INDICACIONES TERAPÉUTICAS: REMICADE® está indicado en:

Artritis reumatoide para:

Disminución de signos y síntomas; así como mejorar la función física en:

• Pacientes con enfermedad activa, cuando la respuesta a fármacos modificadores de la enfermedad, incluyendo metotrexato, ha sido inadecuada.

• Pacientes con enfermedad moderada o gravemente activa, no tratados previamente con metotrexato.

• Prevención del daño articular estructural (erosiones y disminución del espacio articular).

• Mejorar función física de pacientes con enfermedad activa a pesar de tratamiento con metotrexato.

Espondilitis anquilosante para:

• Reducción de signos y síntomas.

• Mejoría de la función física.

• En pacientes con enfermedad activa.

Artritis psoriásica para:

• Disminución de signos y síntomas en pacientes con artritis psoriásica activa cuando la respuesta a fármacos modificadores de la enfermedad ha sido inadecuada.

• Mejorar la función física.

• Reducir la psoriasis evaluada por PASI (un índice que combina la evaluación del síntoma y el área de superficie corporal).

• En pacientes con artritis psoriásica activa.

Psoriasis para:

• Disminución de signos y síntomas en pacientes con psoriasis y mejorar la calidad de vida en pacientes adultos, con placas psoriásicas moderadas y/o graves candidatos a tratamiento sistémico en quienes la fototerapia es inadecuada o inapropiada.

Enfermedad de Crohn pediátrica y en adultos para:

• Reducción de signos y síntomas.

• Inducción y mantenimiento de la remisión clínica.

• Inducción de la cicatrización de la mucosa en adultos.

• Mejorar la calidad de vida.

En pacientes con enfermedad de Crohn moderada a severa que han tenido respuesta inadecuada a las terapias convencionales.

La terapia con REMICADE® permite a los pacientes reducir o eliminar el uso de corticoesteroides.

Enfermedad de Crohn fistulizante para:

• Reducción en el número de fístulas enterocutáneas y rectovaginales, además el mantenimiento del cierre de ellas.

• Reducción de signos y síntomas, y mejoría de la calidad de vida.

Colitis ulcerativa para:

• Reducir signos y síntomas.

• Inducir y mantener la remisión clínica.

• Inducir cicatrización de la mucosa.

• Mejorar la calidad de vida.

• Suspender o reducir la administración de corticoesteroides.

• Reducir las hospitalizaciones relacionadas con la colitis ulcerativa.

En pacientes con colitis ulcerativa activa que han tenido una respuesta inadecuada a la terapia convencional.

Eficacia clínica:

Artritis reumatoide: La seguridad y eficacia de REMICADE® fueron evaluadas en dos estudios pivote, multicéntricos, aleatorizados, doble ciego: ATTRACT (por sus siglas en inglés Anti-TNF Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy) y ASPIRE (por sus siglas en inglés Active Controlled Study of Patients Receiving Infliximab for the Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset). Se permitió el uso concurrente de dosis estables de ácido fólico, corticoesteroides orales (£ 10 mg/día) y/o antiinflamatorios no esteroideos.

Los puntos primarios de desenlace fueron: reducción de signos y síntomas, evaluados por criterios de mejoría del Colegio Americano de Reumatología (ACR) (ACR20 para ATTRACT y ACR-N a la semana 54 para ASPIRE), prevención del daño estructural y mejoría de función física. La reducción de signos y síntomas fue definida como una mejoría de al menos 20% (ACR20) en la cuenta de articulaciones dolorosas e inflamadas, y en 3 de los siguientes 5 criterios: evaluación global por el médico; evaluación global por el paciente; mediciones de incapacidad/funcionalidad; escala visual análoga para dolor y velocidad de sedimentación globular o proteína C reactiva (PCR). ACR numérico utiliza los mismos criterios que ACR 20, se calcula tomando el menor porcentaje de mejoría en la cuenta de articulaciones inflamadas, cuenta de articulaciones dolorosas y la mediana del resto de los componentes de la respuesta de ACR. El daño estructural articular (erosiones y disminución del espacio articular) en manos y pies, fue evaluado por cambios radiológicos desde la evaluación basal con el índice de Sharp modificado (0-440). Los cambios en función física se midieron mediante el Cuestionario de Evaluación de Salud (HAQ; escala 0-3) al inicio y a las 102 semanas.

El estudio ATTRACT evaluó respuesta a las 30 semanas (reducción de signos y síntomas), 54 semanas (prevención del daño estructural) y 102 semanas (mejoría de la función física) en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 428 pacientes con artritis reumatoide (AR) activa a pesar de tratamiento con metotrexato. Aproximadamente 50% de los pacientes estaban en clase funcional III. Los pacientes recibieron placebo, 3 mg/kg o 10 mg/kg de REMICADE® en las semanas 0, 2 y 6 y después cada 4 u 8 semanas. Todos los pacientes recibían dosis estables de metotrexato (promedio de 15 mg/semana) 6 meses antes de iniciar el estudio y durante el mismo.

En la semana 30, un porcentaje mayor de pacientes en todos los grupos que recibieron REMICADE® tuvó reducción significativa de signos y síntomas comparados con el grupo que recibió sólo metotrexato (tabla 1). Esta respuesta fue observada en las primeras dos semanas y fue mantenida durante 102 semanas de tratamiento (p < 0.001). En todos los pacientes que recibieron REMICADE® se observó mejoría significativa (p < 0.05) en el número de articulaciones inflamadas y dolorosas, evaluación de dolor por el paciente, evaluación global de la enfermedad por el médico y el paciente, rigidez matutina, fatiga y PCR. Grados más elevados de respuesta clínica (ACR50 y ACR70) fueron observados con REMICADE® en las semanas 30, 54 y 102 de seguimiento.

La prevención del daño estructural de la articulación (erosiones y disminución del espacio articular) fue observada en la semana 54 en todos los grupos de tratamiento con REMICADE® (tabla 1), y esta prevención fue detectada desde la semana 30 y mantenida hasta la semana 102 (p < 0.001). En la población de estudio, 53% de los pacientes que recibieron REMICADE® comparados con 20% de los pacientes control se encontraron sin deterioro, es decir, con un cambio £ 0 de la evaluación basal a la semana 54 según el índice de Sharp modificado. Se obtuvieron resultados similares para los componentes individuales del índice (erosiones y disminución del espacio articular). También se observó mejoría en función física (HAQ) en la semana 102 en pacientes tratados con REMICADE® comparados con los pacientes control (tabla 1) y fue observada desde la semana 54 (p < 0.001).

Tabla 1. Efecto del tratamiento con infliximab en ACR20, daño estructural de la articulación y función física

a Todos los pacientes (placebo e infliximab) recibieron metotrexato y folatos; algunos corticoesteroides y AINE's.

b p < 0.001, para cada uno de los tratamientos con infliximab vs. control.

c HAQ = Health Assessment Questionnaire, índice de discapacidad; valores mayores indican menor discapacidad.

El estudio ASPIRE evaluó respuesta a las 54 semanas en 1,004 pacientes naïve a metotrexato con artritis reumatoide temprana (£ 3 años de evolución). Los pacientes aleatorizados tenían una mediana de 51 años de edad, con una mediana del tiempo de evolución de 0.6 años, mediana de articulaciones inflamadas y dolorosas de 19 y 31 respectivamente. Todos los pacientes recibieron metotrexato (optimizado a 20 mg semanales a la semana 8) y placebo 3 mg/kg o 6 mg/kg de infliximab en las semanas 0, 2 y 6 y después cada 8 semanas.

Después de 54 semanas de tratamiento, ambas dosis de infliximab + metotrexato obtuvieron mayor mejoría estadísticamente significativa de signos y síntomas al compararse con metotrexato solo, midiendo esta mejoría con la proporción de pacientes que alcanzaron ACR 20, 50 y 70. En los grupos que utilizaron infliximab + metotrexato, 15% alcanzaron una respuesta clínica importante vs. 8% en los pacientes tratados con metotrexato solo (p = 0.003).

En el estudio ASPIRE, más de 90% de los pacientes tuvieron al menos dos radiografías evaluables. La inhibición de la progresión del daño estructural se observó en la semana 30 y 54 en los grupos tratados con infliximab + metotrexato comparados con el grupo de metotrexato solo. La combinación infliximab + metotrexato detuvo la progresión del daño articular en más pacientes al compararlos con el grupo de metotrexato solo, 97% vs. 86% respectivamente y mantuvo una mayor proporción, estadísticamente significativa de pacientes libres de erosiones 79% vs. 57%, respectivamente. Menos pacientes en los grupos de infliximab + metotrexato (48%) desarrollaron erosiones en articulaciones no previamente afectadas comparados con el grupo de metotrexato solo (59%).

Ambos grupos de tratamiento con infliximab mostraron una mejoría estadísticamente significativa en el HAQ de la semana 54 con respecto al inicial, al compararlos con metotrexato solo: 0.7 en los grupos infliximab + metotrexato vs. 0.6 para el grupo de metotrexato solo (p < 0.001). No se detectó empeoramiento de la evaluación mediante el índice resumido del componente mental del SF-36.

Espondilitis anquilosante: El estudio pivote fue un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo que evaluó infliximab en 70 pacientes con espondilitis anquilosante activa severa. Durante la fase doble ciego de 3 meses, los pacientes recibieron 5 mg/kg de infliximab o placebo en las semanas 0, 2 y 6 (35 pacientes en cada grupo). A partir de la semana 12, los pacientes que recibieron placebo pasaron al grupo de infliximab y posteriormente todos los pacientes recibieron infliximab 5 mg/kg cada 6 semanas hasta la semana 54. Los resultados de este estudio fueron similares a los observados en 8 estudios iniciados por el investigador en 169 pacientes con espondilitis anquilosante activa.

El tratamiento con infliximab produjo mejoría en los signos y síntomas, evaluada por el Índice de Actividad de la Espondilitis Anquilosante de Bath (BASDAI), ya que 57% de los pacientes tratados con infliximab alcanzaron por lo menos 50% de reducción de la puntuación basal de BASDAI, en comparación con 9% de los pacientes tratados con placebo (p < 0.01). Se observó mejoría desde la semana 2 y fue mantenida hasta la semana 54.

La función física fue evaluada utilizando el Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI) y el SF-36 comparado con placebo. Los pacientes tratados con infliximab mostraron mejoría significativamente mayor a la semana 12 en el BASFI y en la puntuación del componente físico del SF-36. Esta mejoría se mantuvo hasta la semana 54.

Artritis psoriásica: La eficacia y seguridad fueron evaluadas en un estudio multicéntrico doble ciego, controlado con placebo que evaluó infliximab en 104 pacientes con artritis psoriásica poliarticular activa. Durante las 16 semanas de la fase doble ciego, los pacientes recibieron 5 mg/kg o placebo, en las semanas 0, 2, 6 y 14 (52 pacientes en cada grupo). A la semana 16 se inició infliximab con los pacientes del grupo placebo, subsecuentemente todos los pacientes recibieron 5 mg/kg de infliximab cada 8 semanas hasta la semana 46.

