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PLM-Logos
Bandera México
Marca

RENYVOZON IV

Sustancias

LINEZOLID

Forma Famacéutica y Formulación

Solución

Presentación

1 Caja, Bolsa, 300 ml,

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada 100 mL de SOLUCIÓN contienen:
Linezolid 200 mg
Excipiente cbp 100 mL

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Linezolid está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones, incluyendo casos con bacteremia concurrente, cuando se sospecha o se conoce que son causadas por cepas susceptibles de microorganismos grampositivos anaerobios o aerobios. La terapia combinada puede tener indicación clínica si los patógenos incluyen organismos gramnegativos.

Linezolid tiene actividad contra bacterias grampositivas únicamente. Linezolid no tiene actividad clínica contra patógenos gramnegativos.

Se requiere una terapia específica contra gramnegativos si se sospecha o se conoce la presencia de un patógeno gramnegativo (véase Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades farmacodinámicas y Precauciones generales).

• Neumonía nosocomial.

• Neumonía adquirida en comunidad.

• Infecciones de piel y tejidos blandos.

• Infecciones por enterococos, incluyendo aquellas causadas por Enterococcus faecium y Enterococcus faecalis resistentes a la vancomicina.

El tratamiento con RENYVOZON.IV® sólo puede ser administrado dentro de un ambiente hospitalario y a través de un especialista, como un infectólogo o un microbiólogo.

Deben tenerse en cuenta, las Guías Oficiales para el uso apropiado de fármacos antimicrobianos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: RENYVOZON.IV® contiene (s)-linezolid que es biológicamente activo y se metaboliza para formar derivados inactivos.

Absorción: La Cmáx. y la Cmín. de linezolid plasmática (promedio y [DE]), en un estado de equilibrio posterior a la administración vía intravenosa dos veces al día de 600 mg, se determinó de 15.1 [2.5] mg/L y 3.68 [2.68] mg/L, respectivamente.

Distribución: El volumen de distribución en el estado de equilibrio es aproximadamente 40-50 litros en adultos sanos y se aproxima al contenido de agua corporal total. La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 31% y no depende de su concentración sérica.

Las concentraciones de linezolid han sido determinadas en varios líquidos corporales de un número limitado de pacientes en estudios de voluntarios después de múltiples dosis administradas. La relación de linezolid en la saliva y el sudor en relación con el plasma es de 1.2:1.0 y 0.55:1.0, respectivamente. La relación para el líquido del revestimiento epitelial y las células alveolares del pulmón fue 4.5:1.0 y de 0.15:1.0, cuando se determinó la Cmáx. en estado de equilibrio, respectivamente. En un pequeño estudio de pacientes con derivaciones ventrículo-peritoneales y en meninges no inflamadas, la relación entre la linezolid en líquido cefalorraquídeo con plasma en la Cmáx. fue de 0.7:1.0 después de múltiples dosis de linezolid administrada.

Biotransformación: Linezolid se metaboliza primariamente mediante oxidación del anillo morfolínico, dando lugar a la formación de dos derivados inactivos del ácido carboxílico de anillo abierto: el metabolito ácido aminoetoxiacético (PNU-142300) y el metabolito hidroxietil glicina (PNU-142586). El hidroxietil glicina (PNU-142586) es el metabolito humano predominante y se cree que se forma a través de un proceso no enzimático. El ácido aminoetoxiacético (PNU-143000) es menos abundante. También se han caracterizado otros metabolitos inactivos menores.

Eliminación: En pacientes con función renal normal o insuficiencia renal leve a moderada, la linezolid se excreta principalmente bajo condiciones de estado de equilibrio, a través de la orina como metabolito PNU-142586 (40%), como fármaco sin modificar (30%) y como metabolito PNU-142300 (10%). Virtualmente no se encuentra fármaco sin modificar en las heces, mientras que aproximadamente el 6% y el 3% de cada dosis aparecen como PNU-142586 y PNU-142300, respectivamente. La vida media de eliminación de linezolid es en promedio, de 5 a 7 horas.

La depuración no renal representa aproximadamente el 65% de la depuración total de linezolid. Se observa un menor grado de no linealidad en la depuración al incrementar las dosis de linezolid. Esto parece ser debido a la menor depuración renal y no renal a concentraciones mayores de linezolid. Sin embargo, la diferencia en la depuración es mínima y no se refleja en la vida media de eliminación aparente.

Poblaciones especiales:

Pacientes con insuficiencia renal:
Después de dosis únicas de 600 mg, se observa un incremento de 7-8 veces en la exposición a los dos principales metabolitos de linezolid en el plasma de los pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 mL/min). Sin embargo, no se observa aumento en el AUC del fármaco inalterado.

A pesar de que existe cierta eliminación de los principales metabolitos de linezolid mediante hemodiálisis, las concentraciones plasmáticas de los metabolitos después de la administración de dosis únicas de 600 mg, son considerablemente más elevadas después de la diálisis en comparación con las observadas en pacientes con función renal normal o insuficiencia renal leve o moderada. De 24 pacientes estudiados con insuficiencia renal grave, 21 de ellos bajo tratamiento regular con hemodiálisis, las concentraciones plasmáticas máximas de los dos principales metabolitos después de varios días de administración fueron aproximadamente 10 veces mayores a las observadas en pacientes con función renal normal. Las concentraciones plasmáticas máximas de linezolid no se afectaron.

La significancia clínica de estas observaciones no ha sido establecida debido a lo limitado de los datos de seguridad disponibles (véanse las secciones Dosis y vía de administración y Precauciones Generales).

Pacientes con insuficiencia hepática: Datos limitados indican que la farmacocinética de linezolid y de sus metabolitos PNU-142300 y PNU-142586, no se alteran en los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (Child-Pugh clase A o B). La farmacocinética de linezolid en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C) no ha sido evaluada. Sin embargo, como linezolid se metaboliza mediante un proceso no enzimático, no se espera que la alteración de la función hepática altere significativamente su metabolismo (véanse las secciones Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

Niños y adolescentes (< 18 años de edad):

En adolescentes (12 a 17 años de edad), la farmacocinética de linezolid fue similar a la de los adultos después de una dosis de 600 mg. Por lo tanto, los adolescentes a quienes se les administra 600 mg cada 12 horas al día tendrán una exposición similar a la observada en adultos que reciben la misma dosis.

