FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada mL contiene:
Treprostinil 1 mg
Vehículo cbp 1 mL

Cada mL contiene:
Treprostinil 2.5 mg
Vehículo cbp 1 mL

Cada mL contiene:
Treprostinil 5 mg
Vehículo cbp 1 mL

Cada mL contiene:
Treprostinil 10 mg
Vehículo cbp 1 mL

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: REMODULIN® está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacología clínica:

General: Las principales acciones farmacológicas de treprostinil son la vasodilatación directa de los lechos pulmonar y vascular arterial sistémicos, e inhibición de la agregación plaquetaria. En animales, los efectos vasodilatadores reducen la carga posterior ventricular derecha e izquierda, e incrementa el rendimiento cardiaco y volumen del latido. Otros estudios han mostrado que el treprostinil provoca un efecto negativo inotrópico y lusitrópico relacionado con la dosis. No han sido observados efectos mayores en la conducción cardiaca.

Farmacocinética: La farmacocinética del REMODULIN® subcutáneo continuo es lineal sobre el rango de dosis de 1.25 a 22.5 ng/kg/min (correspondiendo a concentraciones plasmática de cerca de 0.03 a 8 μg/L) y puede ser descrito por un modelo de dos compartimientos. No han sido proporcionalmente estudiadas dosis a velocidades de infusión mayores a 22.5 ng/kg/min.

La administración subcutánea e intravenosa de REMODULIN® demostró una bioequivalencia en estado estable a una dosis de 10 ng/kg/min.

Absorción: REMODULIN® es relativamente rápido y totalmente absorbido después de la infusión subcutánea, con absoluta biodisponibilidad aproximadamente de 100%. Las concentraciones en estado estable ocurrieron en aproximadamente 10 horas. Las concentraciones en pacientes tratados con una dosis promedio de 9.3 ng/kg/min fueron de aproximadamente 2 mcg/L.

Distribución: El volumen de distribución del fármaco en el compartimiento central es aproximadamente de 14L/70 kg peso corporal ideal. Las concentraciones in vitro de REMODULIN® con un rango de 330-10,000 mcg/L se unieron en 91% a la proteína plasmática humana.

Metabolismo: REMODULIN® es substancialmente metabolizado por el hígado, pero no se conocen exactamente a las enzimas responsables. Han sido descritos cinco metabolitos (HU1 a HU5). Se desconoce la actividad biológica y destino metabólico de estos metabolitos. La estructura química de HU1 no se conoce. El HU5 es el conjugado glucurónido del treprostinil. Los otros metabolitos son formados por oxidación de la cadena lateral 3-hidroxioctil (HU2) y oxidación adicional posterior (HU3) o deshidratación (HU4). En base a los resultados de los estudios in vitro del citrocromo P-450 hepático humano, REMODULIN® no inhibe CYP-1A2, 2C9, 2C19, 206, 2E1, o a 3A. No se ha estudiado si REMODULIN® induce a estas enzimas.

Excreción: La eliminación de REMODULIN® es bifásica, con una vida media terminal de aproximadamente 4 horas. Cerca de 79% de la dosis administrada es excretada en la orina sin cambio del fármaco (4%) y como metabolitos identificados (64%). Alrededor del 13% de la dosis es excretada en las heces. El aclaramiento sistémico es de aproximadamente 30 litros/hr para una persona de 70 kg de peso corporal ideal.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia Hepática: En pacientes con hipertensión portopulmonar e insuficiencia hepática leve (n = 4) o moderada (n = 5), REMODULIN® a una dosis subcutánea de 10 ng/kg/min durante 150 minutos presentó un incremento de 2 a 4 veces, respectivamente en Cmáx y un incremento de 3 a 5 veces, respectivamente en ABC0-∞, comparados con sujetos sanos. El aclaramiento en pacientes con insuficiencia hepática se redujo hasta 80% comparado con adultos sanos.

En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, la dosis inicial de REMODULIN® deberá ser reducida a 0.625 ng/kg/min de peso corporal ideal y deberá ser incrementada cuidadosamente. No se ha estudiado al REMODULIN® en pacientes que presentan una insuficiencia hepática severa.

Insuficiencia Renal: No se han llevado a cabo estudios en pacientes con insuficiencia renal, por lo que no puede darse un consejo específico para tales pacientes. Aunque solamente 4% de la dosis administrada es excretada sin cambio en la orina, los cinco metabolitos identificados son todos excretados en la orina.