El tratamiento con infliximab se asoció con mejoría de los signos y síntomas evaluados mediante criterios de ACR. Sesenta y cinco por ciento de los pacientes alcanzaron ACR 20 a la semana 16, comparados con 10% del grupo de pacientes tratados con placebo (p < 0.01). La respuesta fue similar, no obstante el uso concomitante de metotrexato. La mejoría (ACR 20 y 50) fue observada tan rápido como a la semana 2 y se mantuvo hasta la semana 50 (ACR 20, 50 y 70). En la semana 16, el grupo tratado con infliximab tenía un promedio en DAS 28 (Disease Activity Score) de 3.0 (un DAS < 3.2 es considerado indicativo de baja actividad de la enfermedad), mientras que no se observó ningún cambio en el grupo con placebo (p < 0.01). Al final de la semana 50, ambas cohortes de sujetos tenían un puntaje similar de DAS28 indicando que el grupo tratado con infliximab mantuvo el puntaje de DAS28 durante el tiempo, mientras que el grupo placebo presentó una disminución en DAS28 sólo después de haber cambiado a infliximab. En el grupo de infliximab se observó 88.5% de respondedores evaluados con DAS28 a la semana 16 comparado con 25% en el grupo placebo (p < 0.01). Los Criterios de Respuesta en Artritis Psoriásica (PsARC) mostraron una rápida mejoría. A la semana 2, 56% de sujetos en el grupo de infliximab mostró mejoría vs. 17% de pacientes en el grupo placebo (p < 0.01). A la semana 16 los resultados mostraron 75% de respuesta en los pacientes tratados con infliximab comparados con 21% en el grupo placebo (p < 0.01). En pacientes tratados con infliximab, se observó disminución en los parámetros de actividad característicos de la artritis psoriásica (como el número de articulaciones inflamadas, dolorosas/hipersensibles, dactilitis y la presencia de entesopatía). En un subgrupo de pacientes con PASI (por sus siglas en inglés, Psoriasis Area and Severity Index) basal ³ 2.5 se alcanzó una mejoría importante a la semana 16, con 68% (15/22) de los pacientes tratados con infliximab que alcanzaron al menos 75% de mejoría respecto a su medición basal vs. 0% (0/16) de los pacientes del grupo placebo, la mejoría se mantuvo hasta la semana 50. Los pacientes tratados con infliximab mostraron mejoría en la capacidad funcional evaluada por HAQ (promedio de cambio de la evaluación a la semana 16 con respecto a la basal de 0.6 vs. 0 del grupo tratado con placebo). Esta mejoría se mantuvo hasta la semana 50.

Psoriasis: La eficacia del infliximab se evaluó en 2 estudios multicéntricos doble ciego, controlados con placebo: SPIRIT y EXPRESS. Los pacientes en ambos estudios tenían placas de psoriasis (área de superficie corporal (SC) ³ 10% y PASI ³ 12). El desenlace primario en ambos estudios fue el porcentaje de pacientes que alcanzaron ³ 75% de mejoría en el PASI obtenido en la semana 10 comparado con el basal. Se clasificaron como respondedores notables a aquellos que obtuvieron ³ 90% de mejoría en el PASI comparado con el basal.

SPIRIT evaluó la eficacia de infliximab como tratamiento de inducción a la remisión en 249 pacientes con placas de psoriasis que habían recibido previamente PUVA o tratamiento sistémico. Los pacientes recibieron infusiones de 3 o 5 mg/kg de infliximab o placebo en las semanas 0, 2 y 6. Los pacientes con Valoración Global por el Médico (PGA, por sus siglas en inglés, Physician Global Asessment) con puntaje ³ 3 fueron elegidos para recibir una aplicación adicional del mismo tratamiento a la semana 26.

La proporción de pacientes con ³ 75% de mejoría en PASI desde el basal (PASI 75) en la semana 10 fue 71.7% en el grupo de infliximab 3 mg/kg, 87.9% en el grupo de infliximab 5 mg/kg
y 5.9% en el grupo placebo (p < 0.001 para infliximab en comparación con el placebo). En la semana 10, una cantidad significativa de pacientes tratados con infliximab (3 mg/kg: 45.5%; 5 mg/kg: 57.6%), alcanzaron una respuesta marcada (³ 90% de mejoría en PASI desde el basal) comparado con los pacientes tratados con placebo (2.0%). En el grupo de 3 mg/kg,
60.6% de los pacientes mantuvieron la respuesta hasta la semana 14 y 75.3% de los pacientes en el grupo de 5 mg/kg mantuvieron la respuesta hasta la semana 18. En la semana 26 (20 semanas después de la última dosis de inducción) 30% de los pacientes del grupo 5 mg/kg y 13.8% de los pacientes en el grupo de 3 mg/kg respondieron en PASI 75, sugiriendo la necesidad de la terapia de mantenimiento.

La calidad de vida relacionada con la salud fue evaluada con el Índice Dermatológico de Calidad de Vida (DLQI, por sus siglas en inglés). El promedio basal de DLQI fue de 12, la mediana del cambio respecto a la evaluación inicial, en la semana 10, fue de -8.0 y -10.0 para los grupos de 3 mg/kg y 5 mg/kg de infliximab respectivamente, comparado con 0.0 en el grupo de pacientes tratados con placebo (p < 0.001 para ambos grupos vs. placebo), demostrando así una mejoría sustancial en la calidad de vida de los pacientes tratados con infliximab.

EXPRESS evaluó la eficacia de infliximab como tratamiento de inducción a la remisión y tratamiento de mantenimiento en 378 pacientes con placas de psoriasis que fueron candidatos a fototerapia o tratamiento sistémico. Los pacientes recibieron infusiones de 5 mg/kg de infliximab o placebo en las semanas 0, 2 y 6, seguidas de infusiones cada 8 semanas a lo largo de 22 semanas en el grupo placebo y de 46 semanas en el grupo con infliximab. En la semana 24 el grupo placebo inició esquema de inducción con infliximab (5 mg/kg) seguido de tratamiento de mantenimiento (5 mg/kg).

En EXPRESS la mediana de superficie corporal afectada basal fue de 29%, la mediana basal de PASI fue de 21.1 y la mayoría de los pacientes (89.9%) tenían un índice de PGA (Physician Global Assesment) de moderado, importante o severo. Antes de la terapia con infliximab, 71.4% de los pacientes habían recibido tratamiento previo con PUVA, metotexato, ciclosporina o acitretina. A la semana 10, 80.4% de los pacientes tratados con infliximab alcanzaron respuesta PASI 75 vs. 2.6% en el grupo placebo (p < 0.001). La mediana de tiempo en alcanzar PASI 75 fue entre 2 y 6 semanas. La mejoría del PASI fue consistente en los diferentes subgrupos definidos por características demográficas, de la enfermedad y antecedentes de tratamiento al inicio del estudio. Se alcanzó respuesta importante (PASI 90) en el 57.1% del grupo con infliximab comparado con 1.3% en el grupo placebo (p < 0.001), a la semana 10. La respuesta se mantuvo durante las 24 semanas del periodo controlado con placebo. Las tasas de respuesta en el PASI durante 50 semanas se presentan en la tabla 2.

Tabla 2. Resumen de respuesta en el PASI
durante 50 semanas

A la semana 10, 82.9% de los pacientes alcanzaron un PGA mínimo o nulo comparado con 3.9% del grupo placebo (p < 0.001). La calificación de PGA a las semanas 6, 10, 24 y 50 se presentan en la tabla 3.

Tabla 3. Resumen de respuesta en el PGA durante 50 semanas

La mediana basal en el DLQI fue de 12.5. El promedio basal en el SF-36 fue de 45.6 en el componente físico SF-36 y 45.7 en el componente mental. La calidad de vida mejoró significativamente al comparar con placebo a las semanas 10 y 24 cuando se evaluaron ambos índices (DLQI y SF-36).

La mediana basal del índice ungueal para psoriasis (NAPSI) fue de 4 y el promedio de uñas afectadas por psoriasis fue de 10. Los pacientes tratados con infliximab mostraron una clara mejoría de la psoriasis de la uña basal comparados con los pacientes del grupo placebo, medida por NAPSI y por disminución en el número de uñas afectadas.

Enfermedad de Crohn en pacientes adultos: La seguridad y eficacia de dosis única y múltiples de REMICADE® se evaluaron en dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, en pacientes con enfermedad de Crohn activa moderada a severa (Índice de actividad de enfermedad de Crohn (CDAI) ? 220, £ 400) y con respuesta inadecuada a terapias convencionales. Se permitió uso concurrente de tratamientos convencionales a dosis estables y 92% de pacientes continuaron recibiendo dichos tratamientos.

En el estudio de una sola dosis en 108 pacientes, 22/27 (81%) pacientes tratados con 5 mg/kg de infliximab lograron respuesta clínica (disminución en el CDAI ? 70 puntos), comparados con 4/25 (16%) pacientes con placebo (p < 0.001). También en la semana 4, 13/27 (48%) pacientes que recibieron tratamiento con infliximab lograron una remisión clínica (CDAI < 150), comparados con 1/25 (4%) que recibieron placebo.

En el estudio multidosis, 573 pacientes recibieron 5 mg/kg en la semana 0 y luego fueron aleatorizados a tres grupos de tratamiento de mantenimiento. Un grupo recibió placebo en las semanas 2 y 6, y posteriormente cada 8 semanas; el segundo grupo recibió 5 mg/kg de infliximab en las semanas 2 y 6 y luego cada 8 semanas y un tercer grupo recibió 5 mg/kg de infliximab en las semanas 2 y 6, y posteriormente 10 mg/kg de infliximab cada 8 semanas. Los pacientes considerados respondedores en la semana 2 fueron aleatorizados y analizados de manera separada de los no respondedores.

A la semana 2, 58% (335/573) de los pacientes presentaban respuesta clínica (disminución en el CDAI > 25% y > 70 puntos). Una proporción significativamente mayor de los pacientes en los grupos de mantenimiento con 5 mg/kg y 10 mg/kg alcanzó remisión clínica en la semana 30, en comparación con los pacientes del grupo de mantenimiento con placebo (p < 0.001). La mediana del tiempo hasta la pérdida de respuesta fue de 46 semanas para el grupo de tratamiento de mantenimiento con infliximab, contra 19 semanas para el grupo de tratamiento de mantenimiento con placebo. A los pacientes que alcanzaron respuesta y que posteriormente la perdieron, se les permitió recibir el tratamiento episódico con infliximab a una dosis de 5 mg/kg más que la dosis de mantenimiento que se les había asignado de manera aleatoria. Ochenta y nueve por ciento (50/56) de los pacientes que perdieron la respuesta clínica con una dosis de mantenimiento de 5 mg/kg de infliximab cada 8 semanas, respondieron a la infusión de 10 mg/kg de infliximab.

Se observó mejoría significativa en la calidad de vida evaluada por SF-36 y el Cuestionario de Enfermedad Inflamatoria Intestinal específico para la enfermedad (IBDQ) (p < 0.001) en los pacientes tratados con infliximab a la semana 30.

Para los pacientes que recibían corticoesteroides en la visita basal, la proporción de estos pacientes en remisión clínica y sin recibir corticoesteroides en la semana 30 fue de 31% para el grupo de mantenimiento con 5 mg/kg y de 37% para el grupo de mantenimiento con 10 mg/kg, en comparación con 11% de pacientes en el grupo de mantenimiento con placebo (p = 0.001 para los grupos de infliximab 5 mg/kg y 10 mg/kg). La mediana de la dosis de corticoesteroides en la visita basal (20 mg/día) se redujo a 10 mg/día en el grupo de mantenimiento con placebo y a 0 mg/día en los grupos de mantenimiento con infliximab en la semana 30, lo que demuestra que al menos 50% de los pacientes en mantenimiento con infliximab fueron capaces de suspender el uso de esteroides.