En niños de 1 semana a 12 años de edad, la administración de 10 mg/kg cada 8 horas por día proporcionó una exposición que se aproxima a la alcanzada con los 600 mg dos veces al día en adultos.

En neonatos hasta de 1 semana de edad, la depuración sistémica de linezolid (basado en el peso corporal en kg) aumenta rápidamente en la primera semana de vida. Por lo tanto, a los neonatos que se les administra 10 mg/kg cada 8 horas diarias tendrán la exposición más alta durante el primer día después del parto. Sin embargo, no se espera una acumulación excesiva con este régimen de dosificación durante la primera semana de vida ya que la depuración aumenta rápidamente durante ese periodo.

Pacientes de edad avanzada: La farmacocinética de linezolid no se encuentra alterada significativamente en los pacientes de edad avanzada, mayores de 65 años. Pacientes del sexo femenino: Las pacientes del sexo femenino tienen un volumen de distribución ligeramente inferior en comparación con los pacientes del sexo masculino y la depuración media se reduce en aproximadamente un 20% cuando ésta se corrige de acuerdo con el peso corporal. Las concentraciones plasmáticas son mayores en las pacientes del sexo femenino y esto puede atribuirse en parte a las diferencias de peso corporal. Sin embargo, debido a que las vidas media promedio de linezolid no son significativamente diferentes entre los pacientes del sexo masculino y femenino, no se espera que las concentraciones plasmáticas en las pacientes del sexo femenino se eleven sustancialmente sobre aquellas que se sabe son bien toleradas y por tanto, no se requiere ajuste de la dosis.

Farmacodinamia:

Grupo Farmacoterapéutico:
Otros antibacterianos.

Propiedades Generales: Linezolid es un agente antibacteriano sintético, que forma parte de una nueva clase de antimicrobianos, las oxazolidinonas. Tiene actividad in vitro contra bacterias aerobias Gram-positivas y microorganismos anaerobios. Linezolid inhibe selectivamente la síntesis de proteínas bacterianas mediante un mecanismo de acción único. Específicamente, se une a un sitio del ribosoma bacteriano (23S de la subunidad 50S) y previene la formación de un complejo funcional de iniciación 70S que es un componente vital en el proceso de traducción.

Estudios realizados in vitro demostraron un efecto postantibiótico (EPA) de linezolid para Staphylococcus aureus de aproximadamente 2 horas. Cuando el EPA se midió en modelos animales in vivo, se observó de 3.6 y 3.9 horas para Staphylococcus aureus y Streptococcus pneumoniae, respectivamente. En estudios animales, el parámetro farmacodinámico clave para la eficacia fue el tiempo transcurrido en el que la concentración plasmática de linezolid excedió la concentración mínima inhibitoria (MIC, por sus siglas en inglés) para el organismo infectante.

Puntos de corte: Los puntos de corte de la concentración mínima inhibitoria (MIC) establecidos por el Comité Europeo de Evaluación de la Susceptibilidad Antimicrobiana (EUCAST, por sus siglas en inglés) para estafilococos y enterococos son: Susceptible ≤ 4 mg/L y Resistente > 4 mg/L. Para los estreptococos (incluyendo S. pneumoniae) los puntos de corte son: Susceptible ≤ 2 mg/L y Resistente > 4 mg/L.

Los puntos de corte de la MIC no relacionados con la especie son: Susceptible ≤ 2 mg/L y Resistente > 4 mg/L. Los puntos de corte no relacionados con la especie se determinaron principalmente de acuerdo a los datos de la PK/PD y son independientes de las distribuciones de la MIC de las especies específicas. Son de uso exclusivo para los organismos a los que no se les ha dado un punto de corte específico y no para aquellas especies en las que no se recomiendan las pruebas de sensibilidad.

Susceptibilidad: La prevalencia de resistencia adquirida puede variar geográficamente y con el tiempo para determinadas especies, por lo que es conveniente obtener la información local sobre la resistencia, sobre todo cuando se está realizando el tratamiento de infecciones graves. En caso necesario, debe buscarse asesoramiento de expertos cuando la prevalencia local de resistencia sea tal que la utilidad del agente en por lo menos algunos tipos de infecciones sea cuestionable.

Categoría

Organismos susceptibles:

Aerobios Grampositivos:

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium*

Staphylococcus aureus *

Estafilococos coagulasa negativos

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes*

Estreptococos del Grupo C

Estreptococos del Grupo G

Anaerobios Grampositivos:

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus anaerobius

Peptostreptococcus species

Organismos resistentes:

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Especies de Neisseria

Enterobacteriaceae

Especies de Pseudomonas

* La eficacia clínica se demostró para aislados susceptibles en las indicaciones clínicas aprobadas.

A pesar de que linezolid muestra algo de actividad in vitro contra Legionella, Chlamydia pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae, no existen suficientes datos para demostrar su eficacia clínica.

Resistencia:

Resistencia cruzada:
El mecanismo de acción de Linezolid difiere del de otras clases de antibióticos. Estudios in vitro con aislados clínicos (incluyendo estafilococos resistentes a meticilina, enterococos resistentes a vancomicina, y estreptococos resistentes tanto a penicilina como a eritromicina) mostraron que linezolid es usualmente activo contra organismos que son resistentes a una o más clases diferentes de agentes antimicrobianos.

La resistencia a linezolid se asocia con mutaciones puntuales en el ARNr 23S.

