FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada g contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Inmunomodulador y antiinflamatorio oftálmico.

RESTASIS® actúa como inmunomodulador, agente antiinflamatorio y un inhibidor directo de apoptosis epitelial. Está indicado para el tratamiento de queratoconjuntivitis sicca de moderada a severa, mantiene la secreción lagrimal normal y la integridad de la superficie ocular, proporcionando al mismo tiempo alivio de los síntomas asociados con sequedad ocular.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: La queratoconjuntivitis sicca (enfermedad del ojo seco crónica) es un síndrome de múltiples etiologías, las cuales tienen en común una base inmunoinflamatoria de las glándulas lagrimales y superficie ocular.

RESTASIS® demuestra su actividad inmunomoduladora/antiinflamatoria inhibiendo la activación de NF-kB, que es un factor nuclear involucrado en la regulación de genes en la respuesta inmune y proinflamatoria de citoquinas, tales como TNF, IL-1, IL-2 e IL-8 (Meyer et al, 1997; Boss et al, 1998). Previene la síntesis y/o secreción de varios TH1 proinflamatoria de citoquinas tal como IL-2, IL-6, IFN –g (Schliephake et al, 1997; Mitruka et al, 1998), IL-8 (Svecova et al, 1998), y TNF-alfa (Pette et al, 1997), también se sabe que regula de manera progresiva la secreción de citoquinas anti inflamatorias Tipo TH2 incluyendo la IL-13 (Van der Pour Kraan et al, 1996). IL-13 es conocida como una de las proteínas pivotales involucradas en la regulación de la producción de TH2 (Citoquina antiinflamatoria).

La Ciclosporina es un medicamento inmunomodulador poderoso pero selectivo y que a pesar de que ésta afecta un número de mecanismos inmunes, deja intactas la funciones críticas de inmunidad del huésped (Betin et al, 1990; Kahan et al, 1983). Cambios en la superficie ocular pueden ser reconocidos por las células T así como por las células B, fagocitos y otras células de inmunorespuesta (Borel et al, 1996: Kahan, 1989). La evidencia de apoyo para la integridad inmune de la superficie ocular se demuestra por la ausencia de infecciones oculares oportunistas encontradas en estudios realizados en humanos y animales de experimentación. (Reportes internos Allergan).

Estudios clínicos:

Estudios 192371-002, 192371-003, 192371-501 (fase 3).

Los estudios son multicéntricos, doble ciego, aleatorizados, vehículo controlado, de grupo paralelo en donde se estudiaba la seguridad y eficacia de la emulsión oftálmica de ciclosporina al 0.05% y 0.1% administrando una gota en cada ojo dos veces al día en pacientes con KCS de leve a moderada. Los pacientes fueron de forma aleatoria asignados a la ciclosporina 0.05% o 0.1% o a su vehículo común (conteniendo 1.25% aceite de ricino), en una proporción 1:1:1. En estos estudios, después de una fase de tratamiento ciego con 6 meses de duración, todos los pacientes fueron elegidos para continuar con la terapia de la ciclosporina [aquellos que fueron asignados inicialmente al tratamiento con el vehículo fueron cambiados de manera ciega a ciclosporina 0.1%].

El diseño del estudio comprendía una fase de 2 semanas, en la que a los pacientes se les indicó que dejaran de utilizar su medicamento KCS actual y que usaran únicamente Refresh® en ambos ojos de acuerdo a sus necesidades. Estos pacientes que seguían cumpliendo con los criterios de inclusión entraron a una fase de tratamiento ciego, vehículo controlado de 6 meses. En esta fase, los pacientes fueron aleatoriamente asignados a la ciclosporina 0.05% o 0.1% o a su vehículo común (conteniendo 1.25% aceite de ricino), 1 ojo en cada ojo diario por 6 meses.

El uso de Refresh® podría haberse continuado durante esta fase. Sin embargo, se les indicó a los pacientes que dejaran de usarlo 1 semana antes de la visita del cuarto mes y a partir de esta visita tratar de restringir el uso de Refresh® a menos de 8 veces al día por el resto del ensayo. Las visitas y evaluaciones durante la fase de tratamiento ciego fueron hechas desde el inicio y en los meses 1, 3, 4 y 6.

