INDICACIONES TERAPÉUTICAS: REMINYL® está indicado en el tratamiento de la demencia tipo Alzheimer de leve a moderadamente severa.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: REMINYL® es un medicamento con una baja depuración (depuración plasmática de aproximadamente 300 ml/min) con un volumen de distribución moderado (promedio Vdss de 175 L). La eliminación de galantamina es bi-exponencial, con una vida media terminal de 7-8 h.

Después de la administración de una dosis única de 8 mg por vía oral de REMINYL®, se observa una absorción rápida, con una concentración plasmática pico máxima de 43 ± 13 ng/ml, la cual se alcanza después de 1.2 horas y un ABC? promedio (área bajo la curva) de 427 ± 102 ng•h/ml. La biodisponibilidad absoluta de REMINYL® por vía oral es de 88.5%. La administración vía oral de REMINYL® con alimentos disminuye el rango de absorción (Cmax reducida en un 25%), pero no afecta la magnitud con la cual se absorbe (ABC).

Después de dosis repetidas de 12 mg de REMINYL® por vía oral 2 veces al día, las concentraciones medias plasmáticas máximas y mínimas se encontraron entre 30 y 90 ng/ml. La farmacocinética de REMINYL® es lineal con dosis de 4-16 mg dos veces al día.

Siete días después de una dosis oral de 4 mg de 3H-galantamina, se recuperó la radiactividad del 90 al 97% en la orina y del 2.2 al 6.3% en las heces. Después de la administración intravenosa y oral, la galantamina sin cambios se excretó en 18-22% en la orina de 24 horas, con una depuración renal de alrededor de 65 ml/min, lo cual representa del 20 al 25% de la depuración plasmática total.

Las principales vías metabólicas fueron la N-oxidación, N-desmetilación, O-desmetilación, glucuronidación y epimerización. O-desmetilación resultó más importante en los metabolizadores rápidos CYP2D6. Los niveles de excreción de la radiactividad total en orina y heces no fueron diferentes entre los metabolizadores lentos y rápidos. Los estudios in vitro confirman que el citocromo P450 2D6 y 3A4 fueron las principales isoenzimas citocromo P450 involucradas en el metabolismo de la galantamina.

En el plasma de los metabolizadores lentos o rápidos, la galantamina intacta y su glucurónido contaron como los principales en las muestras de radiactividad. En el plasma de los metabolizadores rápidos, el glucurónido O-desmetilgalantamina también fue importante.

Después de una dosis única, ninguno de los metabolitos activos de la galantamina (norgalantamina, O-desmetilgalantamina y O-desmetil-norgalantamina) pudieron detectarse, en su forma no conjugada, en el plasma de los metabolizadores rápidos y lentos. Después de dosis múltiples, la norgalantamina fue detectada en el plasma de los pacientes, pero no representó más del 10% de los niveles de galantamina.

Los resultados de estudios clínicos en pacientes con enfermedad de Alzheimer indican que las concentraciones plasmáticas de galantamina son 30-40% mayores que en sujetos jóvenes sanos.

La farmacocinética de REMINYL® fue estudiada en sujetos con deterioro hepático leve (índice Child-Pugh de 5-6) fue comparable a la de individuos sanos. En pacientes con daño hepático moderado (índice Child-Pugh de 7-9), el ABC y la vida media de galantamina se incrementaron en aproximadamente un 30%.

La disposición de galantamina se estudió en individuos jóvenes con diferentes grados de función renal. La eliminación de galantamina disminuyó con la reducción en la depuración de creatinina. Las concentraciones en plasma de galantamina se incrementaron en 38% en los sujetos con deterioro moderado de la función renal (Depuración Renal de Creatinina Endógena-DRCE) (DRCE > 52-104 ml/min) o 67% en deterioro severo (DRCE 9-51 ml/min), en comparación con individuos sanos de la misma edad y peso (DRCE ≥ 121 ml/min). Un análisis farmacocinético de la población y en simulaciones, indica que no es necesario ningún ajuste de dosis en pacientes con Alzheimer y con deterioro de la función renal a condición de que la DRCE sea de por lo menos 9 ml/min, pues la depuración de galantamina es más baja en la población con Alzheimer.