Efecto de otros fármacos en REMODULIN®:

Estudios in vitro: REMODULIN® no afecta significativamente la unión proteica plasmática de concentraciones normalmente observadas de digoxina o warfarina.

Estudios in vivo:

Acetaminofeno: Dosis analgésicas de acetaminofeno, 1,000 mg cada 6 horas por siete dosis, no afectaron la farmacocinética del REMODULIN®, a una velocidad de infusión subcutánea de 15 ng/kg/min.

Estudios clínicos de Hipertensión Arterial Pulmonar (PAH): Se llevaron a cabo dos estudios multicéntricos, doble ciego, aleatorios, de 12 semanas para comparar la infusión subcutánea de REMODULIN® con placebo en un total de 470 pacientes con Hipertensión Arterial Pulmonar (PAH) Clase funcional II-IV de la NYHA.

El 58% de los pacientes presentaban Hipertensión Arterial Pulmonar de etiología idiopática o hereditaria, el 19% asociada con una enfermedad del colágeno vascular y 23% como resultado de derivaciones sistémico - pulmonares congénitas. La edad media fue de 45 (rango 9 a 75 años). El 81% de los pacientes eran mujeres y el 84% de raza caucásica. Los pacientes tenían una media de 3.8 años de diagnóstico de la hipertensión arterial pulmonar.

El objetivo final de los estudios fue el cambio en la distancia de una caminata de 6 minutos, una medida estándar de la capacidad de ejercicio. Se obtuvieron muchas valoraciones de los síntomas relacionados con un colapso, pero el malestar y dolor local asociados con el REMODULIN® pudieran haber substancialmente falseado esas valoraciones. La distancia de una caminata de 6 minutos y la medición subjetiva asociada con la falta de respiración durante la caminata (clasificación Borg de la Disnea) fueron realizadas por una persona ajena a los otros aspectos del estudio. REMODULIN® fue administrado como infusión subcutánea, descrita en Dosis y vía de administración, y con un promedio de dosis de 9.3 ng/kg/min a la Semana 12. Pocos sujetos recibieron dosis > 40 ng/kg/min. La terapia de respaldo, determinada por los investigadores, podría incluir anticoagulantes, vasodilatadores orales, diuréticos, digoxina y oxígeno pero no a un antagonista receptor endotelino o al epoprostenol. Los dos estudios fueron idénticos en diseño y fueron llevados a cabo simultáneamente, y los resultados fueron analizados tanto en conjunto como individualmente.

Efectos Hemodinámicos: Como se muestra en la Tabla 1, la terapia crónica con REMODULIN® tuvo como resultado pequeños cambios hemodinámicos consistentes con la vasodilatación pulmonar y sistémica.

Tabla 1. Hemodinámica durante la administración crónica de REMODULIN® en pacientes con Hipertensión Arterial Pulmonar

* Denota diferencias estadísticamente significativas entre REMODULIN® y el placebo, p < 0.05.

CI = Índice cardiaco: PAPm = media de la presión arterial pulmonar; PVRI = resistencia vascular pulmonar indexada; RAPm = media de la presión atrial derecha; SAPm = media de la presión arterial sistémica; SVRI = resistencia vascular sistémica indexada; SvO2 = saturación mezclada de oxígeno venoso; HR = frecuencia cardiaca.

Efectos clínicos: El efecto de REMODULIN® en la caminata de 6 minutos, el objetivo principal de los estudios, fue poco y no alcanzó niveles convencionales de importancia estadística. Para las poblaciones combinadas, el cambio medio desde la línea basal en REMODULIN® fue de 10 metros y el cambio medio desde la línea basal en el placebo fue de 0 metros. Aunque no era el objetivo principal del estudio, la Clasificación Borg de la Disnea tuvo una mejoría significativa con REMODULIN® durante la caminata de 6 minutos, y también REMODULIN® presentó un efecto importante, comparado con el placebo, en la valoración que combinó la distancia de la caminata con la clasificación Borg de la Disnea.

REMODULIN® también mejoró consistentemente los índices de la disnea, la fatiga y los signos y síntomas de la hipertensión pulmonar, pero estos índices fueron difíciles de interpretar en el contexto de un encubrimiento incompleto de la asignación de tratamiento, que resultó por los síntomas en el sitio de la infusión.

