FORMA FARMACÉUTICA
Y FORMULACIÓN

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene:

Succinato de prucaloprida equivalente a 1 mg
de prucaloprida

Excipiente, c.b.p. 1 comprimido.

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene:

Succinato de prucaloprida equivalente a 2 mg
de prucaloprida

Excipiente, c.b.p. 1 comprimido.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: RESOTRANS® está indicado para el tratamiento sintomático de pacientes con estreñimiento crónico en segunda línea, en quienes los laxantes no procuran un alivio adecuado.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia:

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos que actúan sobre los receptores de serotonina.

Código ATC: AO3AE04.

Mecanismo de acción: Prucaloprida es una dihidrobenzofurancarboxamida con actividades enterocinéticas. Prucaloprida es un agonista selectivo del receptor de serotonina (5-HT4) de alta afinidad, lo que probablemente explica sus efectos enterocinéticos. La afinidad por otros receptores fue únicamente detectada in vitro, en concentraciones que excedieron por lo menos 150 veces su afinidad por el receptor 5-HT4. Prucaloprida administrado in vivo en ratas a dosis por encima de 4 mg/kg (arriba de 30-70 veces la dosis terapéutica recomendada) indujo hiperprolactinemia causada por una acción antagonista en el receptor D2.

En perros, prucaloprida alteró los patrones de motilidad colónica por vía de la estimulación del receptor 5-HT4 de serotonina: estimuló la motilidad colónica proximal, amplió la motilidad gastroduodenal y aceleró el vaciamiento gástrico demorado. Más aún, prucaloprida indujo contracciones migratorias gigantes. Éstas son la equivalencia de los movimientos masivos colónicos en humanos, y que proveen la fuerza propulsiva principal para la defecación. En perros, los efectos observados en el tracto gastrointestinal fueron sensibles al bloqueo con antagonistas selectivos del receptor 5- HT4, ilustrando que los efectos observados son ejercidos por vía de una acción selectiva en los receptores 5-HT4.

Experiencia clínica: La eficacia de prucaloprida se estableció en tres estudios multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, de 12 semanas controlados por placebo en sujetos con estreñimiento crónico (n = 1,977 con prucaloprida, 1,750 mujeres, 227 hombres). Las dosis de prucaloprida estudiadas en cada uno de estos tres estudios incluyeron 2 mg y 4 mg una vez al día. La variable primaria de eficacia fue la proporción (%) de sujetos que alcanzaron la normalización de los movimientos intestinales definidos como un promedio de tres o más movimientos intestinales espontáneos, completos (SCBM por sus siglas en inglés) por semana a lo largo del periodo de tratamiento de 12 semanas. Ambas dosis fueron estadísticamente superiores (p < 0.001) al placebo en la valoración de esta variable en cada uno de los tres estudios, sin beneficio incremental de la dosis de 4 mg sobre la dosis de 2 mg.

La proporción de pacientes tratados con la dosis recomendada de 2 mg de prucaloprida que alcanzaron un promedio de ³ 3 SCBM por semana fue de 27.8% (semana 4) y 23.6% (semana 12), versus 10.5% (semana 4) y 11.3% (semana 12) con placebo. Una mejora clínicamente significativa de ³ 1 SCBM por semana, la cual fue la variable de eficacia secundaria más importante, se logró en 48.1% (semana 4) y 43.1% (semana 12) de pacientes tratados con 2 mg de prucaloprida versus 23.4% (semana 4) y 24.6% (semana 12) de pacientes tratados con placebo.

En todos los tres estudios, el tratamiento con prucaloprida también resultó en mejoras significativas en una serie de mediciones de la sintomatología (PAC SYM) validada y específica de la enfermedad, incluyendo síntomas abdominales, rectales y en heces, evaluados en la semana 4 y semana 12. También se observó un beneficio significativo en diversas mediciones de calidad de vida, como el grado de satisfacción con el tratamiento y en los hábitos intestinales, malestar físico y psicosocial, así como preocupaciones e inquietudes, en las visitas de evaluación en las semanas 4 y 12.

Se ha demostrado asimismo que prucaloprida no causa fenómeno de rebote ni induce dependencia.