Tal como se ha documentado con otros antibióticos cuando se ha utilizado en pacientes con infecciones difíciles de tratar y/o durante periodos prolongados, se ha observado disminución emergente en la susceptibilidad con linezolid. La resistencia a linezolid ha sido reportada en enterococos, Staphylococcus aureus y estafilococos coagulasa negativos. Por lo general, esto se ha asociado con cursos prolongados de tratamiento y la presencia de materiales protésicos o abscesos no drenados. Cuando se encuentran organismos resistentes a los antibióticos en el hospital es importante poner énfasis en las políticas de control de infecciones.

Información de estudios clínicos:

Estudios en población pediátrica:
En un estudio abierto, la eficacia de linezolid (10 mg/kg cada 8 h) se comparó con vancomicina (10-15 mg/kg cada 6-24 h) en el tratamiento de infecciones causadas por patógenos Gram-positivos resistentes sospechados o comprobados (incluyendo neumonía nosocomial, infecciones complicadas de la piel y estructuras de la piel, bacteriemia relacionada al catéter, bacteriemia de causa desconocida, y otras infecciones), en niños desde su nacimiento a los 11 años de edad. Las tasas de curación clínicas en la población clínicamente evaluable fueron del 89.3% (134/150) y del 84.5% (60/71) para linezolid y vancomicina, respectivamente (IC de 95%: - 4.9, 14.6).

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes de la fórmula.

Linezolid no deberá ser usado en pacientes que consumen cualquier producto farmacéutico que inhiba la monoamina oxidasa A o B (por ejemplo, fenelzina, isocarboxazida, selegilina, moclobemida), o dentro de un lapso de dos semanas después de haber tomado dicho producto farmacéutico.

A menos de que se cuenten con instalaciones disponibles para observación cercana y monitorización de la presión sanguínea, la solución de linezolid no deberá ser administrada a pacientes con las siguientes condiciones clínicas subyacentes o que se encuentren bajo tratamiento con los siguientes fármacos concomitantes:

- Pacientes con hipertensión no controlada, feocromocitoma, tumor carcinoide, tirotoxicosis, depresión bipolar, trastorno esquizoafectivo, estados confusionales agudos.

- Pacientes bajo tratamiento concomitante con cualquiera de los siguientes fármacos: Inhibidores de la recaptura de serotonina (véase la sección Precauciones Generales), antidepresivos tricíclicos, agonistas de los receptores 5-HT1 de serotonina (triptanos), agentes simpaticomiméticos de acción directa e indirecta (incluyendo los broncodilatadores adrenérgicos, pseudoefedrina y fenilpropanolamina), agentes vasopresores (por ejemplo, adrenalina y noradrenalina), agentes dopaminérgicos (por ejemplo, dopamina, dobutamina), petidina o buspirona.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Uso durante el embarazo: No existen datos adecuados/suficientes sobre el uso de linezolid en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutágenesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Existe un riesgo potencial para los seres humanos.

Linezolid no debe ser utilizado durante el embarazo a menos que sea necesario, es decir, sólo si el beneficio potencial supera el riesgo teórico.

Uso durante la lactancia: Datos en animales sugieren que linezolid y sus metabolitos pueden pasar a la leche materna y, en consecuencia, se debe interrumpir la lactancia antes y durante su administración.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En la siguiente tabla se proporciona una lista de los eventos adversos que ocurrieron con frecuencia o se consideraron serios en los estudios clínicos que reclutaron a más de 2,000 pacientes adultos que recibieron linezolid a la dosis recomendada de hasta 28 días.

Aquellos eventos comúnmente reportados fueron diarrea (8.4%), cefalea (6.5%), náusea (6.3% ) y vómito (4.0%).

Los eventos adversos más frecuentemente reportados que condujeron a la suspensión del tratamiento fueron cefalea, diarrea, náuseas y vómito. Aproximadamente el 3% de los pacientes suspendieron el tratamiento debido a que experimentaron un evento adverso relacionado con el fármaco.

Otras reacciones adversas reportadas durante la experiencia posterior a la comercialización se incluyen en la tabla con la categoría de frecuencia “Desconocida”, ya que la frecuencia real no puede ser estimada a partir de los datos disponibles.

Los siguientes eventos adversos se observaron y reportaron durante el tratamiento con linezolid con las siguientes frecuencias: Muy frecuente (≥ 1/10 ); frecuente (≥ 1/100 a < 1/10 ); poco frecuente (≥ 1/1,000 a < 1/100 ); raro (≥ 1/10,000 a < 1/1,000); muy raro (< 1/10,000); Desconocido (No se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Clasificación de Órganos y Sistemas

Frecuente

( 1/100 a < 1/10)

Poco Frecuente

( 1/1,000 a < 1/100)

Raro

( 1/10,000 a < 1/1,000)

Muy Raro

(< 1/10,000)

Frecuencia desconocida

(No se puede estimar a partir de los datos disponibles)

Infecciones e infestaciones

Candidiasis oral, candidiasis vaginal, micosis

Vaginitis

Colitis asociada con antibióticos, incluyendo colitis pseudomembranosa*

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático

Anemia*

Leucopenia*, neutropenia, trombocitopenia*, eosinofilia

Pancitopenia*

Mielosupresión*, anemia* sideroblástica*

Trastornos del Sistema Inmunológico

Anafilaxia

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

HIponatremia

Acidosis láctica*

Trastornos Psiquiátricos

Insomnio

Trastornos del Sistema Nervioso

Cefalea, alteración del sentido del gusto (sabor metálico), mareo

Convulsiones*, hipoestesia, parestesia

Síndrome serotoninérgico**, neuropatía periférica*

Trastornos Oculares

Visión borrosa*

Cambios en el campo visual*

Neuropatía óptica*, neuritis óptica*, pérdida de la visión*, cambios en la agudeza visual*, cambios en la visión de colores*

Trastornos del Oído y del Laberinto

Acúfenos

Trastornos Cardiacos

Arritmia (taquicardia)

Trastornos Vasculares

Hipertensión

Ataques isquémicos transitorios, flebitis, tromboflebitis

Trastornos Gastrointestinales

Diarrea, náusea, vómito, dolor abdominal localizado o generalizado, estreñimiento, dispepsia