A la semana 10 una proporción significativamente mayor de pacientes de los grupos combinados de mantenimiento con infliximab (31%) presentó cicatrización de la mucosa en comparación con los pacientes del grupo de placebo (0%, p = 0.010). Los resultados fueron similares a la semana 54.

Enfermedad de Crohn fistulizante: Se evaluaron seguridad y eficacia de infliximab en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 94 pacientes con enfermedad de Crohn fistulizante, que tuvieran fístulas de por lo menos 3 meses de evolución. En total, 31 pacientes recibieron tratamiento con REMICADE® (5 mg/kg). Aproximadamente 93% de los pacientes habían recibido previamente tratamiento con antibióticos o inmunosupresores.

Se permitió el uso concurrente de terapias convencionales a dosis estable y 83% de los pacientes continuaron recibiendo al menos uno de estos medicamentos. Los pacientes recibieron tres dosis de placebo o REMICADE® en la semana 0, 2 y 6. Se les dio seguimiento por 26 semanas. El desenlace primario fue la proporción de pacientes que tuvieron respuesta clínica, definida como ? 50% de reducción del número de fístulas que drenaban al comprimirse levemente, en por lo menos dos visitas consecutivas (4 semanas), sin incremento en medicamentos o necesidad de cirugía para enfermedad de Crohn.

Sesenta y ocho por ciento (21/31) de los pacientes tratados con 5 mg/kg de REMICADE® tuvieron respuesta clínica vs. 26% (8/31) de pacientes tratados con placebo (p = 0.002). El inicio de respuesta en el grupo tratado con REMICADE® fue de una mediana de 2 semanas. La duración de la respuesta fue en promedio de 12 semanas. Adicionalmente el cierre de las fístulas fue observado en 55% de pacientes tratados con REMICADE® comparado con 13% de tratados con placebo (p = 0.001).

La seguridad y eficacia de infusiones repetidas de infliximab en pacientes con enfermedad de Crohn fistulizante fue estudiada en un ensayo clínico de un año. Un total de 306 pacientes recibieron 3 dosis de infliximab de 5 mg/kg en las semanas 0,2 y 6. De los pacientes aleatorizados al inicio, 87% tenían fístula perianal, 14% fístula abdominal y 9% fístula rectovaginal. La mediana del puntaje de CDAI (Crohn's Disease Activity Index) fue de 180. Ciento noventa y cinco pacientes respondieron a la 3ra dosis (ver definición primaria de respuesta de enfermedad fistulizante arriba), a la semana 14 se aleatorizaron para recibir placebo o 5 mg/kg de infliximab cada 8 semanas hasta la semana 46. En la semana 14, 65% (177/273) de los pacientes asignados alcanzaron respuesta al tratamiento. Los pacientes asignados al esquema de mantenimiento con infliximab mantuvieron significativamente mayor tiempo la respuesta comparado con los asignados a placebo (p = 0.001). La mediana de tiempo de mantenimiento de la respuesta fue > 40 semanas en el grupo de infliximab comparado con 14 semanas en el grupo placebo. A la semana 54, 38% de los pacientes tratados con REMICADE® no tenían fístulas drenando comparado con 22% (20/90) del grupo tratado con placebo (p = 0.02). El grupo tratado con infliximab mostró mayor mejoría respecto al basal en el puntaje de CDAI comparado con el del grupo placebo, (p = 0.04). Los pacientes que alcanzaron respuesta de la fístula y la perdieron subsecuentemente fueron elegibles para recibir REMICADE®, 66% (25/38) respondieron a 5 mg/kg de REMICADE®, y 57% (12/21) de los pacientes respondieron a dosis de 10 mg/kg de REMICADE® como terapia de mantenimiento. Comparados con el grupo placebo, los pacientes del grupo tratado con REMICADE® tuvieron una tendencia a tener menos hospitalizaciones.

Enfermedad de Crohn en pacientes pediátricos: La seguridad y eficacia de dosis únicas y múltiples de REMICADE® fueron evaluadas en un estudio fase II, multicéntrico de dosis única que incluyó 21 pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn activa y en un estudio fase III multicéntrico de múltiple aleatorizado en 112 pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn activa (estudio REACH).

En el estudio Fase II de dosis única en 21 pacientes (11 a 17 años de edad, mediana de la edad 15.0 años), todos los pacientes alcanzaron una respuesta clínica (disminución en CDAI ? 70 puntos o una disminución de PCDAI ? 10) en algunos puntos en las 20 semanas siguientes a la dosis única de infliximab, y una remisión clínica (definida como una reducción en la puntuación de CDAI modificada por debajo de 150 puntos o una reducción en PCDAI debajo de 10) en 10 pacientes (47.6%). De las 3 dosis administradas (1, 5 o 10 mg/kg), en los grupos de tratamiento de 5 mg/kg y de 10 mg/kg hubo más pacientes que alcanzaron la remisión clínica (16.7% en el grupo de tratamiento con dosis de infliximab de 1 mg/kg comparado con 57.1% y 62.5% en los grupos de tratamiento con dosis de infliximab de 5 mg/kg y 10 mg/kg, respectivamente). En los 7 pacientes que tuvieron enfermedad fistulizante, las fístulas se cerraron por lo menos en 1 visita de evaluación (8 semanas).

En un estudio Fase III de dosis múltiple (REACH), 112 pacientes (6 a 17 años, mediana de edad 13.0 años) recibieron 5 mg/kg de infliximab en las semanas 0, 2 y 6. Los pacientes evaluados por el investigador para estar en respuesta clínica en la semana 10, se asignaron aleatoriamente y recibieron infliximab 5 mg/kg cada 8 semanas o cada 12 semanas como un régimen de mantenimiento. Se permitió el cruce de una dosis más alta o un intervalo de dosificación más corto en caso de que la respuesta se perdiera durante el tratamiento de mantenimiento.

En REACH, la respuesta clínica en la semana 10 fue 88.4% (99/112) comparado con 66.7% (128/192) en adultos (ACCENT 1). De manera similar, la proporción de pacientes que alcanzaron remisión clínica en la semana 10 fue 58.9% (66/112) comparado con 39.1% (75/192) en adultos (ACCENT 1).

En la semana 30, la proporción de pacientes con respuesta clínica fue significativamente más alto en el grupo de tratamiento de cada 8 semanas (73.1%, 38/52) que en el grupo de tratamiento de mantenimiento de cada 12 semanas (47.1%, 24/51; p = 0.007). En la semana 54, la proporción de pacientes con respuesta clínica, también fueron significativamente más para el grupo de tratamiento de cada 8 semanas (63.5%, 33/52) que en el grupo de tratamiento de cada 12 semanas (33.3%, 17/51; p = 0.002).

En la semana 30, la proporción de pacientes en remisión clínica fue significativamente más alta en el grupo de tratamiento de cada 8 semanas (59.6%, 31/52) que en el grupo de tratamiento de cada 12 semanas (35.3%, 18/51; p = 0.013). En la semana 54, la proporción de pacientes en remisión clínica también fue significativamente más alta para pacientes en los grupos de tratamiento de cada 8 semanas (55.8%, 29/52) que en el de cada 12 semanas (23.5%, 12/51; p < 0.001).

En REACH, el cambio desde el inicio en el uso promedio diario de corticoesteroides fue significativo en las semanas 10, 30 y 54 (p < 0.001). Para los pacientes que recibían corticoesteroides en el inicio, la remisión clínica en REACH alcanzada sin corticoesteroides en la semana 30 fue de 45.8% para el grupo de tratamiento de cada 8 semanas y 33.3% para el grupo de tratamiento de cada 12 semanas. En la semana 54, 45.8% de los pacientes en el grupo de tratamiento de cada 8 semanas y 16.7% de pacientes en el grupo de tratamiento de cada 12 semanas tuvieron remisión clínica y no recibieron corticoesteroides.

La calidad de vida se evaluó usando la puntuación IMPACT III (un cuestionario QOL desarrollado y validado específicamente para pacientes pediátricos con enfermedad inflamatoria del intestino). Éste se aplicó solamente a los pacientes de Norte América. Los cambios promedio (un cambio negativo indica mejoría) fueron significativos (p < 0.001) desde la basal de la puntuación IMPACT III en las semanas 10, 30 y 54 (-22.9, -21.1 y -24.3, respectivamente).

El índice de altura z es una medida de la desviación de la altura esperada en una población de la misma edad y género en los pacientes pediátricos. En la población estudiada, la mediana del índice de altura z en la basal fue de -1.6. El cambio promedio desde la basal en el índice de altura z fue de 0.3 y 0.4 para la semana 30 y la semana 54, respectivamente. El índice de altura z fue mejorado significativamente desde la basal en ambas semanas, semana 30 (p < 0.001) y semana 54 (p < 0.001).

Colitis ulcerativa: La seguridad y la eficacia de infliximab fueron evaluadas en dos estudios (ACT 1 y ACT 2) aleatorios, doble ciego, controlados con placebo en pacientes adultos con colitis ulcerativa activa de moderada a severa (índice de Mayo 6 a 12; subíndice de endoscopia ? 2) con una respuesta inadecuada a terapias convencionales [corticoesteroides orales, aminosalicilatos y/o inmunomoduladores (6-MP, AZA)]. Se permitieron dosis estables concomitantes de corticoesteroides orales, aminosalicilatos, y/o agentes inmunomoduladores. En ambos estudios, los pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo, 5 mg/kg de infliximab o 10 mg/kg de infliximab en las semanas 0, 2, 6, 14 y 22. La disminución de corticoesteroides se permitió después de la semana 8.

En ambos estudios, un porcentaje significativamente mayor de pacientes en los grupos con infliximab tuvo respuesta y remisión clínica en la semana 8 al compararse con el placebo. Además, tanto en ACT1 como en ACT2, una proporción considerablemente mayor de pacientes tratados con 5 mg/kg o 10 mg/kg de infliximab, experimentaron respuesta y remisión clínica en la semana 30 al compararse con placebo. Además, la proporción de pacientes con respuesta sostenida (es decir, respuesta clínica tanto en la semana 8 como en la 30) en los grupos de infliximab fue al menos dos veces mayor comparado con el grupo de placebo. El resultado de las semanas 8 y 30 se muestran en la tabla 4. De los pacientes tratados con corticoesteroides al inicio, una proporción significativamente mayor de los pacientes con infliximab alcanzó remisión clínica en la semana 30 y fueron capaces de suspender los corticoesteroides, al compararlos con los pacientes tratados con placebo (22.3% vs. 7.2% respectivamente, ver tabla 4).

Adicionalmente, en las semanas 8 y 30, una proporción significativamente mayor de pacientes con dosis de 5 mg/kg y 10 mg/kg en el ACT 1 y ACT 2 alcanzó la cicatrización de la mucosa al compararse con pacientes del grupo placebo. La proporción de pacientes con cicatrización de la mucosa fue similar en los 2 grupos de dosis de infliximab en los dos estudios (ver tabla 4).

Infliximab mejoró la calidad de vida, confirmado por mejoría significativa en ambas medidas específicas de la enfermedad, IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) y SF-36.

Desde el inicio hasta la semana 30 en los datos reunidos del ACT1 y el ACT2, el número promedio de hospitalizaciones fue 50% más bajo en el grupo de tratamiento con infliximab que en el grupo tratado con placebo (9 contra 18 hospitalizaciones por cada 100 pacientes, p = 0.005). No se observaron diferencias notables entre los grupos de tratamiento con 5 mg/kg y 10 mg/kg de infliximab.