Se realizó un estudio QT completo para evaluar los efectos de prucaloprida en el intervalo QT a dosis terapéuticas (2 mg) y supraterapéuticas (10 mg) y compararlos con los efectos de placebo y un control positivo. Este estudio no mostró diferencias significativas entre prucaloprida y placebo en cada una de las dosis, con base en mediciones del intervalo QT medio y análisis de observaciones disímiles. Esto confirmó los resultados de dos estudios QT controlados por placebo. En estudios clínicos doble ciego, la incidencia de eventos adversos relacionados con el QT y arritmias ventriculares fue baja y comparable al placebo.

Datos obtenidos de estudios abiertos hasta por 2.6 años ofrecen alguna evidencia para valorar la seguridad y eficacia a un plazo más largo; sin embargo, no se dispone de datos de eficacia en estudios controlados con placebo por más de 12 semanas.

Farmacocinética:

Absorción: Prucaloprida se absorbe rápidamente; después de una dosis oral única de 2 mg, se alcanzó la Cmáx en 2-3 horas. La biodisponibilidad oral absoluta es > 90%. La ingesta concomitante de alimentos no influye en la biodisponibilidad oral de prucaloprida.

Distribución: Prucaloprida se distribuye extensivamente, y tiene un volumen de distribución en estado estacionario (Vdss) de 567 litros. La unión a las proteínas de prucaloprida dentro del plasma es de aproximadamente 30%.

Metabolismo: El metabolismo no es la vía principal de eliminación de prucaloprida. In vitro, el metabolismo en el hígado humano es muy lento y sólo se hallan cantidades menores de metabolitos. En un estudio de dosis oral realizado en el hombre con prucaloprida marcado, se recuperaron pequeñas cantidades de ocho metabolitos en orina y heces. El metabolito principal (R107504, formado por 0-desmetilación y oxidación de la función alcohólica resultante a un ácido carboxílico) supuso menos del 4% de la dosis. El principio activo inalterado supuso un 85% de la radiactividad total en plasma y sólo el R107504 fue un metabolito plasmático menor.

Eliminación: Una gran proporción del fármaco activo es excretado de forma inalterada (aproximadamente el 60% de la dosis administrada en orina y al menos el 6% en heces). La excreción renal de prucaloprida inalterado se debe tanto a filtración pasiva como a secreción activa. La depuración promedio de prucaloprida es de 317 ml/min. Su vida media terminal es de aproximadamente un día. El estado estacionario se alcanza a los 3-4 días. Con el tratamiento diario de 2 mg de prucaloprida, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario fluctúan entre 2.5 ng/ml y 7 ng/ml, para los valores valle y pico, respectivamente. La proporción de acumulación después de la dosificación única diaria varió de 1.9 a 2.3. La farmacocinética de prucaloprida es proporcional a la dosis dentro y más allá del rango terapéutico (estudiado hasta 20 mg). Prucaloprida administrado una vez al día muestra una cinética independiente del tiempo durante el tratamiento prolongado.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.

Insuficiencia renal que requiere de diálisis.

Perforación u obstrucción intestinal debida a un desorden estructural o funcional de la pared intestinal, Íleo obstructivo, condiciones inflamatorias severas del tracto intestinal, como la enfermedad de Crohn, y colitis ulcerosa y megacolon/megarrecto tóxico.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: La experiencia con prucaloprida durante el embarazo es limitada. Casos de aborto espontáneo se han observado durante los estudios clínicos, la relación con prucaloprida se desconoce debido a la presencia de otros factores de riesgo. Estudios animales no indican efectos dañinos directos o indirectos respecto del embarazo, desarrollo fetal embrionario, parto o desarrollo postnatal. No se recomienda el uso de RESOTRANS® durante el embarazo. Las mujeres con potencial de maternidad deberán emplear métodos efectivos de anticoncepción durante el tratamiento con prucaloprida.

Lactancia: Prucaloprida se excreta en la leche materna. Sin embargo, a dosis terapéuticas no se anticipan efectos en los infantes recién nacidos amamantados. En la ausencia de datos en humanos, no se recomienda utilizar RESOTRANS® durante el periodo de lactancia.