CONTRAINDICACIONES: REMODULIN® está contraindicado en pacientes que se sabe tienen una hipersensibilidad al fármaco o los compuestos estructuralmente relacionados.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:

Embarazo categoría B: En ratas preñadas, las infusiones subcutáneas continuas de treprostinil sódico durante el periodo de organogénesis y el desarrollo gestacional tardío, a velocidades tan altas de 900 ng treprostinil/kg/min (cerca de 117 veces la velocidad de la infusión de inicio en humanos, con base en ng/m2 y alrededor de 16 veces la velocidad promedio alcanzada en estudios clínicos), no tuvo como resultado una evidencia de daño al feto. En conejas preñadas, los efectos de las infusiones subcutáneas continuas de treprostinil durante la organogénesis estuvieron limitadas a un aumento de la incidencia de variaciones esqueléticas fetales (costilla bilateral completa o costilla derecha rudimentaria en la lumbar 1) asociadas con toxicidad maternal (reducción de peso corporal y en el consumo de sangre) a una velocidad de infusión de 150 ng treprostinil/kg/min (cerca de 41 veces la velocidad de la infusión de inicio en el humano, en base en ng/m2, y alrededor de 5 veces la velocidad promedio utilizada en estudios clínicos). En ratas, la infusión subcutánea continua de treprostinil de un implante al término de la lactancia, a velocidades de hasta 450 ng treprostinil/kg/min, no afecto al crecimiento y desarrollo de la cría. Ya que los estudios de reproducción animal no siempre predicen la respuesta humana, REMODULIN® deberá ser utilizado durante el embarazo, solamente si se requiere, valorando el riesgo-beneficio.

Labor y parto: En los estudios con animales no fueron observados efectos sobre la labor y parto relacionados con el tratamiento de treprostinil sódico. No se conoce el efecto del treprostinil sódico en la labor y parto en humanos.

Lactancia: No se sabe si treprostinil es excretado en la leche materna o absorbida sistémicamente después de la ingestión. Ya que muchos fármacos son excretados en la leche humana, deberá tenerse cuidado cuando REMODULIN® sea administrado a mujeres amamantando.

Uso pediátrico: No han sido establecidas la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos. Los estudios clínicos de REMODULIN® no incluyeron a un número suficiente de pacientes con edad ≤ 16 años para determinar si éstos responden de manera diferente a los pacientes de mayor edad. En general, la selección de dosis deberá ser cautelosa.

Uso geriátrico: Los estudios clínicos de REMODULIN® no incluyeron a un número suficiente de pacientes con edad de 65 o mayores para determinar si éstos responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes. En general, la selección de dosis para el paciente anciano deberá ser cautelosa, reflejando la mayor frecuencia de una disminución de la función hepática, renal o cardiaca, y de enfermedad concomitante u otra terapia con fármacos.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los pacientes que han recibido REMODULIN® como infusión subcutánea han reportado un amplio rango de eventos adversos, muchos potencialmente relacionados con una enfermedad subyacente (disnea, dolor de pecho, colapso ventricular derecho y palidez). Durante los estudios clínicos con infusión subcutánea de REMODULIN®, los eventos adversos más comunes fueron dolor y reacción en el sitio de la infusión.

La reacción en el sitio de la infusión fue definida como cualquier evento adverso distinto al dolor o sangrado/ardor en el sitio de la infusión e incluyó síntomas tales como eritema, induración o rash. Las reacciones en el sitio de la infusión algunas veces fueron severas y podrían conducir a la suspensión del tratamiento.

Tabla 2. Porcentajes de sujetos que reportaron eventos adversos en el sitio de la infusión subcutánea

* En base a las recetas de narcóticos, no se usa actualmente

** Los medicamentos empleados para tratar el dolor en el sitio de la infusión no fueron diferenciados de aquellos utilizados para tratar las reacciones en el sitio.

Otros eventos adversos incluyendo diarrea, dolor de mandíbula, edema, vasodilatación y náusea, son generalmente considerados de encontrarse relacionados a los efectos farmacológicos del REMODULIN®, ya sea administrado subcutánea o intravenosamente.

Eventos adversos durante la dosificación crónica: La tabla 3 enlista los eventos adversos que ocurren con una incidencia de al menos 3% y que fueron más frecuentes en pacientes tratados con REMODULIN® subcutáneo que con el placebo en estudios controlados de Hipertensión Arterial Pulmonar.