Tabla 4. Efectos sobre respuesta clínica, remisión clínica y cicatrización de la mucosa en las semanas 8 y 30. Datos combinados de ACT1 y 2

a p < 0.001, para cada grupo tratado con infliximab vs. placebo.

b p £ 0.001, para cada grupo tratado con infliximab vs. placebo.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: REMICADE® (lnfliximab) es un anticuerpo monoclonal quimérico humano-murino que se une con alta afinidad a las formas soluble y transmembranal del TNF-a, pero no a la linfotoxina a (TNFß). En bioensayos in vitro infliximab inhibe la actividad funcional del TNF-a. Infliximab previene enfermedad en ratones transgénicos que desarrollan poliartritis como resultado de una expresión constitutiva del TNF-a y cuando se administra una vez desarrollada, permite que las articulaciones erosionadas se reparen. In vivo infliximab forma rápidamente complejos estables con el TNF-a, proceso relacionado con una disminución en la bioactividad del TNF-a.

La evaluación histológica de biopsias de colon obtenidas antes y 4 semanas después de la administración de REMICADE® revelaron una disminución del TNF-a detectable. El tratamiento con REMICADE® en la enfermedad de Crohn, se asoció con disminución de marcadores de inflamación como la PCR, comúnmente elevado. El número de leucocitos en sangre periférica se afectó mínimamente en pacientes con REMICADE®, aunque se detectaron desviaciones a la izquierda en linfocitos, monocitos y neutrófilos. Se ha observado una disminución en respuestas proliferativas por células mononucleares de sangre periférica (CMSP) de pacientes tratados con infliximab; sin embargo, no se han observado cambios sustanciales en producción de citocinas por parte de las CMSP estimulados. El análisis de células mononucleares de lámina propia obtenidas por biopsia de mucosa intestinal, demuestra que el tratamiento con infliximab causa una reducción en el número de células capaces de expresar TNF-a e interferón-g. Estudios histológicos adicionales, proveen evidencia de que el tratamiento con REMICADE® disminuye la infiltración de células inflamatorias a áreas afectadas del intestino y la presencia de marcadores de inflamación en estos sitios.

Se ha detectado TNF-a en concentraciones elevadas en articulaciones de pacientes con artritis reumatoide (AR) y correlacionan con actividad de la enfermedad. También se han encontrado concentraciones elevadas de TNF-a en el líquido articular, tejidos y lesiones cutáneas en pacientes con artritis psoriásica. En artritis reumatoide (AR) el tratamiento con REMICADE® reduce la infiltración de células inflamatorias dentro de áreas afectadas de las articulaciones, así como expresión de moléculas mediadoras de adhesión celular, quimioatrayentes y degradación de tejidos. Después del tratamiento con REMICADE®, los pacientes presentaron una disminución en los niveles séricos de Interleucina 6 (IL-6) y proteína C reactiva (PCR) comparados con determinaciones iniciales. Los linfocitos periféricos no presentaron disminución significativa en número ni en respuesta proliferativa a la estimulación mitogénica in vitro comparados con células de pacientes no tratados. En los pacientes con psoriasis, el tratamiento con infliximab resultó en una disminución de la inflamación epidérmica y en la normalización de la diferenciación de queratinocitos en las placas psoriásicas.

Farmacocinética: Los datos de un estudio con infusión intravenosa única de 1, 3, 5, 10 o 20 mg/kg de REMICADE® mostraron una relación lineal y directa con: dosis administrada, concentración sérica máxima (Cmáx) y área bajo la curva (AUC). El volumen de distribución en estado estable (mediana de Vd de 3 a 4.1 litros) no fue dependiente de la dosis administrada e indicó que REMICADE® es predominantemente distribuido en el compartimiento vascular. Se observó una farmacocinética no dependiente del tiempo. La vía de eliminación de REMICADE® no ha sido caracterizada. No se encontraron diferencias en la depuración o en el volumen de distribución en subgrupos de pacientes definidos por edad o peso, función renal o hepática. No se observaron diferencias notables en los parámetros farmacocinéticos tras dosis única entre pacientes pediátricos y adultos con enfermedad de Crohn.

Con dosis únicas de 3, 5 y 10 mg/kg; los valores farmacocinéticos medios para Cmáx resultaron en 77, 118 y 277 µg/ml, respectivamente. El promedio de vida media terminal para éstas osciló entre 8 a 9.5 días. En la mayoría de pacientes, el infliximab pudo ser detectado en suero durante al menos 8 semanas después de una infusión única. Después del régimen recomendado de 3 dosis, se observó una ligera acumulación de infliximab en suero después de la segunda dosis y ninguna acumulación posterior clínicamente relevante a partir de entonces. En la mayoría de pacientes con enfermedad de Crohn fistulizante, el infliximab fue detectado en suero por 12 semanas (rango de 4 a 28 semanas) después de la administración del régimen.

CONTRAINDICACIONES: REMICADE® no debe administrarse a pacientes con hipersensibilidad conocida a infliximab, proteínas murinas o a cualquiera de sus excipientes.

REMICADE® está contraindicado en pacientes con infecciones severas, como tuberculosis, sepsis, abscesos o infecciones oportunistas.

REMICADE® está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardiaca de moderada a severa (Clase III/IV de la New York Heart Association-NYHA, por sus siglas en inglés) (ver Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Debido a que infliximab no tiene reacciones cruzadas con TNF-a de especies inferiores, no se han realizado estudios de reproducción animal. Se desconoce si REMICADE® puede causar daño fetal o afectar la capacidad reproductiva. REMICADE® puede administrarse a una mujer embarazada sólo si es absolutamente necesario. En un estudio de desarrollo de toxicidad realizado en ratones con un anticuerpo análogo que selectivamente inhibe actividad funcional de TNF-a de ratón, no se observó evidencia de toxicidad materna, embriotoxicidad o teratogenicidad. Sin embargo, debido a que toma 6 meses asegurar que REMICADE® no esté presente en el sistema sanguíneo, se recomienda tomar las medidas anticonceptivas adecuadas durante al menos 6 meses después del último tratamiento con REMICADE®.

Al igual que otros anticuerpos IgG, el infliximab cruza la placenta y se ha detectado hasta los 6 meses en el suero de infantes nacidos de pacientes tratadas con REMICADE® durante el embarazo. En consecuencia, estos infantes pueden presentar un aumento del riesgo de infección y se recomienda tomar precauciones en la administración de vacunas vivas en estos infantes (ver Precauciones generales, Vacunas).

No se sabe si infliximab se excreta en leche humana o si se absorbe después de ingestión de leche por el infante. Debido a que inmunoglobulinas humanas se excretan en leche humana, y debido a potenciales reacciones adversas serias en infantes lactantes de madres tratadas con REMICADE®, debe tomarse la decisión entre retirar la lactancia hasta por lo menos 6 meses después de tomar REMICADE®, o suspender el medicamento, tomando en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En estudios clínicos con REMICADE®, eventos adversos razonablemente relacionados al tratamiento, fueron observados en 40% de los pacientes que recibieron placebo y en 60% de los pacientes tratados con REMICADE®. Los eventos adversos razonablemente relacionados se enlistan en la tabla 5; divididos por órganos, sistemas afectados y por frecuencia (frecuentes > 1/100, < 1/10; infrecuentes > 1/1,000, < 1/100; raros > 1/10,000, < 1/1,000). La frecuencia está basada en el aumento de incidencia de eventos adversos relacionados comparados con placebo al analizar los datos de todos los estudios clínicos. La mayoría de los eventos adversos fueron leves a moderados en severidad. Los eventos adversos más comúnmente reportados fueron las reacciones relacionadas a la infusión. Las causas más frecuentes de abandono de tratamiento fueron reacciones relacionadas a la infusión: disnea, urticaria y cefalea.

Tabla 5. Efectos indeseables en estudios clínicos

* Reportada en estudios de fases iniciales para evaluar REMICADE® en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva.

Reportes post-comercialización: Debido a que estos eventos son reportados voluntariamente por una población de un tamaño incierto, no siempre es posible estimar confiablemente su frecuencia o establecer la relación causal a la exposición de REMICADE®.

En reportes espontáneos post-comercialización, las infecciones son los eventos adversos serios más comunes. Algunos de los casos han resultado en mortalidad. Casos de tuberculosis, en ocasiones fatales, incluyendo tuberculosis miliar y tuberculosis con localización extrapulmonar (ver Precauciones generales), infecciones por protozoarios, y otras infecciones oportunistas, como micobacterias atípicas y neumonía por Pneumocystis carinii (PCP), histoplasmosis, coccidioidomicosis, critococosis, aspergilosis, listeriosis, candidiasis y la salmonelosis han sido reportadas raramente (<1/1,000) o muy raramente
(< 1/10,000). Además trastornos desmielinizantes de sistema nervioso central (como esclerosis múltiple y neuritis óptica), trastornos desmielinizantes periféricos (como síndrome de Guillain-Barré, polineuropatía inflamatoria desmielinizante crónica y neuropatía motora multifocal), neuropatías, adormecimientos, escozor, convulsiones, anemia hemolítica, púrpura idiopática, púrpura trombocitopénica trombótica, agranulocitosis, daño hepatocelular, reactivación de hepatitis B, ictericia, hepatitis autoinmune falla hepática, pancreatitis, choque anafiláctico, y neumonitis intersticial/fibrosis, vasculitis, psoriasis, incluyendo aquella de aparición temprana y pustular (principalmente palmar/plantar), derrame pericárdico y linfoma hepatoesplénico de células T (principalmente en adolescentes y adultos jóvenes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa) se han reportado raramente (< 1/1,000) o muy raramente (< 1/10,000), malignidades pediátricas y leucemia. Algunos casos, extremadamente raros, de pérdida de visión transitoria e isquemia del miocardio/infarto del miocardio, también se ha reportado que ocurre en las 2 primeras horas, durante la infusión con REMICADE®.

Además, se ha observado raramente la enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo fibrosis pulmonar/neumonitis intersticial). Muy raramente, se ha reportado que algunos de estos casos son rápidamente progresivos.

Reacciones relacionadas a la infusión: En los estudios clínicos se definió la reacción relacionada a la infusión como cualquier evento adverso que se produzca durante la infusión o durante 1 hora después de la infusión. En estudios clínicos fase 3, 18% de los pacientes tratados con infliximab comparados con 5% de pacientes tratados con placebo, experimentaron una reacción relacionada a la infusión. Aproximadamente 3% de los pacientes descontinuaron el tratamiento por reacciones a la infusión y todos los pacientes se recuperaron con o sin tratamiento médico. De los pacientes tratados con infliximab que tuvieron una reacción a la infusión durante el periodo de inducción, 27% experimentó una reacción a la infusión durante el periodo de mantenimiento. De los pacientes que no tuvieron una reacción a la infusión durante el periodo de inducción, 9% experimentó una reacción a la infusión durante el periodo de mantenimiento.

Durante la vigilancia post-comercialización se notaron casos extremadamente raros de pérdida de visión transitoria e isquemia del miocardio/infarto del miocardio, durante o en las 2 horas siguientes a la infusión con REMICADE®.

Reacciones relacionadas a la infusión posteriores a la readministración de REMICADE®: En estudios clínicos de artritis reumatoide, enfermedad de Crohn y psoriasis, la readministración de REMICADE® después de un periodo sin tratamiento, resultó en una mayor incidencia de reacciones relacionadas a la infusión, en comparación a la terapia regular de mantenimiento.