Todos los estudios demostraron la eficacia de la emulsión oftálmica de ciclosporina al 0.05% y 0.1% en el manejo de pacientes con KCS de moderada a severa.

La mejora desde los valores de inicio en ambas variables de eficacia, objetiva y subjetiva, fueron evidentes desde el mes 1 del tratamiento. La superioridad estadística sobre el vehículo fue demostrada para algunos parámetros en algunos puntos de tiempo en todos los estudios. El vehículo no superó a la ciclosporina en cualquier punto.

Para la variable de eficacia primaria de la tinción corneal, hubieron mejoras significativas estadísticamente desde el inicio de cada grupo en tratamiento en cada visita en cada estudio. Dentro de cada estudio, la mejora con cada concentración de la emulsión de ciclosporina fue numéricamente mayor que con cada vehículo en todos los tiempos, alcanzando significancia estadística en algunos.

Extensiones de estudios: Una fase de extensión de 6 meses fue realizado para los estudios 002 y 003; durante este tiempo los pacientes, que estaban previamente asignados para recibir el tratamiento de ciclosporina, continuaron con el tratamiento a la misma dosis, mientras que aquellos pacientes asignados al vehículo fueron cambiados al manejo ciego de ciclosporina 0.1%. Este grupo fue retenido en la extensión de fase del estudio para proteger el ciego del tratamiento del estudio.

Los pacientes que han completado 12 meses en los estudios 002 y 003 fueron elegidos para entrar en un estudio de seguimiento de etiqueta abierta a largo plazo, 192371-005, en el cual todos los pacientes recibieron ciclosporina 0.1% hasta por un total de 4 años.

En el estudio 501, la extensión de la fase fue de 18 meses, para un total de duración de tratamiento de 24 meses. De forma similar a los estudios 002 y 003, estos pacientes asignados al vehículo en el periodo de tratamiento inicial fueron cambiados al manejo ciego de ciclosporina 0.1%. Los pacientes que completaron 24 meses en el estudio 501 fueron elegidos para entrar al estudio de seguridad de seguimiento, etiqueta abierta, a largo plazo, 192371-502, en el cual todos los pacientes recibieron ciclosporina 0.05%. Este estudio fue planeado para 24 meses pero se terminó antes. Solo 138 de los 250 pacientes planeados fueron asignados, 133 completaron 6 meses y 66 completaron 12 meses.

Todos los resultados de las extensiones de estudios indican que la mejora inicial y posterior de ambos signos y síntomas de KCS se mantuvieron con el tratamiento de ciclosporina. En el estudio 501, por ejemplo, los resultados de la tinción corneal fueron mejorando con el tiempo, alcanzando una reducción del 43% del inicio después de 24 meses de tratamiento con ciclosporina 0.05%.

Análisis de información agrupada: Los tres estudios de fase clínica 3 (002, 003 y 501) tienen un diseño básico idéntico. Los estudios clínicos demostraron superioridad de la ciclosporina sobre el vehículo, la desviación estándar relativamente grande encontrada en los estudios significan que la significancia estadística usualmente no fue demostrada, aunque aparentemente habían marcadas diferencias en la media de las respuestas entre los grupos tratados con ciclosporina y el vehículo. Los análisis de eficacia Post hoc de toda la población en fase 3 a los 6 y 12 meses fueron realizados para dar información de esta gran población.

Las conclusiones principales de esta información agrupada a los 6 meses (N = 436 para ciclosporina 0.05%, N = 442 para el vehículo) es la siguiente:

• El cambio promedio desde el inicio de la tinción corneal mostró resultados estadísticamente significativos a favor de ambas formulaciones de ciclosporina comparado con el vehículo a los meses 3, 4 y 6. Estos resultados muestran que los efectos clínicamente benéficos de la ciclosporina en el epitelio corneal (ejemplo: aproximación de efectos a una reducción media de 1 grado en la escala de Oxford) se presentan por tres meses de tratamiento, y que los efectos son persistentes y de hecho incrementan mes con mes.