Pancreatitis, gastritis, distensión abdominal, sequedad de boca, glositis, heces blandas, estomatitis, decoloración o trastornos de la lengua

Decoloración dental superficial

Trastornos Hepatobiliares

Pruebas de función hepática anormales; aumento de la AST, ALT o fosfatasa alcalina

Aumento de bilirrubina total

Trastornos de la Piel y Tejidos Subcutáneos

Prurito, erupción cutánea

Urticaria, dermatitis, diaforesis

Trastornos ampulares descritos como Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, angioedema, alopecia

Trastornos Renales y Urinarios

BUN aumentado

Poliuria, Insuficiencia renal, aumento de creatinina

Trastornos del Aparato Reproductor y de Mama

Trastornos vulvovaginales

Trastornos Generales y Alteraciones en el sitio de Administración

Fiebre, dolor localizado

Escalofríos, fatiga, dolor en el sitio de inyección, aumento en la sensación de sed

Análisis

Química:

Aumento de LDH, creatinquinasa, lipasa, amilasa o glucosa después de los alimentos.

Disminución de proteínas totales, albúmina, sodio o calcio.

Aumento o disminución de potasio o bicarbonato.

Hematología:

Aumento de neutrófilos o eosinófilos.

Disminución de hemoglobina,

hematócrito o recuento de eritrocitos.

Aumento o disminución: plaquetas o recuentos de leucocitos.

Química:

Aumento de sodio o calcio.

Disminución de glucosa después de los alimentos.

Aumento o disminución de cloruro.

Hematología:

Aumento de recuento de reticulocitos.

Disminución de neutrófilos.

* Véase la sección Precauciones Generales.

** Véanse las secciones Contraindicaciones e Interacciones medicamentosas y de otro género.

Véase a continuación.

Los siguientes eventos adversos secundarios a la administración de linezolid se consideraron serios en casos raros: dolor abdominal localizado, ataques isquémicos transitorios e hipertensión.

En estudios clínicos controlados donde se administró linezolid hasta por 28 días, 2.0% de los pacientes reportaron anemia. En un programa de uso compasivo en pacientes con infecciones potencialmente mortales y comorbilidades subyacentes, el porcentaje de pacientes que desarrolló anemia mientras eran tratados con linezolid por ≤ 28 días fue de 2.5% (33/1326) en comparación con el 12.3% (53/430) que fue tratado por > 28 días.

La proporción de casos reportados de anemia seria relacionada al fármaco y que requirieron de transfusión sanguínea fue del 9% (3/33) en pacientes tratados por ≤28 días y de 15% (8/53) en aquellos tratados por > 28 días.

Población Pediátrica: Los datos de seguridad de estudios clínicos realizados en más de 500 pacientes pediátricos (desde el nacimiento hasta los 17 años de edad), no indican que el perfil de seguridad de linezolid para pacientes pediátricos difiera del de los pacientes adultos.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Linezolid disminuyó de manera reversible la fertilidad e indujo morfología anormal en los espermas de ratas macho adultas con niveles de exposición aproximadamente iguales a los esperados en seres humanos; se desconocen los posibles efectos de linezolid en el aparato reproductor masculino.

Datos de Seguridad Preclínicos: Linezolid disminuyó la fertilidad y el desempeño reproductivo de ratas machos a niveles de exposición aproximadamente similares a los esperados en humanos. En animales sexualmente maduros estos efectos fueron reversibles. Sin embargo, estos efectos no se revirtieron en los animales jóvenes tratados con linezolid durante casi todo el periodo de maduración sexual. Se observó morfología anormal en los testículos de ratas macho adultos e hipertrofia e hiperplasia de las células epiteliales en el epidídimo. Aparentemente, linezolid afecta la maduración de los espermatozoides de la rata. La suplementación con testosterona no tuvo influencia en los eventos adversos sobre la fertilidad mediados por linezolid. No se observó hipertrofia del epidídimo en perros tratados por 1 mes, aunque fueron aparentes cambios en el peso de la próstata, testículos y epidídimo.

Estudios de toxicidad reproductiva en ratones y ratas no mostraron evidencia de efectos teratogénicos a niveles de 4 veces o equivalentes, respectivamente, a los esperados en humanos.

Las mismas concentraciones de linezolid que causaron toxicidad materna en los ratones y que fueron relacionados con mayor mortalidad de los embriones, incluyendo la pérdida total de la camada, disminución de peso corporal fetal y una exacerbación de la predisposición genética normal a variaciones esternales en la cepa de ratones. En ratas, se observó una ligera toxicidad materna con exposiciones inferiores a las exposiciones clínicas esperadas. Se observaron toxicidad fetal leve, manifestada como peso corporal fetal disminuido, reducción de la osificación del esternón, reducción leve de la supervivencia de crías y retraso leve en la maduración. Cuando se aparean, estas mismas crías mostraron evidencia de un aumento reversible relacionado con la dosis en la pérdida antes de la implantación con una disminución consecuente de la fertilidad.

Linezolid tampoco fue teratogénico en conejos a los que se les administró una dosis total oral de hasta 15 mg/kg/día, dividido en dos dosis (0.5 veces la exposición clínica, basada en el ABC). Se presentaron signos de toxicidad materna (signos clínicos, menor ganancia de peso corporal y consumo de alimento) con 5 y 15 mg/kg/día, y reducción del peso corporal fetal con 15 mg/kg/día. La exposición a linezolid fue baja debido a la sensibilidad característica de los conejos a los antibióticos.

Linezolid y sus metabolitos se excretan en la leche de ratas lactantes, cuyas concentraciones observadas fueron mayores que en el plasma materno.

Linezolid produjo mielosupresión reversible en ratas y perros.