Unión a proteínas plasmáticas: La unión de galantamina a proteínas plasmáticas es baja: 17.7 ± 0.8%. En sangre total, la galantamina se distribuye principalmente en las células sanguíneas (52.7%) y en el plasma acuoso (39.0%), mientras que la fracción que se une a proteínas plasmáticas es sólo del 8.4%. La relación de la concentración sangre-plasma de galantamina es 1.17.

Farmacodinamia: La galantamina es un alcaloide terciario inhibidor selectivo, competitivo y reversible de la acetilcolinesterasa. Adicionalmente, la galantamina aumenta las acciones intrínsecas de la acetilcolina sobre el receptor nicotínico, probablemente a través de la unión al sitio alostérico del receptor. Como consecuencia, el incremento en la actividad en el sistema colinérgico se asocia con la mejoría en la función cognitiva que puede ser alcanzada en pacientes con demencia del tipo Alzheimer.

Estudios clínicos: Las dosis de REMINYL® 16, 24 y 32 mg/día mostraron ser efectivas en los estudios clínicos controlados. De esas dosis, 16 y 24 mg al día fueron las que presentaron una mejor relación riesgo beneficio, por lo que son las dosis recomendadas. La eficacia de REMINYL® ha sido estudiada usando cuatro mediciones específicas: el índice ADAS-cog (prueba para medir el desempeño cognitivo), el CIBIC-plus (una evaluación global evaluada por un médico independiente, basada en una entrevista con el paciente y el cuidador), varias mediciones de las actividades de la vida diaria y el Inventario Neuropsiquiátrico (una escala que mide las alteraciones conductuales).

En los estudios clínicos, el desempeño en el ADAS-cog y en el CIBIC-plus fue mejor de manera estadísticamente significativa en el grupo de pacientes tratados con REMINYL® en comparación a los pacientes que fueron tratados con placebo. Los pacientes, que fueron tratados con REMINYL® durante 6 meses tuvieron calificaciones en el ADAS-cog significativamente mejores comparados con las mediciones basales. En comparación a los pacientes sin tratamiento, hubo una mejoría sustancial y sostenida del beneficio en las funciones cognitivas. El tratamiento con REMINYL® también preservó significativamente las actividades de la vida diaria, como el vestirse, la higiene, la preparación de los alimentos. Ésas habilidades fueron evaluadas usando la escala EDD (Evaluación de la Discapacidad en Demencia, en inglés DAD Disability Assessment in Dementia) y las evaluaciones del cuidador (Inventario de la evaluación del Cuidador y Estudio Cooperativo de la Enfermedad de Alzheimer, en inglés ADCS-ADL inventory). Con las dosis de REMINYL® de 16 y 24 mg/día se mantuvieron estables las calificaciones del inventario neuropsiquiátrico durante todo el periodo de observación, mientras que las calificaciones de los pacientes en el grupo placebo claramente se deterioraron, como un resultado de la aparición de alteraciones conductuales.

El tratamiento a largo plazo (combinación de 6 meses en fase doble ciego seguido de una fase abierta de 6 meses) sugiere que la ejecución cognoscitiva y funcional del paciente se mantuvo por un año completo.

CONTRAINDICACIONES: REMINYL® no debe administrarse a pacientes con hipersensibilidad conocida al bromhidrato de galantamina o a cualquier otro excipiente usado en la formulación.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No se dispone de estudios sobre el uso de REMI­NYL® en mujeres embarazadas. REMINYL® sólo debe usarse en el embarazo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial al feto.

Lactancia: Se desconoce si REMINYL® se excreta en la leche materna humana y no se dispone de estudios en mujeres en periodo de lactancia. Por lo tanto, las mujeres que están recibiendo REMINYL® no deben dar alimentación y no debe administrarse a mujeres en periodo de lactancia.

No se use en el embarazo y la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Reacciones adversas reportadas con una frecuencia mayor o igual al 1%: La seguridad de REMINYL® se evaluó en 4457 sujetos con demencia de Alzheimer leve a moderadamente severa quienes participaron en 7 estudios clínicos doble ciego controlados con placebo. La información presentada en esta sección se extrajo de datos acumulados.