En un estudio clínico con pacientes con psoriasis de moderada a severa, diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de la terapia de mantenimiento a largo plazo vs. el retratamiento con un ciclo de inducción con REMICADE®, 4% (8/219) de los pacientes con la terapia intermitente presentó reacciones serias relacionadas a la infusión vs. < 1% (1/222) de los pacientes con la terapia de mantenimiento. Los pacientes enrolados en este estudio no recibieron de manera concomitante ningún inmunosupresor. La terapia intermitente en este estudio se definió como la readministración de un ciclo de inducción (máximo de 4 infusiones a las semanas 0, 2, 6 y 14) de REMICADE® al haber presentado una recaída de la enfermedad, después de un periodo sin tratamiento. En este estudio, la mayoría de las reacciones serias relacionadas a la infusión se presentaron durante la segunda infusión en la semana 2. Los síntomas incluyeron, pero no se limitaron a disnea, urticaria, edema facial e hipotensión. En todos los casos, el tratamiento con REMICADE® se suspendió y/u otro tratamiento fue instituido, con la completa resolución de los signos y síntomas presentados.

Hipersensibilidad tardía: En un estudio clínico de 41 pacientes que recibieron tratamiento por segunda ocasión con REMICADE® después de 2 a 4 años, 10 pacientes reportaron efectos no deseados, manifestados de 3 a 12 días después de la infusión. En 6 de esos pacientes los efectos fueron considerados serios. Los signos y síntomas incluyeron mialgias y/o artralgias, con fiebre y/o exantema. Algunos pacientes experimentaron prurito, edema facial, de labios o de manos, disfagia, urticaria, dolor faríngeo y/o cefalea. Los datos clínicos no son adecuados para determinar si la aparición de estas reacciones es debida a las diferentes formulaciones administradas inicialmente a estos pacientes en este estudio. En todos los casos los signos y síntomas de los pacientes mejoraron sustancialmente o se resolvieron con tratamiento. Estos eventos se han observado sólo infrecuentemente en estudios clínicos y vigilancia post-comercialización con intervalos de readministración de hasta 1 año. En el estudio fase III de psoriasis, 1% de los pacientes experimentaron síntomas de artralgias, mialgia, fiebre y rash en la fase temprana del tratamiento con infusiones de infliximab.

Inmunogenicidad: Los pacientes que desarrollaron anticuerpos contra infliximab estuvieron más predispuestos (aproximadamente 2-3 veces) a desarrollar reacciones durante la infusión. El uso concomitante de agentes inmunosupresores reduce la frecuencia de las reacciones asociadas a la infusión. El uso concomitante de agentes inmunosupresores parecen reducir la frecuencia de las reacciones relacionadas con la infusión. En estudios clínicos con dosis únicas o múltiples de 1 a 20 mg/kg de infliximab, anticuerpos contra infliximab fueron detectados en aproximadamente 14% de los pacientes con cualquier terapia inmunosupresora y en aproximadamente 24% de pacientes sin terapia inmunosupresora. En pacientes con artritis reumatoide que recibieron el régimen recomendado de mantenimiento combinado con metotrexato, aproximadamente 8% desarrollaron anticuerpos contra infliximab. De los pacientes con enfermedad de Crohn quienes recibieron tratamiento de mantenimiento, aproximadamente 6-13% desarrollaron anticuerpos anti-infliximab. La incidencia de anticuerpos fue 2-3 veces mayor en pacientes tratados episódicamente. Debido a la metodología, un ensayo negativo no excluye la presencia de anticuerpos contra infliximab. Algunos pacientes que desarrollan títulos altos de anticuerpos contra infliximab tienen evidencia de eficacia reducida. En los estudios fase III de psoriasis, en aquellos pacientes que fueron tratados con inducción de infliximab, seguido de infusiones de mantenimiento cada 8 semanas sin tratamiento inmunosupresor concomitante, los anticuerpos fueron detectados en aproximadamente 20% de los pacientes.

Infecciones: En estudios controlados se reportaron infecciones en 35% de pacientes tratados con REMICADE® y en 22% de los pacientes tratados con placebo. Infecciones graves como neumonía, fueron reportadas en 5% de los pacientes tratados con REMICADE® o placebo (ver Precauciones generales). En un estudio fase III de psoriasis, después de 24 semanas de seguimiento, 1% de los pacientes con psoriasis tratados con infliximab comparados con 0% de los pacientes tratados con placebo desarrollaron infecciones graves.

Neoplasias malignas y trastornos linfoproliferativos: Durante los estudios clínicos de REMICADE®, se han reportado neoplasias malignas nuevas o recurrentes en los sujetos tratados con REMICADE®. La incidencia de linfoma en pacientes con enfermedad de Crohn o artritis reumatoide, particularmente en pacientes con enfermedad altamente activa y/o exposición crónica a las terapias de inmunosupresores puede ser mayor a la esperada que en la población general para el desarrollo de linfoma, incluso en ausencia de terapia bloqueadora de TNF. Las incidencias observadas de neoplasias malignas que no son linfomas fueron similares a las observadas en la población general, mientras que el porcentaje en los pacientes control fue más baja que la esperada. En un estudio clínico exploratorio que involucró pacientes COPD de moderada a severa que eran fumadores actuales o ex fumadores, se reportaron más neoplasias malignas en los pacientes tratados con REMICADE® comparado con los pacientes control. El papel potencial de la terapia con bloqueadores del factor de necrosis tumoral (TNF) en el desarrollo de neoplasias malignas se desconoce.

Insuficiencia cardiaca: En un estudio fase II que evaluó REMICADE® en insuficiencia cardiaca congestiva de moderada a severa, se detectó una mayor incidencia de mortalidad debido al empeoramiento de la insuficiencia cardiaca en pacientes tratados con REMICADE®, especialmente en los que recibieron la dosis de 10 mg/kg. Han habido reportes post-comercialización de empeoramiento de falla cardiaca con y sin factores precipitantes identificables en pacientes que utilizan REMICADE®. También ha habido, aunque raros, reportes de insuficiencia cardiaca de reciente aparición, en pacientes sin enfermedad cardiovascular preexistente conocida. Algunos de estos pacientes tenían menos de 50 años de edad.

Anticuerpos antinucleares (AAN)/Anticuerpos contra ADN de doble cadena (anti-ADNdc): En estudios clínicos aproximadamente la mitad de los pacientes tratados con infliximab con AAN negativos al inicio, desarrollaron AAN positivos durante el estudio, (comparado con aproximadamente un quinto de los pacientes tratados con placebo). Los anti-ADNdc se desarrollaron en aproximadamente 17% de pacientes tratados con REMICADE® (comparado con 0% de 162 pacientes tratados con placebo). En la última evaluación, 57% de los pacientes tratados con infliximab (57%) mantuvieron anti-ADNdc positivos. Signos clínicos asociados a síndrome semejante a lupus (lupus-like) se reportaron raramente.

Eventos hepatobiliares: En el periodo post-comercialización han ocurrido casos muy raros de ictericia y de hepatitis; en algunos casos hepatitis autoinmune, en pacientes que están recibiendo REMICADE® (ver Precauciones generales). No se ha establecido una relación causal entre REMICADE® y estos eventos.

En ensayos clínicos, elevaciones de alaninaminotransferasa (ALAT) y aspartatoaminotransferasa (ASAT) han sido observadas en pacientes que reciben REMICADE® sin progresión a daño hepático grave. Se observaron elevaciones de ALAT ? 5x ULN (ver tabla 6). Se han observado elevaciones de aminotransferasas (más comúnmente ALAT que ASAT) en una mayor proporción mayor de pacientes que recibieron REMICADE® que en los controles, tanto en aquéllos en los que REMICADE® fue utilizado como monoterapia, como en aquellos en quienes se usó combinado con otros agentes inmunosupresores. La mayoría de las anormalidades de aminotranferasas fueron transitorias, sin embargo, un pequeño número de pacientes experimentaron elevaciones más prolongadas. En general, en los pacientes que desarrollaron elevaciones de ALAT y ASAT, éstas fueron asintomáticas y disminuyeron o se resolvieron tanto con la continuación o descontinuación de REMICADE®, o la modificación de la medicación concomitante.

Tabla 6. Proporción de pacientes con actividad de ALAT incrementada en los estudios clínicos

1 Pacientes placebo que recibieron metotrexato, mientras que los pacientes con infliximab recibieron tanto infliximab como metotrexato.

2 Pacientes placebo en los 2 estudios de Fase III en enfermedad de Crohn, ACCENT I y ACCENT II, recibieron una dosis inicial de 5 mg/kg de infliximab en el inicio del estudio y estuvieron en placebo en la fase de mantenimiento. Los pacientes que fueron asignados al azar al grupo de mantenimiento placebo y después cruzaron a infliximab, están incluidos en el grupo de infliximab en el análisis de ALAT.

3 La mediana de seguimiento basada en los pacientes tratados.

Reacciones adversas en artritis reumatoide juvenil (ARJ): La seguridad y eficacia de REMICADE® se evaluó en un estudio multicéntrico, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo de 14 semanas, seguido por una extensión del tratamiento total-activo, doble ciego por 44 semanas. En total, 120 pacientes con ARJ activa entre 4 y 17 años de edad recibieron 3 mg/kg de REMICADE® o placebo intravenosamente en las semanas 0, 2, 6 además de MTX. Los pacientes asignados al azar al placebo, cruzaron para recibir 6 mg/kg de REMICADE® en las semanas 14, 16 y 20, y después cada 8 semanas hasta la semana 44. Los pacientes asignados al azar a REMICADE® 3 mg/kg, continuaron recibiendo la misma dosis de REMICADE® en las semanas 14 y 20, y después cada 8 semanas hasta la semana 44.

Reacciones relacionadas a la infusión: Las reacciones relacionadas a la infusión ocurrieron en 35.0% de los pacientes con ARJ que recibieron 3 mg/kg de REMICADE®, comparado con 17.5% de los pacientes que recibieron 6 mg/kg. En el grupo de REMICADE® 3 mg/kg, 4 de los pacientes tuvieron una reacción grave a la infusión y 3 pacientes reportaron una posible reacción anafiláctica (2 de los cuales estuvieron entre las reacciones a la infusión graves). En el grupo de REMICADE® 6 mg/kg, 2 de los 57 pacientes tuvieron una reacción grave a la infusión, uno de ellos tuvo una posible reacción anafiláctica. Dos de los 6 pacientes que experimentaron reacciones graves a la infusión, recibieron infliximab por infusión rápida (duración de menos de 2 horas).

Inmunogenicidad: Se desarrollaron anticuerpos al infliximab en 37.7% de los pacientes con ARJ que recibieron 3 mg/kg de REMICADE® comparado con 12.2% de pacientes que recibieron 6 mg/kg. Los títulos de anticuerpos fueron notablemente más altos para el grupo de 3 mg/kg comparado con el de 6 mg/kg.

Infecciones: Ocurrieron infecciones en 68.3% (41/60) de los niños con ARJ que recibieron infliximab 3 mg/kg en combinación con MTX por 52 semanas, 64.9% (37/57) de los niños con ARJ que recibieron infliximab 6 mg/kg en combinación con MTX por 38 semanas y 46.7% (28/60) de los niños con ARJ que recibieron placebo en combinación con MTX por 14 semanas. Las infecciones más comúnmente reportadas fueron infecciones del tracto respiratorio superior y faringitis y la infección grave más comúnmente reportada fue neumonía. Otras infecciones notables incluyeron infección por varicela en 1 paciente y herpes zóster en 1 paciente.