Tabla 3. Eventos Adversos en estudios controlados de pacientes con Hipertensión Arterial Pulmonar, ocurriendo con una incidencia de al menos 3% y más comunes con REMODULIN® subcutáneo que con el placebo

Fueron incluidos los eventos adversos reportados (al menos 3%) excepto por aquellos demasiado generales para ser informativos; y aquellos que no fueran plausiblemente atribuidos al uso del fármaco, debido a que éstos estuvieron asociados con la condición que estaba siendo tratada o muy comunes en la población tratada.

Eventos adversos atribuibles al sistema de suministro del fármaco: En estudios controlados de REMODULIN® administrado subcutáneamente, no se reportó infección relacionada con el sistema de suministro del fármaco. Se tuvieron 187 complicaciones con el sistema de infusión reportadas por 28% de los pacientes (23% REMODULIN®, 5% placebo); 173 (93%) estuvieron relacionadas con la bomba y 14 (7%) relacionadas con el set de infusión. Ocho de estos pacientes (4 REMODULIN®, 4 placebo) tuvieron eventos adversos no serios que resultaron de complicaciones del sistema de infusión. Los eventos adversos que provinieron de problemas con los sistemas de suministro estuvieron relacionados típicamente tanto de síntomas de exceso de dosis de REMODULIN® (por ej: náusea) o retorno de los síntomas la Hipertensión Arterial Pulmonar (por ej: disnea).

Estos eventos por lo general fueron resueltos mediante la corrección de la bomba del sistema de suministro o el problema con el set de infusión, tales como recolocación de la jeringa o batería, reprogramación de la bomba, enderezamiento de la línea de infusión ondulada. Los eventos adversos surgidos por problemas con el sistema de suministro no condujeron a una inestabilidad clínica o a un rápido deterioro.

No se cuenta con estudios clínicos controlados con REMODULIN® administrado intravenosamente. Entre los sujetos (n = 38) tratados durante 12 semanas en un estudio abierto, 2 pacientes presentaron infecciones en la línea como sepsis. Otros eventos potencialmente relacionados con la forma de infusión incluyen hinchazón del brazo, parestesias, hematoma y dolor.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se han realizado estudios a largo plazo para evaluar el potencial carcinogénico del treprostinil. Los estudios toxicológicos genéticos in vitro e in vivo no demostraron algún efecto mutagénico o clastogénico del treprostinil. El treprostinil sódico no afectó a la fertilidad o apareamiento de ratas machos o hembras a las cuales se les proporcionaron infusiones subcutáneas continuas a velocidades de hasta 450 ng treprostinil/kg/min (cerca de 59 veces la velocidad de infusión de inicio recomendada en humanos (1.25 ng/kg/min) y alrededor de 8 veces la velocidad promedio (9.3 ng/kg/min) alcanzada en los estudios clínicos, en base a ng/m2). En este estudio, los machos fueron dosificados durante 10 semanas antes del apareamiento y por el periodo de apareamiento de 2 semanas. Las hembras fueron dosificadas durante 2 semanas antes del apareamiento hasta el día 6 de gestación.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La reducción en la presión sanguínea causada por REMODULIN® pudiera ser exacerbada por fármacos que por sí solos alteran la presión sanguínea, tales como los diuréticos, agentes antihipertensivos, o vasodilatadores. Debido a que REMODULIN® inhibe la agregación plaquetaria, existe también un potencial de incremento en el riesgo de sangrado, particularmente entre pacientes mantenidos con anticoagulantes. Durante los estudios clínicos, REMODULIN® fue utilizado concurrentemente con anticoagulantes, diuréticos, glucósidos cardiacos, bloqueadores del canal del calcio, analgésicos, antipiréticos, antiinflamatorios no esteroides, opiáceos, corticosteroides, y otros medicamentos.

REMODULIN® no ha sido estudiado conjuntamente con epoprostenol sódico o bosentan.

Efecto de otros fármacos en REMODULIN®:

En estudios in vivo:

Acetaminofeno: Las dosis analgésicas de acetaminofeno de 1,000 mg cada 6 horas por siete dosis, no afecto la farmacocinética de REMODULIN®, a una velocidad de infusión subcutánea de 15 ng/kg/min.

Efecto del REMODULIN® en otros fármacos:

En estudios in vitro: Remodulin no afectó significativamente la unión proteica plasmática de las concentraciones normalmente observadas de digoxina o warfarina.