Las reacciones adversas (RA) reportadas con una frecuencia mayor o igual al 1% de sujetos tratados con REMINYL® se muestran en la tabla 1.

Tabla 1. Reacciones adversas reportadas

con una frecuencia ≥1% en sujetos tratados

con REMINYL® en 7 estudios clínicos

doble-ciego controlados con placebo

La náusea y el vómito, las reacciones adversas más frecuentes, ocurrieron principalmente durante los periodos de titulación, menos de una semana en la mayoría de los casos y la mayoría de pacientes tuvo sólo un episodio. La prescripción de antieméticos y asegurar una adecuada ingestión de líquidos podría ser útil en algunas situaciones.

Datos de estudios abiertos: Reacciones adversas reportadas con una frecuencia mayor o igual al 1%.

La seguridad de REMINYL® se evaluó en 1454 sujetos con demencia de Alzheimer leve a moderadamente severa, quienes participaron en 5 estudios clínicos de fase abierta. La información presentada en esta sección fue derivada de datos acumulados.

Las Reacciones adversas reportadas con una frecuencia igual o mayor a 1% de sujetos en tratamiento con REMINYL® (sujetos tratados en estos estudios y no listados en la tabla 1 incluyendo abandonos, las cuales ocurrieron con una tasa de 6.5% en los estudios abiertos).

Datos de estudios doble ciego y abiertos: Reacciones adversas reportadas con una frecuencia menor a 1%.

Las Reacciones adversas que ocurrieron en menos del 1% de sujetos tratados con REMINYL®, tanto en estudios doble ciego como en estudios abiertos son listadas en la tabla 2.

Tabla 2. Reacciones adversas reportadas

por menos del 1% de sujetos tratados con REMINYL®

en estudios clínicos doble ciego o estudios abiertos

En la tabla 3 se presentan las reacciones adversas por categoría de frecuencia basadas en la incidencia a partir de estudios clínicos, cuando fueron conocidas.

Tabla 3. Reacciones adversas identificadas

durante la experiencia post-marketing con REMINYL®

estimadas por categoría de frecuencia

a partir de estudios clínicos

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los estudios de reproducción realizados en ratas gestantes no mostraron potencial teratogénico con dosis por arriba de 16 mg/kg (o cerca de 25 veces la dosis terapéutica en humanos) y en conejos gestantes utilizando dosis por arriba de 40 mg/kg (alrededor de 63 veces la dosis terapéutica humana). Se observó un incremento no significativo en la incidencia de anormalidades esqueléticas menores en ratas a dosis de 16 mg/kg.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones farmacodinámicas: Debido a su mecanismo de acción, galantamina no debe ser administrada concomitantemente con otros colinomiméticos.

Galantamina antagoniza el efecto de medicamentos anticolinérgicos. Como se espera con los colinomiméticos, una interacción farmacodinámica es posible con los medicamentos que reducen significativamente la frecuencia cardiaca (por ejemplo, digoxina y beta bloqueadores) (ver Dosis y vía de administración).

Es probable que la galantamina, como cualquier otro colinomimético, exagere la relajación muscular tipo succinilcolina durante la anestesia.

Interacciones farmacocinéticas: Múltiples vías metabólicas y excreción renal están involucradas en la eliminación de galantamina. Basados en estudios in vitro, las principales enzimas involucradas en el metabolismo de galantamina fueron CYP2D6 o CYP3A4.

La inhibición de la acidez gástrica no afecta la absorción de galantamina.

Otros medicamentos que afectan el metabolismo de galantamina: Medicamentos que son inhibidores potentes de CYP2D6 o CYP3A4 pueden incrementar el ABC de galantamina. Estudios farmacocinéticos de dosis múltiples demostraron que el ABC de galantamina aumenta 30% y 40% repectivamente, durante la coadministración de ketoconazol y paroxetina.

Cuando se coadministra con eritromicina, otro inhibidor CYP3A4, el ABC de galantamina sólo aumenta aproximadamente 10%. Estudios de farmacocinética en poblaciones de pacientes con enfermedad de Alzheimer mostraron que la depuración de galantamina es disminuida cerca del 25-33% por la administración concurrente de amitriptilina, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y quinidina, inhibidores conocidos del CYP2D6.