Reacciones adversas en enfermedad de Crohn pediátrica: En general, los eventos adversos en los pacientes pediátricos que recibieron infliximab fueron similares en frecuencia y tipo que aquéllos observados en pacientes adultos con enfermedad de Crohn. Consideraciones especiales o diferencias con los adultos se describen a continuación.

Los siguientes eventos adversos fueron reportados más comúnmente entre 103 pacientes con enfermedad de Crohn pediátrica aleatorizados, a quienes se les administró 5 mg/kg de infliximab durante 54 semanas, en comparación con 385 adultos con enfermedad de Crohn que recibieron una terapia similar: anemia (10.7%), melena (9.7%), leucopenia (8.7%), eritema (8.7%), infección viral (7.8%), neutropenia (6.8%), fractura ósea (6.8%), infección bacteriana (5.8%) y reacción alérgica de vías respiratorias (5.8%).

Las infecciones que se reportaron en 56.3% de los sujetos aleatorizados del estudio REACH, y en 50.3% de los sujetos que recibieron 5 mg/kg de infliximab en el estudio ACCENT 1. Durante el estudio REACH, las infecciones que se reportaron con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron cada 8 semanas la infusión, en comparación con aquellos que la recibieron cada 12 semanas (73.6 y 38.0%, respectivamente), mientras que las infecciones serias fueron reportadas en 3 sujetos del grupo de administración cada 8 semanas y en 4 sujetos en el grupo de tratamiento de cada 12 semanas. Las infecciones que más comúnmente se reportaron fueron infección en el tracto respiratorio superior y faringitis, y las infecciones serias más comunes fueron abscesos. Se reportó neumonía en 3 pacientes, 2 en el esquema de mantenimiento de cada 8 semanas y 1 en el de cada 12 semanas. Herpes zóster se reportó de 2 pacientes del esquema de mantenimiento de cada 8 semanas.

En general, en el estudio REACH, 17.5% de los pacientes aleatorizados presentaron una o mas reacciones a la infusión, con 17.0 y 18% para los pacientes en los esquemas de mantenimiento de cada 8 y 12 semanas, respectivamente. No hubo reacciones serias a la infusión y 2 pacientes presentaron reacciones anafilácticas no serias.

Se presentó formación de anticuerpos antiinfliximab en 3 (2.9%) de los pacientes pediátricos.

Experiencia post-comercialización: Debido a que los siguientes eventos son reportados de manera voluntaria, provenientes de un tamaño de muestra incierto, no es siempre posible estimar de manera confiable la frecuencia o establecer una relación causal a la exposición de REMICADE®.

Los eventos adversos serios más comúnmente reportados en la experiencia post-comercialización, en niños fueron infecciones (algunas fatales) incluyendo infecciones oportunistas y tuberculosis, reacciones a la infusión y de hipersensibilidad. Los eventos adversos espontáneos serios durante la experiencia post-comercialización con REMICADE®, en la población pediátrica ha incluido malignidades, anormalidades transitorias de transaminasas hepáticas, síndrome lupus-like y auto-anticuerpos positivos.

Durante la experiencia post-comercialización, se ha reportado un tipo raro de linfoma hepato-esplénico de células T en pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa tratados con REMICADE®, la mayoría de los cuales eran adolescentes y adultos jóvenes varones (ver Precauciones generales, Linfoma).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Infliximab sólo afecta al TNF-a humano y de chimpancés, por lo que los datos de seguridad preclínica son limitados. En estudios de toxicidad reproductiva conducidos en ratones usando un anticuerpo análogo que inhibe selectivamente la actividad funcional del TNF-a de ratón, no hay indicación de daño de la función reproductiva, toxicidad materna, embriotoxicidad o teratogenicidad. No se han realizado estudios a largo plazo para evaluar potencial carcinogénico de infliximab. Estudios en ratones deficientes de TNF-a han demostrado que no existe incremento en la formación de tumores.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: En artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn, se ha demostrado que la formación de anticuerpos contra infliximab se disminuye cuando REMICADE® se administra concomitantemente con metotrexato y otros inmunomoduladores. No existe más información disponible de otros efectos relacionados a medicamentos inmunosupresores en la farmacocinética de Infliximab.

El uso concomitante de REMICADE® con Anakinra o Abatacept no está recomendado (ver Precauciones generales).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado hasta la fecha.

PRECAUCIONES GENERALES:

Reacciones de hipersensibilidad y reacciones a la infusión: REMICADE® se asocia con reacciones agudas e hipersensibilidad tardía a la infusión. Éstas, difieren en tiempo de inicio, por lo tanto, todo paciente que reciba REMICADE® debe estar bajo observación por lo menos 1 hora, después de la infusión.

Para minimizar la incidencia de las reacciones de hipersensibilidad, incluyendo las reacciones a la infusión y reacciones parecidas a la enfermedad del suero, REMICADE® deberá ser administrado como una terapia regular de mantenimiento después del régimen de inducción a las semanas 0, 2 y 6 (ver Dosis y vía de administración).

Reacciones agudas durante la infusión pueden presentarse inmediatamente o dentro de las primeras horas después de la infusión. Si ocurre una reacción aguda a la infusión, la administración debe ser interrumpida inmediatamente. Algunos de estos efectos se han descrito como anafilaxia. Deberán estar disponibles para uso inmediato medicamentos (por ejemplo, antihistamínicos, corticoesteroides, adrenalina y/o paracetamol); equipo de reanimación cardiopulmonar y otros materiales apropiados para tratar estos efectos. Para evitar efectos leves o transitorios, los pacientes pueden ser premedicados con antihistamínicos, hidrocortisona o paracetamol.

Desarrollo de anticuerpos: Algunos pacientes pueden desarrollar anticuerpos contra infliximab y han sido asociados con un incremento en la frecuencia de reacciones durante la infusión. Una baja proporción de reacciones a la infusión fueron reacciones alérgicas serias. En pacientes con enfermedad de Crohn se ha observado una asociación entre el desarrollo de anticuerpos a infliximab y disminución de la duración de la respuesta. La administración concomitante de inmunosupresores ha sido asociada a una menor incidencia de formación de anticuerpos anti-infliximab y una reducción en la frecuencia de reacciones durante la infusión. El efecto de la terapia inmunosupresora concomitante fue más evidente en pacientes tratados episódicamente que en pacientes en terapia de mantenimiento. Los pacientes que no reciben inmunosupresores durante el tratamiento con REMICADE® presentan mayor riesgo para desarrollar estos anticuerpos. Estos anticuerpos no siempre pueden ser detectados en muestras de suero. Si existiera una reacción grave, se debe iniciar tratamiento sintomático para la misma y no administrar más infusiones de REMICADE®.

Hipersensibilidad tardía: Se han observado reacciones de hipersensibilidad tardía en un número significativo de pacientes (25%, en sólo un estudio clínico) con enfermedad de Crohn que recibieron tratamiento por segunda vez con REMICADE® después de periodos de 2 a 4 años sin recibirlo. El cuadro clínico incluyó mialgias y/o artralgias acompañadas de fiebre y/o eritema dentro de los 12 días posteriores al retratamiento. Algunos pacientes también presentaron prurito, edema facial, edema de manos o labios, disfagia, urticaria, dolor de garganta y/o cefalea. Estos efectos han sido reportados como reacciones semejantes a la enfermedad del suero. Los pacientes deben ser orientados a informar al médico cualquier evento que ocurra en periodos tardíos (ver Reacciones secundarias y adversas, Hipersensibilidad tardía). Si el paciente recibe retratamiento después de un periodo prolongado, debe ser vigilado para detectar signos y síntomas de hipersensibilidad tardía.

Reacciones a la infusión posterior a la readministración de REMICADE®: En un estudio clínico de psoriasis, una reinducción de 3 dosis de REMICADE® después de un periodo sin tratamiento resultó en una mayor incidencia de reacciones serias a la infusión, durante el régimen de reinducción (ver Reacciones secundarias y adversas) que aquella observada en los estudios en artritis reumatoide, psoriasis y enfermedad de Crohn en donde se llevó un programa regular de mantenimiento de la terapia (sin reinducción). En el caso donde la terapia de mantenimiento con REMICADE® sea interrumpida, REMICADE® deberá reiniciarse como una sola dosis, seguido de la terapia de mantenimiento. En general, el riesgo-beneficio de la readministración de REMICADE® después de un periodo sin tratamiento, especialmente como un régimen de reinducción administrado a las semanas 0, 2 y 6, deberá ser considerado con cautela.

Infecciones: El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) es mediador de la inflamación y modula la respuesta inmune celular. Datos experimentales muestran que el TNF-a es esencial en el control de infecciones intracelulares. La experiencia clínica demuestra que las defensas del huésped contra las infecciones están comprometidas en algunos pacientes tratados con infliximab.

Se recomienda precaución cuando se considere el uso de REMICADE® en pacientes con infección crónica o historia de infección recurrente.

Infecciones oportunistas incluyendo tuberculosis, infecciones virales, infecciones micóticas sistémicas y otras infecciones como sepsis y neumonía han sido reportadas en pacientes tratados con infliximab (ver Reacciones secundarias y adversas). Para los pacientes que residen o han viajado hacia regiones en donde las infecciones micóticas sistémicas, como histoplasmosis, coccidiodomicosis o blastomicosis, son endémicas, se deberá considerar de manera cautelosa el riesgo beneficio de la terapia con REMICADE®, antes de iniciar el tratamiento.

Los pacientes deberán ser evaluados para identificar riesgo de tuberculosis, incluyendo tuberculosis latente, antes del inicio con REMICADE®. Esta evaluación debe incluir una historia clínica detallada con énfasis en los antecedentes personales de tuberculosis o posibles contactos previos con tuberculosis o terapia previa o actual inmunosupresora. Los exámenes de escrutinio apropiados como la prueba de tuberculina en piel y la radiografía de tórax, deben ser realizadas en todos los pacientes (en apego a la Norma Oficial Mexicana de Prevención y Control de la Tuberculosis). Los médicos prescriptores deben estar conscientes de la posibilidad de resultados falsos negativos en la prueba de tuberculina en el caso de pacientes gravemente enfermos o inmunocomprometidos. Pacientes con manifestaciones clínicas de infección y/o abscesos deberán recibir tratamiento para estas condiciones antes de recibir infliximab. Si se diagnostica tuberculosis activa, no debe iniciarse tratamiento con REMICADE® (ver Contraindicaciones).

Si se detecta tuberculosis activa, el tratamiento con REMICADE® no puede iniciarse (ver Contraindicaciones). Si se detecta tuberculosis latente, deberá iniciarse el tratamiento para ésta, antes del tratamiento con REMICADE® en apego a la Norma Oficial Mexicana de Prevención y Control de la Tuberculosis. También debe considerarse la iniciación de la terapia antituberculosa antes de la administración de REMICADE® en los pacientes con antecedente de tuberculosis activa o latente, en quienes no se puede confirmar un curso adecuado de tratamiento. Los pacientes deben ser vigilados estrechamente para infecciones, incluyendo tuberculosis miliar, durante y después del tratamiento con REMICADE®.

La iniciación de una terapia anti-tuberculosa antes de iniciar el tratamiento con REMICADE® se debe considerar en pacientes que tienen factores de riesgo severos o altamente significativos de infección por tuberculosis y que dan negativo para tuberculosis latente.

La supresión de TNF-a puede enmascarar síntomas de infección como la fiebre. Si el enfermo desarrolla infección grave o sepsis, el tratamiento con REMICADE® debe suspenderse. Debido a que la eliminación de REMICADE® puede tardar hasta 6 meses, durante este periodo se recomienda una vigilancia cercana de los pacientes.