En ratas, la administración de linezolid por vía oral durante 6 meses produjo degeneración axonal no reversible mínima a leve de los nervios ciáticos a 80 mg/kg/día; también se observó degeneración mínima del nervio ciático en 1 macho con esta dosificación observada durante una necropsia intermedia a 3 meses del inicio del tratamiento. Se realizó una evaluación morfológica sensible de tejidos fijados por perfusión para investigar los indicios de degeneración del nervio óptico. La degeneración mínima a moderada del nervio óptico se manifestó en 2 de 3 ratas machos después de 6 meses de administración, pero la relación directa con el fármaco fue ambigua debido a la naturaleza aguda de su hallazgo y su distribución asimétrica. La degeneración del nervio óptico observada fue microscópicamente comparable a la degeneración del nervio óptico unilateral espontánea reportada en ratas de edad avanzada y puede ser una exacerbación del cambio base común.

Datos preclínicos, basados en estudios convencionales de toxicidad por dosis repetida y genotoxicidad, no mostraron riesgos especiales para los seres humanos. No se han realizado estudios de carcinogenicidad/oncogenicidad en vista de la breve duración de la administración y la falta de genotoxicidad en la batería estándar de estudios.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Inhibidores de la Monoamina Oxidasa: Linezolid es un inhibidor reversible, no selectivo de la monoamino oxidasa (IMAO). Existen datos muy limitados de estudios de interacción farmacológica y sobre la seguridad de linezolid cuando se administra a los pacientes con medicamentos concomitantes que puedan ponerlos en riesgo de inhibición de la MAO. Por lo tanto, linezolid no está recomendado para su uso en estas circunstancias a menos que exista la posibilidad de observación cercana y monitorización del paciente (véanse las secciones Contraindicaciones y Precauciones generales).

Posibles Interacciones que Producen Incremento de la Presión arterial: En voluntarios sanos normotensos, linezolid reforzó los incrementos de presión arterial causados por pseudoefedrina y clorhidrato de fenilpropanolamina. La coadministración de linezolid con pseudoefedrina o con fenilpropanolamina, provocó incremento en la presión arterial media sistólica en 30-40 mmHg, en comparación con los aumentos en 11-15 mmHg asociados con únicamente linezolid, 14-18 mmHg con únicamente pseudoefedrina o fenilpropanolamina y 8-11 mmHg asociada a placebo. No se han realizado estudios similares en pacientes hipertensos. Se recomienda que las dosis de fármacos con acción vasopresora, incluyendo agentes dopaminérgicos, sean ajustados de manera cuidadosa para alcanzar la respuesta deseada cuando se coadministran con linezolid.

Posibles Interacciones Serotoninérgicas: Se estudió la posible interacción medicamentosa con dextrometorfano en voluntarios sanos, a quienes se les administró dextrometorfano (dos dosis de 20 mg con 4 horas de diferencia) con o sin linezolid. No se observó síndrome serotoninérgico (confusión, delirio, agitación, temblores, rubor, diaforesis, hipertermia), en los voluntarios sanos a quienes se les administró linezolid y dextrometorfano.

Experiencia posterior a la comercialización: Existe un reporte de un paciente que presentó eventos similares al síndrome serotoninérgico mientras se encontraba tomando linezolid y dextrometorfano que fue resuelto después de suspender ambos medicamentos.

Se han reportado casos de síndrome serotoninérgico, durante el uso clínico de linezolid con agentes serotoninérgicos, como los antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI). Por lo tanto, aunque la coadministración está contraindicada (véase la sección Contraindicaciones), el tratamiento de los pacientes en quienes el tratamiento con linezolid y agentes serotoninérgicos es vital, se describe en la sección Precauciones generales.

Uso con alimentos ricos en tiramina: No se ha observado una reacción presora significativa en pacientes que reciben linezolid y tiramina (menos de 100 mg). Esto sugiere que es sólo necesario evitar la ingesta de cantidades excesivas de alimentos y bebidas con un alto contenido de tiramina (por ejemplo, queso maduro, extractos de levaduras, bebidas alcohólicas no destiladas, y productos de soya fermentados como salsa de soya).

Fármacos Metabolizados mediante Citocromo P450: Linezolid no es metabolizada en forma detectable, por el sistema enzimático de citocromo P450 (CYP) y no inhibe ninguna de las isoformas humanas clínicamente significativas de la CYP (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Igualmente, linezolid no induce isoenzimas de la P450 en ratas. Por lo tanto, no se esperan interacciones farmacológicas inducidas por CYP450.

Rifampicina: El efecto de rifampicina en la farmacocinética de linezolid se estudió en dieciséis adultos sanos del sexo masculino a los que se les administraron 600 mg de linezolid dos veces al día por 2.5 días con y sin 600 mg de rifampicina una vez al día por 8 días.

La rifampicina disminuyó la Cmáx. de linezolid y el AUC en una media del 21% [IC de 90%, 15, 27] y una media del 32% [IC de 90%, 27, 37], respectivamente. Tanto el mecanismo de esta interacción y su significancia clínica son desconocidos.

Warfarina: Cuando se agregó warfarina al tratamiento con linezolid en el estado de equilibrio, se observó una reducción del 10% en la INR media máxima en coadministración con una reducción del 5% en la AUC del INR. No existen suficientes datos de pacientes que han recibido warfarina y linezolid para evaluar la significancia clínica, si es que existe, de estos hallazgos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Alteraciones en la biometría hemática y anormalidades en pruebas de función hepática. Se ha informado de acidosis láctica con el uso de linezolid.

PRECAUCIONES GENERALES:

Mielosupresión: La mielosupresión (incluyendo anemia, leucopenia, pancitopenia y trombocitopenia) ha sido reportada en pacientes que reciben linezolid. En casos en los que se conoce el desenlace, cuando el linezolid fue suspendido, los parámetros hematológicos afectados aumentaron hacia el nivel que tenían previo al tratamiento. El riesgo de estos efectos parece estar relacionado con la duración del tratamiento.