Fertilidad: Estudios animales indican que no hay efecto en la fertilidad de machos o hembras.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: RESOTRANS® ha sido administrado por vía oral aproximadamente a 2,700 pacientes con estreñimiento crónico en estudios clínicos controlados. De estos pacientes, casi 1,000 pacientes recibieron RESOTRANS® a la dosis recomendada de 2 mg por día, mientras que unos 1,300 pacientes fueron tratados con 4 mg diarios de prucaloprida.

La exposición total en el plan de desarrollo clínico excedió los 2,600 pacientes-año. Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas asociadas con la terapia con RESOTRANS® son dolor de cabeza y síntomas gastrointestinales (dolor abdominal, náuseas o diarrea) que ocurrieron en aproximadamente 20% de los pacientes cada una. Las reacciones adversas ocurren predominantemente al inicio de la terapia y por lo general desaparecen a los pocos días con la continuación del tratamiento. Otras reacciones adversas se han reportado ocasionalmente. La mayoría de eventos adversos fueron leves a moderados en intensidad.

Las siguientes reacciones adversas se reportaron en estudios clínicos controlados a la dosis recomendada de 2 mg con frecuencias que corresponden a muy común (³ 1/10), común 1/100 a < 1/10), poco común (> 1/1,000 a < 1/100), raro (> 1/10,000 a < 1/1,000) y muy raro (£ 1/10,000). Dentro de cada agrupación de frecuencia, los efectos indeseables se presentan en orden de gravedad decreciente. Las frecuencias se calculan con base en los datos del estudio clínico controlado por placebo.

Metabolismo y desórdenes nutricionales:

Poco común: anorexia.

Desórdenes del sistema nervioso:

Muy común: dolor de cabeza.

Común: mareo.

Poco común: temblor.

Desórdenes cardiacos:

Poco común: palpitaciones.

Desórdenes gastrointestinales: Muy común: náuseas, diarrea, dolor abdominal.

Común: vómito, dispepsia, hemorragia rectal, flatulencia, sonidos intestinales anormales.

Desórdenes renales y urinarios:

Común: poliaquiuria.

Desórdenes generales y condiciones del sitio de administración:

Común: fatiga.

Poco común: fiebre, malestar.

Después del primer día de tratamiento, las reacciones adversas más comunes se reportaron en frecuencias similares (incidencia menos de 1% diferente entre prucaloprida y placebo) tanto con la terapia de RESOTRANS® como con placebo, con la excepción de náuseas y diarrea que se presentó con mayor frecuencia durante el tratamiento con RESOTRANS®, pero menos pronunciadas (diferencia en incidencia entre prucaloprida y placebo entre 1 y 3%).

Se reportaron palpitaciones en 0.7% de los pacientes con placebo, 1.0% de los pacientes con 1 mg de prucaloprida, 0.7% de pacientes con 2 mg de prucaloprida y 1.9% de pacientes con 4 mg de prucaloprida. La mayoría de los pacientes continuaron utilizando prucaloprida. Como con cualquier nuevo síntoma, los pacientes deberán discutir la nueva aparición de palpitaciones con su médico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Datos in vitro indican que la prucaloprida tiene un potencial de interacción bajo, y a concentraciones terapéuticas la prucaloprida no parece afectar el metabolismo mediado por CYP de productos medicinales administrados concomitantemente. Aun cuando la prucaloprida puede ser un sustrato débil de la P-glicoproteína (P-gp), no es un inhibidor de la P-gp a concentraciones clínicamente relevantes.

El ketoconazol (200 mg b.i.d.), un potente inhibidor del CYP3A4 y de la P-gp, aumentó el área bajo la curva (AUC) de prucaloprida en aproximadamente 40%. Este efecto es demasiado pequeño para ser clínicamente relevante y se atribuye probablemente a la inhibición del transporte renal mediado por la P-gp. Interacciones de magnitud similar como las observadas con ketoconazol pueden también ocurrir con otros potentes inhibidores de la P-gp como verapamilo, ciclosporina A y quinidina.