• El porcentaje de los "respondedores a la tinción corneal", ejemplo, aquellos pacientes en los que se observó una reducción de 1 grado en la escala de Oxford, fue siempre mayor para los grupos de ciclosporina comparado con el vehículo y alcanzó significancia estadística para ciclosporina 0.05% a los 3, 4 y 6 meses; este hallazgo es importante desde que los oftalmólogos consideran que una reducción de 1 grado es clínicamente significativa al evaluar la respuesta al tratamiento.

• El cambio promedio desde el inicio en Schirmer con anestesia mostró una superioridad numérica para ambas preparaciones de ciclosporina sobre el vehículo en el mes 3 y diferencias estadísticamente significativas a favor de ambas formulaciones de ciclosporina comparado con el vehículo en el mes 6 (esta valoración no se realizó en los meses 1 o 4).

• La reducción en el uso promedio diario de Refresh® se vio en todos los grupos. Se observó superioridad numérica para ambas preparaciones de ciclosporina en las visitas de seguimiento. La diferencia fue estadísticamente significativa a favor de la ciclosporina 0.05% en el mes 6. Estos resultados sugieren fuertemente una superioridad de 0.05% en estas difíciles condiciones; se puede considerar como un tratamiento ya que permite una mejora mientras que fomenta la reducción de uso concomitante de lágrimas artificiales.

• Los cambios promedio desde el inicio en registro del Índice de Enfermedades de la Superficie Ocular (OSDI©) mostraron mejoras estadísticamente significativas en los 3 grupos de tratamiento. Estas mejoras incrementaron con el tiempo. Se presentó siempre una superioridad numérica a favor de los tratamientos con el activo pero estos no alcanzaron significancia estadística en cualquier punto.

• Para los síntomas de ojos secos se mostraron diferencias significativas a favor de RESTASIS® vs vehículo para visión borrosa en cualquier tiempo en las comparaciones por pares para el análisis ITT (Reporte de eficacia 002/003/501, 6 meses). Otros síntomas mostraron mejoras estadísticamente significativas desde el inicio para ambos grupos de ciclosporina y vehículo, no se observaron diferencias de grupo estadísticamente significativas.

• La información conjunta confirma que las mejoras clínicamente significativas en signos y síntomas de KCS son vistas cuando el tratamiento con ciclosporina tópica se extiende a 12 meses. Las diferencias dentro del grupo, ejemplo, los cambios desde el inicio al mes 6 y desde el inicio hasta el mes 12 fueron estadísticamente significativas en ambos grupos de tratamiento para todas las variables analizadas. Además, los cambios desde el mes 6 al mes 12 fueron estadísticamente significativos en el grupo de ciclosporina 0.05%, a favor del resultado del mes 12, para la tinción corneal, tinción conjuntival nasal interpalpebral, suma de tinción conjuntival interpalpebral nasal y temporal, suma de tinción conjuntival interpalpebral y corneal (temporal y nasal), OSDI©, evaluación subjetiva de la expresión facial, síntomas compuestos y síntomas individuales, sensibilidad a la luz, resequedad, sensación arenosa, ardor/escozor, dolor y comezón. Estos resultados son particularmente notables desde que muestra un beneficio progresivo de la ciclosporina para casi todas las variables investigadas, cuando el tratamiento se extiende a 12 meses.

Un análisis post hoc de respuesta se realizó por Allergan, observando el porcentaje de pacientes con una mejora en resultados de mojado de Schirmer ≥10 mm después de 6 meses de tratamiento. Tal mejora tiene una gran significancia clínica y, sin duda, da lugar a una mejora en la superficie ocular y alivio de los síntomas. Este análisis fue hecho con la intención de tratar a la población modificada para quitar a los pacientes que tuvieron violaciones mayores al protocolo (aquellos que usan drogas antiinflamatorias o con tapones lagrimales). Este análisis mostró una diferencia estadística significativa en el porcentaje de pacientes con una mejora en los resultados de mojado de Schirmer ≥10 mm después de 6 meses de tratamiento entre ciclosporina 0.05% y el vehículo en los estudios 002 y 003. En el estudio 501 hubo una tendencia de mayores tasas de respuesta para los grupos en tratamiento de ciclosporina 0.05%, pero los análisis no alcanzaron una significancia estadística. Los resultados fueron; sin embargo, considerados como soporte a los hallazgos en los estudios 002 y 003.

