3. Retire el capuchón protector de la aguja e insértela en el tapón de goma del dispositivo. Extraiga con la jeringa la solución de RECORMON, saque el aire de la jeringa al frasco ámpula y ajuste la cantidad de solución de RECORMON en la jeringa a la dosis prescrita. Después retire la jeringa (con aguja) del dispositivo.

4. Sustituya la aguja por una nueva (la nueva aguja debe ser del tamaño que suele utilizarse para las inyecciones).

5. Retire el capuchón protector y expulse cuidadosamente el aire de la aguja, sosteniendo la jeringa en posición vertical y presionando suavemente el émbolo hacia arriba, hasta que aparezca una gota de líquido en la punta de la aguja.

Para una inyección subcutánea limpie la piel en el sitio de inyección con un algodón empapado en alcohol. Forme un pliegue de piel pellizcando la piel con los dedos pulgar e índice. Sujete la jeringa por la parte más próxima a la aguja e inserte la aguja en la piel (en el pliegue) con un movimiento firme y rápido. Inyecte la solución de RECORMON. Retírese la aguja rápidamente y haga presión sobre el lugar de inyección con una gasa seca y estéril.

Vía de administración: Intravenosa o Subcutánea.

Consideraciones de uso: Inyectable.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: El margen terapéutico de RECORMON es muy amplio y la respuesta individual a la terapia se tiene que considerar al iniciar el tratamiento con este medicamento. La sobredosis puede dar como resultado manifestaciones de un efecto farmacodinámico exagerado, por ejemplo, eritropoyesis excesiva, la cual se podría relacionar con complicaciones del sistema cardiovascular que ponen en peligro la vida. En caso de concentraciones excesivas de Hb, se debe suspender en forma temporal RECORMON (vea la sección Dosis y vía de administración). Si está clínicamente indicado, se puede ejecutar una flebotomía.

PRESENTACIONES:

• Caja de cartón con 6 jeringas prellenadas con 5,000 UI/3 mL de eritropoyetina beta.

Multidosis: Caja de cartón con un frasco ámpula con 50,000 UI de polvo liofilizado con eritropoyetina beta, una ampolleta con 10 ml de diluyente y un dispositivo de reconstitución y extracción que permite el intercambio estéril de aire.

Todas las presentaciones con instructivos anexos.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

• Consérvese en refrigeración, de 2°C a 8°C dentro de su empaque original.

• No se agite.

• No se congele.

• Protéjase de la luz.

• RECORMON en jeringa precargada es estable fuera del refrigerador, a temperatura ambiente a no más de 25°C durante un máximo de 3 días seguidos sólo por una ocasión.

• RECORMON en frasco ámpula multidosis con polvo liofilizado es estable fuera del refrigerador, a temperatura ambiente a no más de 25°C durante un máximo de 5 días seguidos sólo por una ocasión.

• Hecha la mezcla, el producto se conserva estable durante 1 mes en refrigeración de 2°C a 8°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Deséchese el dispositivo de transferencia después de su uso. Léase instructivo anexo. Deseche la jeringa después de su uso. Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos.

La seguridad del paciente es una responsabilidad compartida, Roche le proporciona información científica y recibe sus reportes de sospechas de reacciones adversas a través del Centro de Información Médica y la Unidad de Farmacovigilancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigliancia@cofepris.gob.mx

También reporte las sospechas de reacciones adversas a través del centro de información médica y la unidad de farmacovigilancia de Roche:

Tels.: [55] 5258 5225, 5258 5099, 01 800 821 8887

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Representante legal e importador en México:

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Cerrada de Bezares No. 9

Col. Lomas de Bezares, C.P. 11910

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Reg. Núm. 529M95, SSA IV

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