Por lo tanto, durante el inicio de un tratamiento con inhibidores potentes CYP2D6 o CYP3A4, los pacientes quizá experimenten un aumento en la incidencia de efectos secundarios de tipo colinérgico, predominando las náuseas y el vómito. Bajo estas circunstancias, basados en la tolerabilidad, se debe considerar una reducción de la dosis de mantenimiento de galantamina.

Efectos de galantamina sobre el metabolismo de otros medicamentos: Dosis terapéuticas de galantamina (hasta 12 mg dos veces al día) no tienen efecto sobre la cinética de digoxina o warfarina. Galantamina no afecta el incremento en el tiempo de protrombina inducido por warfarina.

Los estudios in vitro indican que el potencial de inhibición galantamina con respecto a las formas mayores del citocromo P450 humano es muy bajo.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han observado alteraciones significativas en los valores de laboratorio.

PRECAUCIONES GENERALES: Los pacientes con enfermedad de Alzheimer pierden peso. El tratamiento con inhibidores de la colinesterasa, incluyendo a la galantamina, se ha asociado con la pérdida de peso en esos pacientes. Durante el tratamiento el peso de los pacientes debe ser monitoreado.

Como con otros colinomiméticos, REMINYL® debe administrarse con precaución en las siguientes situaciones:

Alteraciones cardiovasculares: Debido a su acción farmacológica, los colinomiméticos pueden tener efectos vagotónicos sobre la frecuencia cardiaca (por ejemplo, bradicardia). Este efecto potencial puede ser particularmente importante en pacientes con “síndrome del seno enfermo” o con otros trastornos de la conducción cardiaca supraventricular o en quienes utilizan concomitantemente medicamentos que reducen significativamente la frecuencia cardiaca como la digoxina y los beta bloqueadores. En estudios clínicos, el uso de REMINYL® se ha asociado con síncope y raras veces con bradicardia severa.

Alteraciones gastrointestinales: Los pacientes con riesgo mayor de úlcera péptica; por ejemplo, pacientes con historia de enfermedad ulcerosa o aquellos con predisposición a esas alteraciones, incluyendo aquellos que reciben antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), deben ser monitoreados en la aparición de síntomas. Sin embargo, los estudios clínicos con REMINYL® no muestran incrementos relacionados a placebo, en la incidencia tanto de úlcera péptica o de hemorragia gastrointestinal. El uso de REMINYL® no es recomendado en pacientes con obstrucción gastrointestinal o en recuperación de cirugía gastrointestinal.

Alteraciones neurológicas: Aunque se cree que los colinomiméticos pueden tener algún potencial para causar crisis convulsivas, la actividad epiléptica también puede ser una manifestación de la enfermedad de Alzheimer.

Alteraciones pulmonares: Debido a sus acciones colinomiméticas, los colinomiméticos deben ser prescritos con precaución en pacientes con historia de asma severo o enfermedad pulmonar obstructiva.

Genitourinario: El uso de REMINYL® no es recomendado en pacientes con obstrucción del flujo urinario o en recuperación de cirugía de la vejiga.

Niños: El uso de REMINYL® no es recomendado en niños. No hay datos disponibles del uso de REMINYL® en pacientes pediátricos.

Insuficiencia hepática o renal: Los niveles de REMINYL® en plasma quizá se incrementen en pacientes con deterioro hepático o renal de moderado a severo (ver Dosis y vía de administración).

Efectos sobre la habilidad para manejar o utilizar maquinaria: La enfermedad de Alzheimer puede causar un deterioro gradual de las capacidades para manejar, o comprometer la habilidad para utilizar maquinaria. Además, como otros colinomiméticos, REMINYL® puede causar vértigo o somnolencia, lo cual podría afectar la habilidad para manejar o utilizar maquinaria, especialmente durante las primeras semanas después de iniciar el tratamiento.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: REMINYL® Tabletas de liberación inmediata deben ser administradas dos veces al día, preferentemente con los alimentos de la mañana y noche. La dosis recomendada de inicio es de 4 mg dos veces al día por 4 semanas.

Debe asegurarse siempre una adecuada ingesta de líquidos durante el tratamiento.