Schirmer con anestesia: Porcentaje de pacientes con mejora de ≥10 mm en el mes 6* (población modificada ITT)

NS = insignificante.

* Los valores p entre grupos de la prueba Cochran-Mantel Haenzel con asociación general usando las tablas de los resultados.

Para justificar la selección de un aumento en el resultado Schirmer a los 6 meses independientemente de la rama de tratamiento. Se realizó un análisis del porcentaje de sujetos con un resultado de tinción corneal de 0, agrupados por resultados absolutos de Schirmer en ese tiempo; la mayoría de los sujetos con altos resultados de Schirmer no presentaron tinción a los 6 meses. El cuarto estudio (002) demostró una tendencia que favorecía menor tinción corneal en el grupo con el mayor resultado de Schirmer.

El resultado de esta validación demostró que la disminución de la tinción corneal es un parámetro clínicamente relevante mediante la realización de una base de datos de pacientes con ojo seco y sujetos normales. Los resultados de la validación demostraron que los pacientes con menor severidad de tinción corneal tuvieron resultados de Schirmer significativamente mayores, indicando mayor producción de lágrimas, uso significativamente menor de lágrimas artificiales y OSDI significativamente menor y resultados mayores de NEI VFQ-25 (Cuestionario validado relacionado con la visión de calidad de vida), indicando menor discapacidad debido al ojo seco que los pacientes con una tinción corneal más severa. Estos hallazgos confirman que los resultados de la tinción corneal, como resultados Schirmer, son parámetros clínicamente relevantes para determinar la eficacia en las terapias de ojo seco.

La conclusión de esta información es que el incremento en la producción de lágrima permite la reducción de la tinción corneal, el cual a largo plazo provoca menos daño en la superficie y mayor confort ocular. La información conjunta de análisis de los estudios pivotal resumidos arriba, en el cual las reducciones estadísticamente significativas en la tinción corneal para ambos grupos de ciclosporina y la reducción del uso de REFRESH® para ciclosporina 0.05%, soportan este hallazgo.

Pruebas de tercero en estudios de fase 3: KCS, en pacientes con y sin síndrome de Sjögren´s, es una enfermedad inflamatoria de la superficie ocular basado en la inmunidad (Power et al, 1993, Stern et al, 1998).

La infiltración linfocítica de la glándula lagrimal provoca la atrofia y destrucción de la función glandular, en pacientes con y sin síndrome de Sjögren, indicando un proceso inflamatorio progresivo y crónico (Sanders y Graham, 1998, Williamson et al, 1997), lo que indica un componente inflamatorio para la enfermedad del ojo seco; ninguno de los parámetros usados en los estudios de ojo seco miden directamente la inflamación, éstos evalúan los síntomas y no la enfermedad subyacente.

En pacientes con ojo seco, el número de células globet se reduce en comparación con los pacientes con ojos normales (Ralph, 1975, Gilbard, 1986; Pflugfelder et al 1997). Se considera que las células globet son la fuente primaria de síntesis y secreción de mucina, la capa mas interna de la película lagrimal (Tseng, 1986). La humectabilidad e integridad de la superficie ocular depende mayormente de la presencia de suficiente cantidad de mucina.

Para seguir evaluando la eficacia de ciclosporina centrándose en el efecto antiinflamatorio, se realizaron investigaciones adicionales de marcadores del proceso antiinflamatorio como parte de la evaluación planeada para investigar posibles mecanismos en donde la ciclosporina ejerce su eficacia en KCS y mas allá de la provista por su vehículo.

Citometría de flujo para marcadores relacionados con la inmunidad: En el estudio 501, las muestras de citología fueron tomadas y sometidas a citometría de flujo con la finalidad de cuantificar la expresión de los marcadores de la inflamación y apoptosis mediante el epitelio conjuntival, confirmar la presencia de inflamación en KCS, y para monitorear estos marcadores. Las muestras fueron tomadas al inicio o punto de partida, y después de 3 y 6 meses en la fase de tratamiento ciego.