Probablemente la prucaloprida es secretada también por vía de otro transportador(s) renal. La inhibición de todos los transportadores involucrados en la secreción activa de prucaloprida (incluyendo P-gp) puede aumentar teóricamente la exposición hasta en 75%.

Estudios en sujetos saludables mostraron que no hubo efectos clínicamente relevantes de prucaloprida en la farmacocinética de warfarina, digoxina, alcohol y paroxetina. Se halló un aumento de 30% en las concentraciones en plasma de eritromicina cuando se administro concomitantemente con prucaloprida. El mecanismo de esta interacción no se conoce aún plenamente, pero los datos disponibles apoyan el argumento de que lo anterior es consecuencia de la elevada variabilidad intrínseca en la cinética de la eritromicina, más que un efecto directo de la prucaloprida.

Dosis terapéuticas de probenecid, cimetidina, eritromicina y paroxetina no afectaron la farmacocinética de prucaloprida. RESOTRANS® deberá utilizarse con precaución en pacientes que reciben fármacos concomitantes que, se sabe, causan prolongación del intervalo QTc. En virtud del mecanismo de acción, el empleo de sustancias similares a la atropina puede reducir los efectos mediados por el receptor 5-HT4 de la prucaloprida.

No se han observado interacciones con el alimento.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Ninguna conocida

PRECAUCIONES GENERALES: La excreción renal es la vía principal de eliminación de prucaloprida (ver Farmacocinética y farmacodinamia). Una dosis de 1 mg se recomienda en sujetos con insuficiencia renal severa (ver Indicaciones terapéuticas).

Los pacientes con enfermedad concomitante severa o clínicamente inestable (por ejemplo, enfermedad del hígado, cardiovascular o pulmonar, desórdenes neurológicos o psiquiátricos, cáncer o SIDA y otros desórdenes endocrinos) no han sido estudiados. Se debe tener cuidado al recetar RESOTRANS® a pacientes con estas condiciones. En particular, RESOTRANS® deberá emplearse con precaución en pacientes con una historia de arritmias o enfermedad cardiovascular isquémica.

En caso de diarrea severa, la eficacia de los anticonceptivos orales puede reducirse y el uso de un método anticonceptivo adicional se recomienda para prevenir posible falla del anticonceptivo (ver la información de prescripción del anticonceptivo oral).

Es improbable que la insuficiencia hepática afecte el metabolismo de prucaloprida a un grado clínicamente relevante. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o severa, y por consiguiente se recomienda una dosis más baja en pacientes con insuficiencia hepática severa (ver Indicaciones terapéuticas).

Los comprimidos contienen lactosa monohidratada. Pacientes con problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, la deficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este producto medicinal.

Precauciones de uso: Los comprimidos con capa entérica contienen lactosa y pueden ser inadecuados para los pacientes con intolerancia a la lactosa, galactosemia o malabsorción de glucosa/galactosa.

Poblaciones especiales:

Farmacocinética poblacional: Un análisis de farmacocinética poblacional mostró que la depuración total aparente de prucaloprida se correlacionaba con la depuración de creatinina, sin que se viera afectado por la edad, el peso corporal, el género o la raza.

Personas mayores: Tras la administración de una dosis única diaria de 1 mg, las concentraciones plasmáticas pico y el AUC de prucaloprida en sujetos ancianos fueron un 26 y un 28% más elevadas que en los adultos jóvenes. Este efecto puede ser atribuido a una menor función renal en el anciano.

Insuficiencia renal: En comparación con los sujetos que presentan una función renal normal, las concentraciones plasmáticas de prucaloprida después de una dosis única de 2 mg fueron en promedio un 25% y un 51% más elevadas en los sujetos con insuficiencia renal leve (CICR 50-79 ml/min) y moderada (CICR 25-49 ml/min), respectivamente. En los sujetos con insuficiencia renal grave (CICR £ 24 ml/min), las concentraciones plasmáticas fueron 2.3 veces superiores a las concentraciones en los adultos sanos.

Insuficiencia hepática: La eliminación no renal contribuye aproximadamente al 35% de la eliminación total, siendo improbable que la insuficiencia hepática afecte a la farmacocinética de prucaloprida de forma clínicamente significativa.