Los pacientes de edad avanzada tratados con linezolid pueden tener un mayor riesgo de experimentar discrasias sanguíneas en comparación con los pacientes jóvenes. La trombocitopenia puede ocurrir con más frecuencia en pacientes con insuficiencia renal grave, con o sin diálisis. Por lo tanto, se recomienda un estrecho monitoreo del recuento celular sanguíneo en pacientes con anemia, granulocitopenia o trombocitopenia previamente existentes; en pacientes que están recibiendo medicamentos concomitantes que disminuyen la concentración de hemoglobina, los recuentos celulares sanguíneos o que afectan negativamente el número o la función plaquetaria; aquellos que tienen insuficiencia renal grave y aquellos quienes reciben más de 10-14 días de tratamiento. Linezolid debe ser administrado a estos pacientes sólo cuando sea posible realizar un monitoreo estrecho de la concentración de hemoglobina, y de los recuentos celulares sanguíneos y plaquetarios.

Si ocurre mielosupresión significativa durante el tratamiento con linezolid, éste debe de detenerse a menos que sea absolutamente necesario continuar con el tratamiento, en cuyo caso debe aplicarse un monitoreo estrecho del recuento sanguíneo y deben aplicarse adecuadas estrategias de tratamiento.

Además, se recomienda el monitoreo de hemogramas (incluyendo los niveles de hemoglobina, plaquetas y recuentos totales y diferenciales de leucocitos), en forma semanal en pacientes que reciben linezolid independientemente del recuento sanguíneo basal antes del tratamiento.

En estudios realizados, de tipo compasivo, se registró una mayor incidencia de anemia seria en los pacientes que recibieron linezolid cuya duración fue mayor a la máxima recomendada de 28 días. Estos pacientes requirieron con más frecuencia de transfusiones sanguíneas. Posterior a la comercialización, también se han reportado casos de anemia que requirieron transfusión sanguínea, siendo más frecuentes entre los pacientes que recibieron tratamiento con linezolid por más de 28 días.

Se han reportado casos de anemia sideroblástica posterior a la comercialización del medicamento. En aquellos casos donde se identificó la fecha de inicio, la mayoría de los pacientes había recibido tratamiento con linezolid durante más de 28 días. La mayoría de los pacientes se recuperó total o parcialmente después de la suspensión de la solución de linezolid con o sin tratamiento de la anemia.

Desequilibrio en la mortalidad en un estudio clínico en pacientes con bacteremias por Gram-positivos relacionadas con el catéter.

Se observó una mayor mortalidad en los pacientes tratados con linezolid, en relación a la vancomicina/dicloxacilina/oxacilina, en un estudio abierto en pacientes gravemente enfermos con infecciones intravasculares relacionadas con catéteres [78/363 (21.5%) contra 58/363 (16.0%)]. El principal factor que influyó sobre la tasa de mortalidad fue el estado de la infección por Grampositivos al inicio del tratamiento. Las tasas de mortalidad fueron similares en pacientes con infecciones causadas solamente por organismos Gram-positivos (razón de momios 0.96; Intervalo de Confianza de 95%: 0.58-1.59), pero fueron significativamente mayores (p = 0.0162) en el brazo de linezolid en pacientes con cualquier otro patógeno o sin patógeno asociado al inicio del tratamiento (valor basal) (razón de momios 2.48; Intervalo de Confianza de 95%: 1.38 - 4.46). El mayor desequilibrio ocurrió durante el tratamiento y en un lapso de 7 días después de la suspensión del fármaco en estudio. Un mayor número de pacientes en el brazo de linezolid adquirieron patógenos Gram-negativos durante el estudio y murieron por la infección causada por estos patógenos y por infecciones polimicrobianas. Por lo tanto, en infecciones de piel y tejidos blandos complicadas, linezolid sólo se debe utilizar en pacientes con infección conocida o infección concurrente por microorganismos Gram-negativos, si no hay otras opciones de tratamiento disponibles (véase la sección Indicaciones terapéuticas). En estas circunstancias el tratamiento contra los microorganismos Gram-negativos debe iniciarse en forma concomitante.

Diarrea y Colitis Asociadas a Antibiótico: Existen reportes de colitis pseudomembranosa con casi todos los agentes antibacterianos, incluyendo linezolid. Por lo tanto, es importante considerar este diagnóstico en pacientes que acuden con diarrea después de la administración de cualquier agente antibacteriano. En casos de colitis asociada a antibióticos, sospechada o confirmada, la suspensión de linezolid puede estar justificada. Se deben de instituir adecuadas medidas de tratamiento. La diarrea asociada a antibióticos y la colitis asociada a antibióticos, incluyendo la colitis pseudomembranosa y la diarrea asociada a Clostridium difficile, se han informado asociadas con el uso de casi todos los antibióticos incluyendo linezolid y puede tener un rango de gravedad desde diarrea leve a colitis fatal. Por lo tanto, es importante considerar este diagnóstico en pacientes que desarrollan diarrea seria durante o después del uso de linezolid. Si se sospecha o confirma diarrea asociada a antibióticos o colitis asociada a antibióticos, el tratamiento en curso con agentes antibacterianos, incluyendo linezolid, se debe suspender e iniciar inmediatamente las medidas terapéuticas adecuadas.

Los fármacos que inhiben la peristalsis se encuentran contraindicados en esta situación.

Acidosis Láctica: Se ha reportado acidosis láctica con el uso de linezolid. Los pacientes que desarrollan signos y síntomas de acidosis metabólica incluyendo náusea recurrente o vómitos, dolor abdominal, baja concentración de bicarbonato sérico, o hiperventilación mientras se encuentran recibiendo linezolid, deben recibir atención médica de manera inmediata. Si se presenta acidosis láctica, los beneficios del uso continuo de linezolid deben ser considerados contra los riesgos potenciales.

Disfunción Mitocondrial: Linezolid inhibe la síntesis proteica mitocondrial. Eventos adversos como la acidosis láctica, anemia y neuropatía (óptica y periférica), pueden presentarse como resultado de su inhibición; estos eventos son más comunes cuando el fármaco se usa por más de 28 días.