En estudios in vitro:

Warfarina: REMODULIN® no afecta a la farmacocinética o farmacodinamia de la warfarina. La farmacocinética de warfarina R y S y de INR en sujetos sanos a quienes se les suministró una sola dosis de 25 mg de warfarina no fue afectada por REMODULIN® subcutáneo continuo a una velocidad de infusión de 10 ng/kg/min.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Deberá tenerse cuidado en pacientes con insuficiencia hepática o insuficiencia renal.

PRECAUCIONES GENERALES: REMODULIN® está indicado solamente para uso subcutáneo o intravenoso.

REMODULIN® deberá ser utilizado solamente por clínicos experimentados en el diagnóstico y tratamiento de la Hipertensión Arterial Pulmonar.

REMODULIN® es un potente vasodilatador pulmonar y sistémico. La iniciación con REMODULIN® debe ser realizada en un escenario con personal y equipo adecuado para el monitoreo fisiológico y cuidado de emergencia. La terapia con REMODULIN® pudiera ser empleada por periodos prolongados, pero deberá considerarse cuidadosamente la capacidad del paciente respecto a la administración de REMODULIN® y el cuidado de un sistema de infusión.

Deberá incrementarse la dosis de REMODULIN® por falta de una mejoría, o empeoramiento de síntomas y deberá reducirse por efectos farmacológicos excesivos o debido a síntomas inaceptables en el sitio de la infusión.

El retiro abrupto o grandes reducciones repentinas de la dosificación de REMODULIN® pudiera tener como resultado un empeoramiento de los síntomas de la Hipertensión Arterial Pulmonar y por lo tanto deberá evitarse.

Información para pacientes: A los pacientes quienes reciben REMODULIN® se les deberá dar la siguiente información: REMODULIN® es administrado mediante infusión continua mediante un catéter venoso central colocado internamente subcutánea o quirúrgicamente, vía una bomba de infusión. La terapia con REMODULIN® será necesaria por periodos prolongados, posiblemente años, y deberá considerarse cuidadosamente la capacidad del paciente para aceptar y cuidar un catéter y utilizar una bomba de infusión. Para reducir el riesgo de infección, debe emplearse una técnica aséptica en la preparación y administración de REMODULIN®.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: REMODULIN® es suministrado en frascos ámpula de 20 ml en concentraciones de 1 mg/mL, 2.5 mg/mL, 5 mg/mL y 10 mg/mL. REMODULIN® puede ser administrado tal y como es suministrado o diluido para infusión intravenosa con agua estéril para inyección o diluido con cloruro de sodio al 0.9% previa a la administración.

Dosis inicial: REMODULIN® es administrado por infusión continua. Es preferible que la infusión de REMODULIN® sea en forma subcutáneamente, pero puede ser administrada mediante una línea intravenosa central si la vía subcutánea no es tolerada, debido al dolor o reacción severa en el sitio. La velocidad de infusión es iniciada a 1.25 ng/kg/min. Si esta dosis inicial no puede ser tolerada debido a efectos sistémicos, la velocidad de la infusión deberá ser reducida a 0.625 ng/kg/min.

Ajustes a la dosis:

El objetivo de los ajustes a la dosis crónica es el de establecer una dosis en la cual los síntomas de la Hipertensión Arterial Pulmonar mejoren, mientras que se minimizan los efectos farmacológicos excesivos del REMODULIN® (dolor de cabeza, náusea, emesis, inquietud, ansiedad y dolor o reacción en el sitio de la infusión).

La velocidad de infusión deberá ser aumentada en incrementos de no más de 1.25 ng/kg/min por semana durante las primeras cuatro semanas y posteriormente no más de 2.5 ng/kg/min por semana por el resto de la duración de infusión, dependiendo de la respuesta clínica. Hay poca experiencia con dosis > 40 ng/kg/min. Deberá evitarse la suspensión abrupta de la infusión de REMODULIN® (véase Precauciones).

Administración:

Infusión subcutánea: REMODULIN® es administrado subcutáneamente mediante infusión continua, por medio de un catéter subcutáneo insertado, utilizando una bomba de infusión diseñada para el suministro subcutáneo del fármaco. Para evitar interrupciones potenciales en el suministro del fármaco, el paciente debe tener acceso inmediato a la bomba de infusión y sets de infusión subcutánea de repuesto. La bomba de infusión ambulatoria empleada para administrar REMODULIN® deberá: (1) ser pequeña y ligera, (2) ser ajustable a aproximadamente 0.002 mL/hr, (3) tener alarmas para oclusión/no suministro, batería baja, error de programación y mal funcionamiento del motor, (4) tener una exactitud de suministro de ± 6% o mejor y (5) manejar una presión positiva. El depósito deberá estar hecho de cloruro de polivinilo, polipropileno o vidrio.