HLA-DR es un importante marcador inmunorrelacionado, normalmente expresado por células inmunocompetentes, y el cual está regulado en las células epiteliales en desórdenes autoinmunes e inflamatorios (Baudouin et al, 1992). La elevación de HLA-DR en las células conjuntivas de los sujetos con ojo seco comparados con las células de sujetos normales, se confirmó mediante análisis de citometría de flujo (Baudouin et al, 1997).

En este estudio los niveles sobreexpresados de HLA-DR se observaron al inicio en un mayor grado en el síndrome de Sjögren comparado con los pacientes que no presentaban el síndrome de Sjögren (Brignole et al, 2000). Hubieron reducciones estadísticamente significativas para HLA- DR en ambos grupos de ciclosporina en los meses 3 y 6. Estas reducciones fueron estadísticamente significativas vs vehículo en el grupo de ciclosporina 0.05% en los meses 3 y 6.

Por otra parte, en un reporte de seguimiento publicado, nuevas reducciones en HLA-DR fueron observados en ambos grupos de ciclosporina a los 12 meses. (Baudouin et al, 2002). Se considera que esta investigación claramente muestra que el tratamiento con ciclosporina reduce la expresión de marcadores inflamatorios por células epiteliales conjuntivales (Brignole et al, 2001).

Biopsia conjuntival para investigación de células goblet: El espesor total de las biopsias conjuntivales fueron tomados de pacientes en sitios de investigación seleccionados en los estudios 002 y 003 al inicial y en el mes 6. Las biopsias fueron derivadas de 16 pacientes sin síndrome de Sjögren KCS (NSS-KCS), 12 con síndrome de Sjögren, y 11 de sujetos controlados. Al inicio, el número de células goblet fueron reducidas significativamente en ambas poblaciones comparado con los sujetos controlados normales (p<0.001) (Kunert et al, 2002).

No se presentó diferencia entre los grupos de ciclosporina 0.05% y 0.1%, por lo tanto los resultados se combinaron. Después de 6 meses de tratamiento, el número de células goblet para pacientes en el grupo NSS-KCS aumentó un 234% del inicio en el grupo de la ciclosporina y se redujo un 114% en el grupo del vehículo. Para los pacientes con SS-KCS, el incremento correspondiente al grupo de la ciclosporina fue de 198% y la reducción en el grupo del vehículo fue de 75% (Kunert et al, 2002).

Las células goblet son las mayores productoras de mucina de la película lagrimal que previene la formación de puntos secos asociados al KCS. Una reducción en su número es un indicador primario de un daño en la superficie ocular. Es más probable que la pérdida de células goblet en el ojo seco esté relacionada a una estimulación crónica de inflamación.

Este estudio confirma que la densidad de las células goblet en la superficie ocular es reducida en KCS, y demuestra un incremento significante en su número después de un tratamiento tópico con ciclosporina.

Biopsia conjuntival para los marcadores de linfocitos y activadores de linfocitos: Las biopsias tomadas de los pacientes en los sitios de investigación seleccionados en los estudios 002 y 003, son también evaluados al inicio y en el mes 6 para los marcadores linfocíticos CD3, CD4 y CD8, y para los marcadores de activación de linfocitos CD11a y HLA-DR.

CD3, CD4 y CD8 son proteínas complejas las cuales están expresadas en diferentes subgrupos de células T (CD3 para el total de células T, CD4 para las células ayudantes T y Cd8 para las células T citotóxicas), mientras CD11a es un anticuerpo expresado en todos los leucocitos incluyendo los linfocitos B y T.

En general, hubo una reducción en el inicio del número de células positivas para CD3, CD4 y CD8 con ambos grupos de ciclosporina y un incremento en el grupo del vehículo. Estos cambios no alcanzaron significancia estadística.

Se observó significancia estadística de las diferencias entre los grupos con ambos marcadores, CD11a (p=0.042) y HLA-DR (p = 0.019) los cuales cayeron en ambos grupos de ciclosporina y aumentaron en el vehículo (Reporte terciario; Biopsias Conjuntivales).