Los pacientes con enfermedad de Crohn fistulizante y fístulas drenantes activas no deben iniciar el tratamiento con REMICADE® hasta que haya sido descartada una probable fuente de infección, específicamente abscesos (ver Contraindicaciones).

La experiencia sobre seguridad en pacientes sometidos a cirugía y tratados con REMICADE® es limitada. Si un paciente requiere cirugía mientras esté en tratamiento con REMICADE® deberá ser estrechamente vigilado para detectar infecciones, y se deben llevar a cabo las acciones apropiadas.

Todos los pacientes deberán ser instruidos para detectar signos o síntomas sugerentes de tuberculosis (tos persistente, síndrome de consumo y/o pérdida de peso, fiebre) durante o después del tratamiento con REMICADE® y acudir de inmediato a consulta médica.

Para pacientes que residen o viajan a regiones en donde las infecciones micóticas invasivas son endémicas como histoplasmosis, coccidioidomicosis o blastomicosis; los riesgos y beneficios del tratamiento con REMICADE® deben ser considerados cuidadosamente antes del inicio del tratamiento con REMICADE®.

En pacientes tratados con REMICADE®, una infección micótica invasiva como aspergilosis, candidiasis, neumocistosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis o blastomicosis debe ser sospechada si ellos desarrollan signos de enfermedad sistémica serios. Las infecciones micóticas invasivas pueden tener una presentación diseminada más que datos de una infección localizada y las pruebas para la detección de antígenos y anticuerpos pueden ser negativas en algunos pacientes con infección activa. Debe considerarse tratamiento antimicótico empírico mientras se establece el diagnóstico. La decisión de administrar tratamiento antimicótico empírico debe ser realizada, si es factible, en conjunto con un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de las infecciones micóticas invasivas y deben ser tomados en cuenta los riesgos de la infección micótica invasiva y los riesgos de la terapia antimicótica.

Administración concomitante de un inhibidor del TNF-alfa y anakinra: Se observaron infecciones graves y neutropenia en estudios clínicos con el uso concomitante de anakinra y otros agentes bloqueadores de TNF-a, etanercept, sin beneficios clínicos adicionales comparados con el etanercept solo. Debido a la naturaleza de los eventos adversos observados con la terapia combinada de etanercept y anakinra, también podría resultar una toxicidad similar de la combinación de anakinra y otros agentes bloqueadores del TNF-a. Por consiguiente, no se recomienda la combinación de infliximab y anakinra.

Administración concomitante de un inhibidor del TNF-alfa y abatacept: En estudios clínicos, la administración concomitante de agentes bloqueadores del TNF y abatacept ha sido asociada con un incrementado del riesgo de infecciones, incluyendo infecciones graves, comprado con los agentes bloqueadores del TNF solos, sin un incremento en el beneficio clínico. Debido a la naturaleza de los eventos adversos observados con la combinación de agentes bloqueadores del TNF y la terapia de abatacept, no se recomienda la combinación de infliximab y abatacept.

Cambio entre DMARDS biológicos: Cuando se cambia de un biológico a otro, los pacientes deben continuar siendo vigilados para signos de infección.

Reacciones hematológicas: Ha habido reportes de pancitopenia, leucopenia, neutropenia y trombocitopenia en pacientes que recibieron bloqueadores del TNF, incluyendo REMICADE®. Debe de tenerse precaución en pacientes tratados con REMICADE® que tengan una historia actual o pasada de citopenias significativas.

Vacunas: No existen datos disponibles respecto a la respuesta a vacunas con agentes vivos o de transmisión de infección secundaria por vacunas de agentes vivos en pacientes que estuvieran recibiendo tratamiento con anti-TNF. Se recomienda que las vacunas de agentes vivos no sean administradas de manera concomitante. En un subgrupo de pacientes del estudio ASPIRE, una proporción similar de pacientes en cada grupo de tratamiento desarrollaron una respuesta efectiva con incremento dos veces mayor de títulos a la vacuna pneumocóccica polivalente, indicando que REMICADE® no interfiere con la respuesta humoral independiente de células T.

Autoinmunidad: La relativa deficiencia de TNF-a causada por tratamiento anti-TNF-a puede resultar en desarrollo de procesos autoinmunes en un subgrupo de pacientes genéticamente susceptibles. Si un paciente desarrolla síntomas sugerentes de un síndrome semejante a lupus (lupus-like) después del tratamiento con REMICADE® y es positivo para anticuerpos contra ADN de doble cadena, el tratamiento debe suspenderse (ver Reacciones secundarias y adversas).

Eventos neurológicos: El infliximab y otros agentes que inhiben el TNF-a han sido asociados en raras ocasiones con convulsiones y nueva aparición o exacerbación de síntomas clínicos y/o evidencia radiográfica de enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central, incluyendo esclerosis múltiple, neuritis óptica y enfermedad desmielinizante periférica, incluyendo el síndrome de Guillian-Barre (ver Reacciones secundarias y adversas). Los médicos deben actuar con precaución al considerar el uso de REMICADE® en pacientes con estos trastornos neurológicos y debe considerar también la interrupción de REMICADE® si dichos trastornos se desarrollan.

Linfoma: En los estudios clínicos controlados de todos los agentes bloqueadores de factor de necrosis tumoral (TNF) se han observado más casos de linfomas entre los pacientes que reciben un bloqueador de TNF comparados con pacientes control. Durante los estudios clínicos de REMICADE® en sujetos con artritis reumatoide y enfermedad de Crohn, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante y colitis ulcerativa, la incidencia de linfoma en sujetos tratados con REMICADE® fue mayor que la esperada en la población general, pero la frecuencia de linfoma fue rara. Los pacientes con enfermedad de Crohn o artritis reumatoide, particularmente con una enfermedad gravemente activa y/o con exposición crónica a terapia con inmunosupresores, pueden tener un riesgo mayor (varias veces más) comparados con la población general para el desarrollo de linfoma, aún en la ausencia de terapia con bloqueadores del TNF.

En las porciones controladas de algunos estudios clínicos de los agentes bloqueadores de TNF, se han observado muchos casos de malignidad que no fueron linfoma entre pacientes recibiendo un bloqueador de TNF comparado con los pacientes control. El porcentaje de malignidades que no fueron linfoma entre los pacientes tratados con REMICADE® fue similar al esperado en la población general, mientras que el porcentaje entre los pacientes control fue más bajo que el esperado.

En un estudio clínico exploratorio evaluando el uso de REMICADE® en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica severa (COPD) se reportaron más malignidades en los pacientes tratados con REMICADE® comparado con los pacientes control. Todos los pacientes tenían una historia de fumadores.

El papel potencial de la terapia con bloqueadores de TNF en el desarrollo de neoplasias malignas es desconocido. Debe tenerse precaución adicional al considerar el inicio o continuación de tratamiento con bloqueadores de TNF en pacientes con historia de malignidad.

Malignidades pediátricas: Se han reportado algunos casos post-comercialización de malignidades, algunas de ellas fatales, en niños, adolescentes y adultos jóvenes (hasta de 22 años de edad) quienes recibieron un agente anti-TNF (iniciación del tratamiento £ 18 años de edad), incluyendo REMICADE®, para el tratamiento de artritis idiopática juvenil (AIJ), Enfermedad de Crohn (EC) u otras condiciones. Aproximadamente la mitad de los reportes corresponden a linfoma. Los casos restantes representan una diversidad de malignidades, incluidas aquellas que son raras de observar en niños y adolescentes. La mayoría de los pacientes recibieron de manera concomitante inmunosupresores, como metotrexato, azatioprina o 6-mercaptopurina. El papel del agente anti-TNF en el desarrollo de neoplasias en niños y adolescentes permanece sin esclarecer.

Linfoma hepto-esplénico de células T: Se ha reportado en raras ocasiones, post-comercialización, casos de linfoma hepato-esplénico de células T en pacientes tratados con agentes bloqueadores del TNF, incluyendo REMICADE®. Este raro tipo de linfoma de células T tiene un curso natural muy agresivo y, por lo general, fatal. Todos los casos tratados con REMICADE® han ocurrido en pacientes con enfermedad de Crohn o con colitis ulcerativa y la mayoría fueron reportados en adolescentes o adultos jóvenes varones. Todos estos pacientes habían recibido de manera previa o concomitante azatioprina o 6-mercaptopurina con REMICADE®. También han ocurrido casos de linfoma hepatoesplénico de células T en pacientes con enfermedad de Crohn y en pacientes con colitis ulcerativa bajo tratamiento de azatioprina o 6-mercaptopurina, sin haber sido tratados con REMICADE®. Antes de iniciar o continuar la terapia con REMICADE® en un paciente con enfermedad inflamatoria intestinal crónica y que además haya recibido o esté en tratamiento con un inmunosupresor como la azatioprina o la 6-mercaptopurina, deberá valorarse de manera muy cuidadosa la necesidad de continuar con la terapia inmunosupresora, debido a los riesgos potenciales que existen de la terapia concomitante. No se han identificado casos de linfoma hepatoesplénico de células T en pacientes que están recibiendo REMICADE® en monoterapia. La relación causal entre el linfoma hepatoesplénico de células T y la terapia con REMICADE® permanece sin aclararse.

Leucemia: Se han reportado casos post-comercialización de leucemia aguda y crónica con el uso de agentes anti-TNF para el tratamiento de artritis reumatoide y otras indicaciones. Incluso en la ausencia del agente anti-TNF, los pacientes con artritis reumatoide pueden tener mayor riesgo (aproximadamente 2 veces más) que la población general para el desarrollo de leucemia.

Falla cardiaca: REMICADE® debe ser utilizado con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca leve (Clase 1/II de la NYHA) (ver Contraindicaciones y Reacciones secundarias y adversas).

Eventos hepatobiliares: Muy raros casos de ictericia y de hepatitis no infecciosa, algunas con características de hepatitis autoinmune, se han observado en el periodo postcomercialización de REMICADE®. Han ocurrido casos aislados de falla hepática cuyo desenlace fue trasplante hepático o muerte. No se ha establecido una relación causal entre REMICADE® y estos eventos. Pacientes con signos o síntomas de disfunción hepática deben ser evaluados por daño hepático. Si existe o aparece ictericia y/o elevación de alaninaminotransferasa (ALAT) ? 5 veces por arriba del límite normal, REMICADE® debe ser descontinuado y debe iniciarse el estudio del origen de la alteración. Así como también se ha observado con el uso de otros fármacos inmunosupresores, puede ocurrir reactivación de hepatitis B en pacientes que reciben REMICADE® y son portadores crónicos del virus (por ejemplo, antígeno de superficie positivo). Se deben realizar pruebas a los pacientes para infección por virus de hepatitis B (HBV) antes de iniciar el tratamiento con inmunosupresores, incluyendo REMICADE®. Para los pacientes con prueba positiva para antígeno de superficie de hepatitis B, se recomienda consultar a un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B. Los portadores crónicos del virus de la hepatitis B deben ser evaluados apropiadamente y monitoreados previo al inicio de la terapia, durante la terapia y varios meses después de la interrupción de REMICADE®.

Otros: Es improbable que el tratamiento con REMICADE® tenga efectos en la capacidad para conducir u operar maquinaria, sin embargo, si el paciente desarrolla fatiga deberá recomendarse que no realice estas actividades.