Para infusión subcutánea, REMODULIN® es suministrado sin mayor dilución a una tasa de infusión subcutánea calculada (mL/hr) basada en la dosis de los pacientes (ng/kg/min), el peso (kg) y la concentración del frasco-ámpula (mg/mL) de REMODULIN® a ser utilizado. Durante su utilización, un depósito único (jeringa) de REMODULIN® sin diluir puede ser administrado hasta por 72 horas a 37°C. La velocidad de la infusión subcutánea es calculada empleando la siguiente fórmula:

* Factor de conversión de 0.00006 = 60 min/h x 0.000001 mg/ng.

Se proporciona a continuación ejemplos de cálculo para la infusión subcutánea:

Ejemplo 1: Para una persona de 60 kg la dosis inicial recomendada de 1.25 ng/kg/min utilizando la concentración del frasco ámpula de REMODULIN® de 1 mg/mL, la velocidad de infusión podría ser calculada de la siguiente manera:

Ejemplo 2: Para una persona de 65 kg una dosis de 40 ng/kg/min utilizando la concentración del frasco ámpula de 5 mg/mL de REMODULIN®, la velocidad de infusión podría ser calculada de la siguiente manera:

Infusión intravenosa: REMODULIN® debe ser diluido ya sea con agua estéril para inyección o con una inyección de cloruro de sodio a 0.9% y administrada intravenosamente mediante infusión continua, vía un catéter venoso central interno colocado quirúrgicamente, utilizando una bomba de infusión diseñada para el suministro intravenoso del fármaco. Para evitar potenciales interrupciones en el suministro del fármaco, el paciente debe tener acceso inmediato a una bomba de infusión y sets de infusión de repuesto. La bomba de infusión ambulatoria empleada para administrar REMODULIN® deberá: (1) ser pequeña y ligera, (2) tener alarmas para oclusión/no suministro, batería baja, error en la programación y mal funcionamiento del motor, (3) tener una exactitud de suministro de ± 6% o mejor de la dosis por hora y (4) manejar una presión positiva.

El depósito deberá estar hecho de cloruro de polivinilo, polipropileno o vidrio.

REMODULIN® diluido ha mostrado ser estable a temperatura ambiente hasta por 48 horas a concentraciones tan bajas como 0.004 mg/mL (4.000 ng/mL). Cuando se utiliza una bomba de infusión y depósito apropiados, la velocidad de la infusión intravenosa predeterminada deberá ser primero seleccionada para permitir un periodo de duración de la infusión deseada hasta por 48 horas entre los cambios del sistema. Los depósitos típicos para un sistema de infusión intravenosa tienen volúmenes de 50 o 100 mL. Con esta velocidad de infusión intravenosa seleccionada (mL/hr) y dosis del paciente (ng/kg/min) y peso (kg), la concentración diluida de REMODULIN® intravenoso (mg/mL) puede ser calculado empleando la siguiente fórmula:

Etapa 1:

La cantidad de REMODULIN® requerida para hacer la concentración diluida de REMODULIN® intravenoso para el tamaño dado del depósito puede entonces ser calculada empleando la siguiente fórmula:

Etapa 2:

La cantidad calculada de REMODULIN® inyección es posteriormente agregada al depósito junto con el volumen suficiente de diluyente (agua estéril para inyección o cloruro de sodio a 0.9% Inyectable) para alcanzar el volumen total deseado en el depósito.

Un ejemplo de los cálculos para la Infusión Intravenosa es el siguiente:

Ejemplo 3: Para una persona de 60 kg a una dosis de 5 ng/kg/min, con una velocidad de infusión intravenosa predeterminada de 1 mL/hr y un depósito de 50 mL, la concentración diluida de la solución de REMODULIN® intravenoso podría ser calculada de la siguiente manera:

Etapa 1:

La cantidad de REMODULIN® intravenoso (utilizando una concentración frasco ámpula de 1 mg/mL) requerida para una concentración total diluida de REMODULIN® de 0.018 mg/mL y un volumen total de 50 mL podría ser calculada de la siguiente manera:

Etapa 2:

La concentración diluida de REMODULIN® intravenoso para la persona del Ejemplo 3 podría así ser preparada mediante la adición de 0.9 mL de 1 mg/mL de REMODULIN® a un depósito adecuado junto con un volumen suficiente de diluyente para alcanzar un volumen total de 50 mL en el depósito. La velocidad del flujo de la bomba para este ejemplo podría ser establecida a 1 mL/h.