Población pediátrica: Después de una dosis oral única de 0.03 mg/kg en pacientes pediátricos con edades comprendidas entre los 4 y los 12 años, la Cmáx de prucaloprida fue similar a la de los adultos después de una dosis única de 2 mg, mientras que el AUC no ligada fue un 30-40% menor que después de administrar la misma dosis en adultos. La exposición no ligada fue similar a lo largo de todo el rango de edad (4-12 años). La semivida terminal promedio en la población pediátrica fue de aproximadamente 19 horas (rango 11.6 a 26.8 horas). Sin embargo no se recomienda su uso en niños.

Efectos en la capacidad para conducir y operar máquinas: No se han realizado estudios sobre los efectos de prucaloprida en la capacidad para conducir y operar máquinas. RESOTRANS® se ha asociado al mareo y fatiga, particularmente durante el primer día de tratamiento, lo que pudiera tener un efecto a la hora de conducir un auto u operar máquinas

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Adultos: 2 mg una vez al día.

Adultos mayores (> 65 años): Iniciar con una tableta de 1 mg una vez al día, si se requiere, la dosis puede aumentarse a 2 mg una vez al día.

Niños y adolescentes: RESOTRANS® no se recomienda en niños y adolescentes menores de 18 años hasta que se tenga mayor información disponible.

Pacientes con insuficiencia renal: La dosis en pacientes con insuficiencia renal severa (GFR < 30 ml/min/1.73 m2) es 1 mg una vez al día. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada.

Pacientes con insuficiencia hepática: La dosis para pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh clase C) es 1 mg una vez al día. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada.

Debido al modo específico de acción de prucaloprida (estimulación de motilidad propulsiva), el exceder la dosis diaria de 2 mg no implica un aumento en su eficacia.

Si la ingesta de prucaloprida una vez al día no es efectiva después de 4 semanas de tratamiento, el/la paciente deberá reexaminarse y tendrá que reconsiderarse el beneficio de continuar con el tratamiento.

La eficacia de prucaloprida se ha establecido en estudios doble ciego controlados por placebo por hasta 3 meses. En caso de tratamiento prolongado, el beneficio deberá revalorarse a intervalos regulares.

Método de administración: RESOTRANS® comprimidos recubiertos son para uso oral y pueden tomarse con o sin alimentos, a cualquier hora del día.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: En un estudio en voluntarios saludables, el tratamiento con prucaloprida fue bien tolerado cuando se administró conforme a un esquema de escalonamiento al alza de hasta 20 mg una vez al día (10 veces la dosis terapéutica recomendada). Una sobredosis puede resultar en síntomas que derivan de una exageración de los efectos farmacodinámicos conocidos del producto medicinal e incluyen dolor de cabeza, náuseas y diarrea. No hay un tratamiento específico disponible para casos de sobredosis de RESOTRANS®. Si llegase a presentarse un caso de sobredosis, el/la paciente deberá tratarse sintomáticamente y deberán instituirse medidas de soporte, conforme sea necesario. La pérdida extensiva de fluidos por diarrea o vómito puede requerir la corrección de alteraciones de electrólitos.

PRECAUCIONES Y RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: La información preclinical no mostro algun riesgo para los humanos basado en los estudios convencionales de seguridad farmacologica, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad reproductiva y del desarrollo. Una serie extendida de estudios de seguridad farmacológica con especial énfasis en parámetros cardiovasculares no mostro cambios relevantes en los parámetros hemodinámicos y de ECG (QTc) con excepción de un modesto incremento en la frecuencia cardiaca y en la presión arterial observada en cerdos anestesiados posterior a la administración intravenosa, y un incremento en la presión arterial en perros no anestesiados posterior a la administración de un bolo intravenoso, el cual no fue observado en perros anestesiados o en la administración oral alcanzando niveles plasmáticos similares.

PRESENTACIONES:

Cajas con 7, 14 o 28 comprimidos de 1 mg o 2 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a menos de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños.
Este medicamento debe ser prescrito por un médico especialista. Su venta requiere receta médica.

JANSSEN-CILAG, S.A. de C.V.

Reg. Núm. 066M2012, SSA