Uso geriátrico: No se observaron diferencias mayores en la farmacocinética de REMICADE® en pacientes ancianos (65-80 años) con artritis reumatoide. La incidencia de infecciones serias en pacientes de 65 años de edad o mayores, tratados con REMICADE®, fue mayor que en aquellos de menos de 65 años de edad. Además, existe una mayor incidencia de infecciones en la población anciana en general; por lo tanto, debe actuarse con precaución en el tratamiento de los ancianos. La farmacocinética de REMICADE® en ancianos con enfermedad de Crohn no ha sido estudiada. No se han realizado estudios en pacientes con enfermedad renal o hepática.

Uso pediátrico: REMICADE® está indicado para la reducción de signos y síntomas, así como para la inducción y el mantenimiento de la remisión clínica en pacientes pediátricos que tengan enfermedad de Crohn moderada a severa. Debe resaltarse que a todos los pacientes pediátricos que participaron en el estudio fase 3 (REACH) se les pidió que usaran una dosis estable de 6-MP, AZA o MTX (ver Dosis y vía de administración, Precauciones generales, Vacunaciones; y Reacciones secundarias y adversas, Reacciones adversas en la enfermedad de Crohn pediátrica). Además, se llevó a cabo un estudio de farmacocinética en la enfermedad de Crohn pediátrica, en pacientes entre 11 a 17 años de edad. No se observaron cambios significativos en la farmacocinética de dosis única entre los pacientes pediátricos y adultos con enfermedad de Crohn.

No se han realizado estudios con REMICADE® en niños menores de 6 años de edad con enfermedad de Crohn.

La seguridad y eficacia de REMICADE® en pacientes con artritis reumatoide juvenil no se ha establecido.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: REMICADE® es para administración intravenosa en adultos.

REMICADE® debe ser administrado bajo la supervisión de un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y enfermedad inflamatoria intestinal.

El tiempo recomendado de infusión es de 2 horas. Todos los pacientes tratados con REMICADE® deben mantenerse en observación durante al menos 1 hora después de la infusión. Debe administrarse en un lugar en que estén disponibles equipo de reanimación cardiopulmonar, medicamentos como adrenalina, antihistamínicos, corticoesteroides. La velocidad de infusión puede disminuirse para reducir el riesgo de reacción a la infusión; especialmente, si previamente han ocurrido reacciones relacionadas a la infusión (ver Precauciones generales). Los pacientes deben ser premedicados por ejemplo con antihistamínicos, hidrocortisona y/o paracetamol para disminuir el riesgo de las reacciones relacionadas con la infusión (ver Precauciones generales). Durante el tratamiento con REMICADE®, otras terapias concomitantes, por ejemplo corticoesteroides o inmunosupresores, deben ser optimizadas.

Artritis reumatoide: La dosis inicial recomendada es de 3 mg/kg en infusión intravenosa en un periodo de 2 horas seguida de infusiones adicionales de 3 mg/kg a las 2 y 6 semanas de la primera infusión, y después cada 8 semanas. Después de 22 semanas de tratamiento, sin respuesta óptima, la dosis puede ser incrementada a 10 mg/kg si es necesario cada 8 semanas o 3 mg/kg cada 4 semanas. REMICADE® debe usarse en combinación con metotrexato.

Espondilitis anquilosante: La dosis recomendada es de 5 mg/kg en infusión intravenosa en un periodo de 2 horas seguida de infusiones adicionales de 5 mg/kg a las 2 y 6 semanas de la primera infusión, y después cada 6-8 semanas.

Artritis psoriásica: La dosis recomendada es de 5 mg/kg en infusión intravenosa en un periodo de 2 horas seguida de infusiones adicionales de 5 mg/kg a las 2 y 6 semanas de la primera infusión, y después cada 8 semanas.

Psoriasis: La dosis recomendada es de 5 mg/kg en infusión intravenosa en un periodo de 2 horas seguida de infusiones adicionales de 5 mg/kg a las 2 y 6 semanas de la primera infusión y después cada 8 semanas.

Enfermedad de Crohn de moderada a severa en adultos: Para un control óptimo de los síntomas a largo plazo, se deben administrar por vía intravenosa 5 mg/kg en un periodo de 2 horas como régimen de inducción en las semanas 0, 2 y 6 seguido de un régimen de mantenimiento de 5 mg/kg cada 8 semanas. En los pacientes que presenten respuesta incompleta durante el tratamiento de mantenimiento, se puede considerar el ajustar la dosis hasta 10 mg/kg.

Alternativamente, una infusión intravenosa inicial de 5 mg/kg administrada en un periodo de 2 horas se puede seguir de infusiones repetidas de 5 mg/kg si los signos y síntomas de la enfermedad vuelven a aparecer; no obstante, los datos de seguridad son insuficientes y los datos de eficacia son limitados para intervalos de dosis más allá de 16 semanas.

Enfermedad de Crohn pediátrica: Se deben administrar 5 mg/kg en infusión intravenosa, seguidos por administraciones adicionales de 5 mg/kg en las semanas 2 y 6 después de la primera infusión, posteriormente cada 8 semanas. Para pacientes que han tenido respuesta incompleta, se puede considerar el ajuste de la dosis hasta 10 mg/kg. REMICADE® debe ser administrado concomitantemente con inmunomoduladores, incluyendo 6-mercaptopurina (6-MP), azatioprina (AZA) o metotrexato (MTX).

Enfermedad de Crohn fistulizante en adultos: En pacientes con enfermedad fistulizante, se recomienda una dosis inicial de 5 mg/kg en infusión intravenosa en un periodo de 2 horas y debe continuarse con una dosis adicional de 5 mg/kg a las 2 y 6 semanas de la primera infusión. Si un paciente no responde después de 3 dosis, no debe darse un tratamiento adicional con infliximab.

Las estrategias para continuar el tratamiento son:

1. Infusiones adicionales de 5 mg/kg cada 8 semanas o

2. Readministración si los signos y síntomas de la enfermedad recurren, seguida por infusiones de 5 mg/kg cada 8 semanas (vea Readministración y Precauciones generales).

En la enfermedad de Crohn, la experiencia con la readministración si los signos y síntomas de la enfermedad recurren es limitada y faltan datos comparativos del riesgo/beneficio de las estrategias alternativas para continuar el tratamiento.

Colitis ulcerativa: Se recomienda una dosis de 5 mg/kg en infusión intravenosa durante un periodo de 2 horas seguida por infusiones adicionales de 5 mg/kg a las 2 y 6 semanas de la primera infusión, después cada 8 semanas. En algunos pacientes se puede considerar el ajuste de la dosis hasta 10 mg/kg para mantener la respuesta y remisión clínica.

Readministración para enfermedad de Crohn y artritis reumatoide: Si los signos y síntomas de la enfermedad recurren, REMICADE® puede ser readministrado dentro de las 16 semanas después de la última infusión. La readministración de REMICADE® con intervalo libre de medicamento de 2 a 4 años ha sido asociada a reacciones de hipersensibilidad tardía en 10 pacientes con enfermedad de Crohn (ver Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas). Después de un intervalo libre de medicamento de 16 semanas a 2 años, el riesgo de hipersensibilidad tardía es desconocido, por lo que después de un intervalo libre de medicamento de 16 semanas la readministración no es recomendada.

Readministración en colitis ulcerativa: Los datos que soporten una readministración diferente a cada 8 semanas no han sido establecidos (ver Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

Readministración en espondilitis anquilosante: Los datos que apoyen una readministración diferente a cada 6 u 8 semanas, no están disponibles a la fecha (ver Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

Readministración en artritis psoriásica: Los datos de seguridad y eficacia que apoyen readministración diferente a cada 8 semanas no han sido establecidos (ver Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

Readministración en psoriasis: La experiencia de un tratamiento intermitente con REMICADE® en psoriasis, después de un periodo sin tratamiento sugiere una reducción en la eficacia y una mayor incidencia de reacciones a la infusión cuando se compara con la guía de dosificación aprobada (ver Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

Preparación e indicaciones de administración:

1. Calcular dosis y número de frascos ámpula necesarios de REMICADE®. Cada frasco ámpula de REMICADE® contiene 100 mg de infliximab. Una vez reconstituida, se requiere calcular el volumen total de solución.

2. Reconstituir cada frasco ámpula de REMICADE® con 10 ml de agua estéril para inyección, usando una jeringa equipada con aguja calibre 21 (0.8 mm) o menor. Una vez reconstituida, cada ml de solución contiene 10 mg de infliximab. Remover la cobertura del frasco ámpula y limpiar la superficie con una torunda empapada en alcohol etílico a 70%. Insertar la aguja de la jeringa en el frasco ámpula a través del centro marcado y vaciar el agua para inyección a la pared del frasco ámpula. Mezclar la solución rotando suavemente el frasco ámpula para disolver el liofilizado. Evitar agitación prolongada o vigorosa. NO AGITAR. No es raro observar formación de espuma al reconstituir. Dejar la solución reconstituida en reposo por 5 minutos. La solución debe ser incolora, ligeramente amarilla y opalescente. La solución puede presentar algunas partículas traslúcidas finas, puesto que infliximab es una proteína. No utilizar si existen partículas opacas, decoloración o partículas extrañas.

3. Diluir el volumen total de la dosis de solución reconstituida de REMICADE® en 250 ml de solución de cloruro de sodio a 0.9% (botella de cristal o bolsa) para infusión. Esto puede ser realizado retirando el volumen de solución de cloruro de sodio a 0.9% equivalente al volumen de solución reconstituida de REMICADE®. Lentamente añada el volumen de solución reconstituida de REMICADE® a la solución de cloruro de sodio. Mezclar suavemente.

4. La solución debe administrarse en un periodo no menor de 2 horas (a no más de 2 ml/min). Use equipo de infusión con filtro para proteínas de bajo PM, no pirogénico, estéril en línea (tamaño del poro de 1.2 micrómetros o menos). Debido a que infliximab no contiene conservadores, se recomienda que una vez preparada la infusión se administre en las tres primeras horas posteriores a la reconstitución y dilución. Si la reconstitución y dilución fue realizada bajo estrictas medidas de asepsia, la infusión de REMICADE® puede ser utilizada en las siguientes 24 horas si se ha almacenado a la temperatura recomendada de 2 a 8°C. No almacene el sobrante para utilización futura.

5. No se han realizado estudios de compatibilidad bioquímica o física para evaluar la coadministración de REMICADE® con otros agentes. REMICADE® no debe ser administrado concomitantemente en la misma línea intravenosa con otros agentes.

6. Los productos para administración parenteral deben inspeccionarse visualmente y no deberán utilizarse si se observa decoloración, partículas extrañas u opacas.

7. Deséchese el sobrante de la infusión.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se han administrado dosis únicas hasta de 20 mg/kg, sin efecto tóxico directo. En caso de sobredosis se recomienda vigilancia del paciente en busca de signos y síntomas de eventos secundarios o reacciones adversas e iniciar el tratamiento sintomático apropiado, inmediatamente.

PRESENTACIÓN: REMICADE® (Infliximab) está disponible en frasco ámpula de uso único con liofilizado concentrado.

Caja con 1 frasco ámpula con 100 mg de infliximab.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese en refrigeración entre 2 a 8°C. No se congele.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica.
No se administre si la solución no es transparente,
si contiene partículas en suspensión o sedimentos.
Este medicamento sólo debe administrarse en clínicas
y hospitales bajo supervisión médica continua.
No utilizar después de la fecha de caducidad.
Literatura exclusiva para médicos.

JANSSEN-CILAG, S. A. de C. V.

Carret. Federal México-Puebla Km. 8.5
San Mateo Capultitlán, C.P. 74160
Huejotzingo, Puebla, México

Reg. Núm. 070M2000, SSA IV

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