Síndrome Serotoninérgico: Se han reportado casos espontáneos de síndrome serotoninérgico asociado con la coadministración de linezolid y agentes serotoninérgicos, incluyendo antidepresivos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI). La coadministración de linezolid y los agentes serotonérgicos está por lo tanto, contraindicada (véase la sección Contraindicaciones) excepto cuando la administración de linezolid y agentes serotoninérgicos concomitantes sea esencial. En estos casos los pacientes deben ser estrechamente observados en busca de signos y síntomas de síndrome serotoninérgico como disfunción cognitiva, hiperpirexia, hiperreflexia y falta de coordinación. En caso de que cualquiera de estos síntomas se presenten, los médicos deberían considerar la posibilidad de suspender uno o ambos agentes; si el agente serotoninérgico concomitante se retira, pueden ocurrir síntomas de abstinencia.

Neuropatía Periférica y Óptica: Se ha reportado neuropatía periférica, así como la neuropatía óptica y neuritis óptica que en ocasiones progresa hacia la pérdida de la visión, en pacientes tratados con linezolid; estos reportes han sido principalmente en pacientes que han sido tratados por más tiempo de la duración máxima recomendada de 28 días.

Todos los pacientes deben de ser informados que deben reportar los síntomas de deficiencia visual, como alteraciones de la agudeza visual, cambios en la visión del color, visión borrosa, o defectos del campo visual. En estos casos, se recomienda una evaluación rápida por un oftalmólogo según sea necesario. Si cualquier paciente se encuentra tomando linezolid por más del tiempo recomendado de 28 días, su función visual debe ser vigilada periódicamente.

En caso que se desarrolle neuropatía periférica u óptica, el uso continuo de linezolid debe considerarse contra los posibles riesgos.

Puede haber un mayor riesgo de neuropatía cuando la solución de linezolid se administra en pacientes que se encuentran bajo tratamiento o que han tomado recientemente medicamentos antimicobacterianos para el tratamiento de la tuberculosis.

Convulsiones: Se ha reportado la presencia de convulsiones en pacientes durante el tratamiento con linezolid. En la mayoría de estos casos, se reportaron antecedentes de crisis convulsivas o factores de riesgo para crisis convulsivas. Todos los pacientes deben ser informados que deben reportar los antecedentes de crisis convulsivas a sus médicos.

Inhibidores de la Monoamino Oxidasa: La solución de linezolid es un inhibidor reversible, no selectivo de la monoamino oxidasa (IMAO); sin embargo, a las dosis utilizadas para el tratamiento antibacteriano, no ejerce un efecto antidepresivo. Existen datos muy limitados de estudios de interacción farmacológica y sobre la seguridad de linezolid cuando se administra a pacientes con condiciones subyacentes y/o con medicamentos concomitantes que puedan ponerlos en riesgo de inhibición por MAO. Por lo tanto, linezolid no está recomendado para su uso en estas circunstancias a menos que se realice una estrecha observación y monitorización del posible receptor (véanse las secciones Contraindicaciones e Interacciones Medicamentosas y de otro Género).

Uso con alimentos ricos en tiramina: Debe de advertirse a los pacientes contra el consumo de grandes cantidades de alimentos ricos en tiramina (véase la sección Interacciones Medicamentosas y de otro Género). Sobreinfección: Los efectos del tratamiento con linezolid sobre la flora normal no han sido evaluados en estudios clínicos.

El uso de los antibióticos puede en ocasiones dar como resultado un crecimiento excesivo de organismos no susceptibles. Por ejemplo, aproximadamente el 3% de los pacientes que recibieron las dosis recomendadas de linezolid experimentaron candidiasis relacionada con el fármaco durante los estudios clínicos. En caso de que se presente sobreinfección durante el tratamiento, deben de tomarse las medidas adecuadas de tratamiento. Poblaciones Especiales: Linezolid debe de ser utilizado con precauciones especiales en pacientes con insuficiencia renal grave sólo cuando el beneficio esperado se considere que sobrepasa el riesgo teórico (véanse las secciones Dosis y vía de administración y Farmacocinética y farmacodinamia).

Se recomienda que linezolid sea administrado a pacientes con insuficiencia hepática grave sólo cuando el beneficio esperado se considere que sobrepasa el riesgo teórico (véanse las secciones Dosis y vía de administración y Farmacocinética y farmacodinamia).

Estudios clínicos: La seguridad y efectividad de linezolid cuando se administra por periodos mayores de 28 días no ha sido establecida. Estudios clínicos controlados no incluyeron pacientes con lesiones de pie diabético, lesiones por decúbito o isquemia, quemaduras graves o gangrena. Por lo tanto, la experiencia de uso de linezolid en el tratamiento de estas condiciones es limitada.

Excipientes: Cada mL de solución contiene 50.24 mg (i.e. 15.12 g/300 ml) de glucosa. Esto se debe tomar en cuenta en pacientes con Diabetes Mellitus u otras condiciones asociadas con intolerancia a la glucosa. Cada mL de solución contiene 1.64 mg (0.492 g/300 ml) de sodio. El contenido de sodio debe ser tomado en cuenta en pacientes con una dieta controlada en sodio.

Efectos en la habilidad de conducir y usar máquinas: Los pacientes deben ser advertidos de la posibilidad de mareo o los síntomas de deficiencia visual (como se describe en la sección Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas) mientras reciben este medicamento y se les recomienda no conducir ni manejar maquinaria si se presentan cualquiera de estos síntomas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La solución de linezolid puede ser utilizada como terapia inicial. Posología: Los pacientes que inician el tratamiento con formulación parenteral pueden cambiar a cualquier presentación oral cuando esté clínicamente indicado.

En tales circunstancias, no es necesario ajustar la dosis, ya que Linezolid tiene una biodisponibilidad oral de aproximadamente 100%.

Dosificación recomendada y duración del tratamiento para adultos: La duración del tratamiento depende del patógeno, del sitio de infección y de su gravedad, además de la respuesta clínica del paciente.