Dosis de Mantenimiento: La dosis de mantenimiento es de 16 mg/día (8 mg dos veces al día, los pacientes deben ser mantenidos en 16 mg/día por al menos 4 semanas.

Un incremento a la dosis máxima de mantenimiento recomendada, de 24 mg/día (12 mg dos veces al día con tabletas) deben ser consideradas después de una apropiada evaluación incluyendo una evaluación del beneficio y tolerabilidad clínica.

No existe efecto de rebote después de la suspensión brusca del tratamiento (por ejemplo, en preparación para una cirugía).

Insuficiencia hepática o renal: En pacientes con deterioro moderado de la función hepática, basados en un modelo farmacocinético, las dosis deben comenzar con 4 mg una vez al día con tabletas de liberación inmediata, de preferencia tomadas por la mañana por al menos una semana. Después de eso, los pacientes deben continuar con 4 mg dos veces al día, para las tabletas de liberación inmediata por lo menos cuatro semanas. En estos pacientes, las dosis diaria total no debe exceder de 16 mg.

En pacientes con deterioro hepático severo, el uso de REMINYL® no está recomendado.

En pacientes con depuración de creatinina mayor de 9 ml/min, no se requiere ajuste de dosis.

En pacientes con deterioro renal severo (DRCE menor de 9 ml/min), el uso de REMINYL® no es recomendado dado que no existe información al respecto.

Tratamiento concomitante: En pacientes tratados con inhibidores potentes de CYP2D6 o CYP3A4, una reducción de dosis puede ser considerada.

Vía de administración: Oral.

Y FORMULACIÓN:

REMINYL® Tabletas:

Cada TABLETA contiene:

Cada TABLETA contiene:

Cada TABLETA contiene:

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas: Los signos y síntomas de una sobredosis de galantamina son predeciblemente similares a los vistos en una sobredosis de otros colinomiméticos. Esos efectos generalmente involucran el sistema nervioso central, el sistema nervioso parasimpático y la placa neuromuscular.

Además de debilidad muscular o fasciculaciones, pueden desarrollarse alguno o todos los signos de crisis colinérgica: náuseas severas, vómito, calambres gastrointestinales, sialorrea, epífora, pérdida del control del esfínter vesical y/o anal, diaforesis, bradicardia, hipotensión, estado de choque y crisis convulsivas. El incremento en la debilidad muscular junto con hipersecreción traqueal y broncoespasmo quizá lleve a un compromiso vital de la vía aérea.

Hay reportes post-comercialización de Torsade de pointes, prolongación del intervalo QT, bradicardia, taquicardia ventricular y pérdida del estado de alerta, asociado con la ingestión inadvertida de sobredosificación de galantamina. En un caso donde la dosis se conoció, 8 tabletas de 4 mg (32 mg total) fueron ingeridas en un sólo día. Dos casos adicionales de ingestión accidental; de 32 mg (náusea, vómito y sequedad de boca; otro con náusea, vómito y dolor torácico) y un caso más que ingirió 40 mg (vómito), terminó en una breve hospitalización para observación, con una total recuperación. Un paciente a quien le fue prescrita una dosis de 24 mg/día y que tenía una historia de alucinaciones en los dos años previos, erróneamente recibió 24 mg dos veces al día por 34 días y desarrolló alucinaciones que requirieron hospitalización.

Tratamiento: Como en cualquier caso de sobredosis, deben utilizarse las medidas generales de soporte. En casos severos, anticolinérgicos como la atropina, pueden utilizarse como un antídoto general para colinomiméticos. Una dosis inicial de 0.5 a 1.0 mg i.v. es recomendada, con dosis subsecuentes, basados en la respuesta clínica.

Debido a que las estrategias para el manejo de sobredosis se encuentran en evolución constante, es recomendable contactar al centro de control de intoxicaciones para revisar las últimas recomendaciones para el manejo de la sobredosis.

PRESENTACIONES: Caja con 14 tabletas con 4 mg, 8 mg o 12 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo y la lactancia.

JANSSEN-CILAG, S.A. de C.V.

Carret. Federal México-Puebla Km 81.5

San Mateo Capultitlán, C.P. 74160

Huejotzingo, Puebla, México

Reg. Núm. 213M2001, SSA IV

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