Ejemplo 4: Para una persona de 75 kg a una dosis de 30 ng/kg/min, con una velocidad de infusión intravenosa predeterminada de 2 mL/hr y un depósito de 100 mL, la concentración diluida de la solución de REMODULIN® intravenoso podría ser calculada de la siguiente manera:

Etapa 1:

La cantidad de REMODULIN® inyección (utilizando una concentración frasco ámpula de 2.5 mg/mL) requerida para una concentración total diluida de REMODULIN® de 0.0675 mg/mL y un volumen total de 100 mL podría ser calculada de la siguiente manera:

Etapa 2:

La concentración diluida de REMODULIN® intravenoso para la persona del Ejemplo 4 podría así ser preparada mediante la adición de 2.7 mL de 2.5 mg/mL de REMODULIN® a un depósito adecuado junto con un volumen suficiente de diluyente para alcanzar un volumen total de 100 mL en el depósito. La velocidad del flujo de la bomba para este ejemplo podría ser establecida a 2 mL/hr.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los signos y síntomas de sobredosis con REMODULIN® durante los estudios clínicos son extensiones de sus efectos farmacológicos dosis limitante e incluyen rubor, dolor de cabeza, hipotensión, náusea, vómito, y diarrea. La mayoría de los eventos fueron autolimitantes, y resueltos mediante la reducción o abstención de REMODULIN®.

En estudios clínicos controlados, siete pacientes recibieron algún nivel de sobredosis y en un tratamiento abierto de seguimiento siete pacientes adicionales recibieron una sobredosis; estas ocurrencias fueron el resultado de la administración accidental de bolos de REMODULIN®, errores en la velocidad de administración programada de la bomba, y prescripción de una dosis incorrecta. En solo dos casos el exceso de suministro de REMODULIN® produjo un evento de preocupación hemodinámica sustancial (hipotensión, cercano al síncope).

Dar medidas de soporte vital.

PRESENTACIONES:

Caja con un frasco ámpula con 20 mg/20 mL (1 mg/mL de treprostinil).

Caja con un frasco ámpula con 50 mg/20 mL (2.5 mg/mL de treprostinil).

Caja con un frasco ámpula con 100 mg/20 mL (5 mg/mL de treprostinil).

Caja con un frasco ámpula con 200 mg/20 mL (10 mg/mL de treprostinil).

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25°C.

Durante su uso, un solo depósito (jeringa) de REMODULIN® sin diluir puede ser administrado hasta por 72 horas a 37°C.

La solución diluida de REMODULIN® puede ser administrada hasta por 48 horas a 37°C cuando es diluido a concentraciones tan bajas de 0.004 mg/mL en agua estéril para inyección o cloruro de sodio a 0.9% inyectable.

Un solo frasco ámpula de REMODULIN® deberá ser utilizado por no más de 30 días después de la introducción inicial de una jeringa en el frasco ámpula.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. La aplicación de este medicamento requiere personal especializado. No se deje al alcance de los niños. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado.

Antes de la infusión intravenosa REMODULIN ® debe ser diluido con solución estéril de cloruro de sodio al 0.9% o agua inyectable. Léase instructivo anexo. No use durante el embarazo o lactancia, consulte a su medico.

Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

mfarmacovigilancia@ferrer.com

Hecho en Estados Unidos por:

United Therapeutics Corporation

1040 Spring Street

Silver Spring, MD 20910, USA

Representante legal e importador:

Ferrer Therapeutics, S.A. de C.V.

Av. Insurgentes Sur 664, piso 9, Col. del Valle C.P. 03100

Deleg. Benito Juárez, Ciudad de México, México

Almacenado y Distribuido por:

FERRER THERAPEUTICS, S. A. de C. V.

Prolongación Saturno No. 456-B, Bodega 5

Col. Nueva Industrial Vallejo, C.P. 07700

Deleg. Gustavo A. Madero, Ciudad de México, México

163501EL870002

No. del IPP: IPPA-FTH-V1-0011

®Marca registrada