Las siguientes recomendaciones para la duración de la terapia reflejan aquellas usadas en los estudios clínicos. Esquemas más cortos de tratamiento pueden ser adecuados para algunos tipos de infección pero no han sido evaluados en estudios clínicos.

La máxima duración del tratamiento es de 28 días. La seguridad y efectividad de linezolid cuando es administrado por periodos mayores a 28 días no han sido establecidas aún (véase la sección Precauciones generales).

No se recomienda aumentar la dosificación recomendada o la duración del tratamiento en caso de infecciones asociadas con bacteriemia concurrente.

La dosificación recomendada es la siguiente:

Tabla 1. Recomendaciones de dosificación para adultos y adolescentes (12 años de edad y mayores)

Indicación

Dosis y vía de administración

Duración del tratamiento recomendada (días consecutivos)

Neumonía nosocomial, incluyendo bacteremia concurrente

600 mg I.V. cada 12 horas

10 a 14

Neumonía adquirida en comunidad, incluyendo bacteremia concurrente

Infecciones de piel y tejidos blandos, incluyendo bacteremia concurrente

Infecciones por enterococos, incluyendo cepas resistentes a la vancomicina, y aquellas con bacteremia concurrente

600 mg I.V. cada 12 horas

14 a 28

Tabla 2. Recomendaciones de dosificación para pacientes pediátricos (nacimiento* hasta los 11 años de edad)

Indicación

Dosis y vía de administración

Duración del tratamiento recomendada (días consecutivos)

Neumonía nosocomial, incluyendo bacteremia concurrente

10 mg/kg I.V. cada 8 horas

10 a 14

Neumonía adquirida en comunidad, incluyendo bacteremia concurrente

Infecciones de piel y tejidos blandos, incluyendo bacteremia concurrente

Infecciones por enterococos, incluyendo cepas resistentes a la vancomicina, y aquellas con bacteremia concurrente

10 mg/kg I.V. cada 8 horas

14 a 28

* Los neonatos prematuros con menos de 7 días de edad (edad gestacional menor a las 34 semanas) tienen valores de depuración de linezolid sistémico más bajos y valores AUC más altos que muchos de los neonatos a término e infantes mayores. A la edad de 7 días, la depuración de linezolid y los valores AUC son similares a los de los neonatos a término e infantes mayores.

Población pediátrica: No existen suficientes datos disponibles acerca de la seguridad y eficacia de linezolid en niños y adolescentes (< 18 años de edad), como para establecer recomendaciones de dosificación (véase la sección Farmacocinética y farmacodinamia). Por lo tanto, hasta que se tengan disponibles más datos, el uso de linezolid en este grupo etario no está recomendado. Pacientes de edad avanzada: No se requiere ajuste de dosis.

Pacientes con insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis (véanse las secciones Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

Los pacientes con insuficiencia renal grave (es decir, CLCR < 30 mL/min): No se requiere ajuste de dosis. Debido a la significancia clínica desconocida de una mayor exposición (hasta por 10 veces) a los dos metabólitos primarios de linezolid en pacientes con insuficiencia renal grave, la solución de linezolid debe ser utilizada con precauciones especiales en estos pacientes y sólo cuando el beneficio esperado se considere que sobrepasa el riesgo teórico.

Debido a que el 30% de la dosis de linezolid se elimina durante 3 horas de diálisis, la solución de linezolid deberá ser administrada después de la sesión de diálisis en pacientes que reciben este tratamiento. Los metabólitos primarios de linezolid se eliminan hasta cierto grado mediante diálisis, pero sus concentraciones son consideradas mayores aún después de la diálisis en comparación con las observadas en pacientes con función renal normal o insuficiencia renal leve o moderada. Por lo anterior, la solución de linezolid deberá ser usada con precauciones especiales en pacientes con insuficiencia renal grave que están en tratamiento con diálisis y sólo cuando el beneficio esperado se considere que sobrepasa el riesgo teórico.

Hasta la fecha no existe experiencia de la administración de linezolid a pacientes que están en tratamiento con diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD, por sus siglas en inglés) o en tratamientos alternativos para falla renal (otros diferentes a la diálisis).

Pacientes con insuficiencia hepática: No se requiere ajuste de dosis; sin embargo, existen datos clínicos limitados y se recomienda que la solución de linezolid sea administrada a estos pacientes sólo cuando el beneficio esperado se considere que sobrepasa el riesgo teórico (véanse las secciones Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

Método de administración: La dosificación recomendada de linezolid debe ser administrada de forma intravenosa dos veces al día.

Vía de administración: Uso intravenoso.

La solución para infusión deberá administrarse en un periodo de 30 a 120 minutos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No existe un antídoto específico.

No se han reportado casos de sobredosis. Sin embargo, la siguiente información puede resultar útil: Se recomienda tratamiento de soporte junto con el mantenimiento de la filtración glomerular. Aproximadamente el 30% de la dosis de linezolid se elimina durante 3 horas de hemodiálisis; sin embargo, no existen datos disponibles en relación a la eliminación de linezolid mediante diálisis peritoneal o hemoperfusión. Los dos principales metabólitos de linezolid también se eliminan en cierto grado mediante hemodiálisis.

Los signos de toxicidad en ratas después de dosis de 3000 mg/kg/día de linezolid incluyeron disminución en la actividad y ataxia, mientras que perros tratados con 2000 mg/kg/día experimentaron vómitos y temblores.

PRESENTACION: Caja con bolsa de 300 mL.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25°C.

Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Contiene Sodio 7.13 meEq. Contiene 4.94 por ciento de azúcar. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. El empleo de este medicamento durante el embarazo y la lactancia, queda bajo la responsabilidad del médico. Literatura exclusiva para médicos. No se administre si el cierre ha sido violado. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. Este medicamento puede producir mareo y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. ANTIBIÓTICO: El uso incorrecto de este producto puede causar resistencia bacteriana.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

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