Los resultados del marcador soportan un efecto local antiinflamatorio para la ciclosporina y sugieren que la ciclosporina puede interrumpir cualquier reacción inmune que se esté llevando a cabo por la activación preventiva de la célula T. Se debe tener en cuenta, sin embargo, que este fue un estudio realizado en un número pequeño de pacientes: por lo tanto, no vale la pena mencionar en donde se alcanzó significancia estadística, y aquellos cambios observados que no alcanzaron significancia estadística, pudieron haberlo alcanzado en un estudio más largo.

Citología para Interleucina-6 (IL-6): La Interleucina-6 (IL-6) es la mayor citoquina pro-inflamatoria secretada por las células T y macrófagos para estimular la respuesta a un trauma, especialmente en quemaduras u otro daño tisular provocando la inflamación. Se ha demostrado que entre un rango de citoquinas inflamatorias evaluadas, IL-6 mostró una mayor elevación en los ojos de los sujetos con el síndrome de Sjögren comparado con ojos normales.

Las muestras de epitelio conjuntival fueron obtenidas de 36 sujetos en el estudio 003 al inicio, a los 3 y 6 meses. El cambio en los niveles IL-6 fue determinado por la medición de la tasa de dehidrogenasa IL-6/gliceraldehido-3-fosfato (G3PDH).

A los 6 meses se vio una reducción en la tasa de IL-6/G3PDH en todos los grupos, el cual fue estadísticamente significativo para el grupo en tratamiento de ciclosporina 0.05% (p=0.048) (Reporte terciario: IL-6).

En general, estos resultados soportan la función de la ciclosporina como un regulador potente benéfico en la superficie ocular del ojo seco de pacientes con y sin el síndrome de Sjögren.

Farmacocinética:

Absorción clínica y distribución: Las concentraciones en sangre de la ciclosporina A fueron medidas usando un método específico de cromatografía de líquidos a alta presión con espectrometría de masas con un límite inferior de cuantificación de 0.1 ng/mL (reporte de estudio PK-96-004).

En un estudio fase 2 de rango de dosis (192371-001) los pacientes recibieron vehículo, 0.05, 0.1, 0.2 o 0.4% ciclosporina BID en ambos ojos por 12 semanas. Las muestras de sangre fueron tomadas a los 1, 2 y 4 horas después de la última (semana 12) dosis de 3 pacientes por dosis.

La mayor concentración en sangre en cualquier paciente fue de 0.158 ng/mL, y fue observado a las 2 horas después de la última dosis de un paciente tratado BID en ambos ojos con emulsión al 0.4% de ciclosporina por 12 semanas. No hay muestras de los sujetos tratados con ciclosporina al 0.05% (RESTASIS®) que mostraron valores por arriba del nivel más bajo de cuantificación en cualquier tiempo (reporte de estudio PK-96-018).

Las muestras de sangre fueron colectadas de 131 pacientes (de 405 pacientes inscritos) en sitios pre-seleccionados para la cuantificación de la ciclosporina en el estudio 192371-002. Los pacientes se instilaron 1 gota de ciclosporina al 0.05 o 0.1% o un vehículo dos veces al día en cada ojo por 6 meses. En el mes 6, los pacientes en el grupo de tratamiento del vehículo fueron cambiados a ciclosporina al 0.1% dos veces al día durante los 6 meses restantes. Las muestras de sangre fueron recolectadas inmediatamente antes de la dosis de la mañana de 113 pacientes en el mes 1, 94 pacientes en el mes 6, 82 pacientes entre los meses 9 y 12 (mes 9-12).

De las 224 muestras de sangre recolectadas de 113 pacientes tratados de ciclosporina, sólo 7 muestras de 7 diferentes pacientes, que recibieron 0.1% ciclosporina, tuvieron producto cuantificable. Tres de estas muestras fueron recolectadas en el mes 1, 3 y 6 y una en el mes 9-12. Una concentración fue de 0.299 ng/mL y las otras 6 fueron ≤0.144 ng/mL. Las concentraciones en las otras 217 muestras, incluyendo todas aquellas recolectadas de los pacientes tratados con ciclosporina al 0.05%, fueron por debajo del límite de cuantificación de 0.1 ng/mL (BLQ).

Las muestras de sangre también fueron recolectadas de 26 pacientes en ambos grupos de tratamiento durante un periodo de 12 horas en el mes 9-12. Las muestras fueron tomadas en la hora 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10 y 12 post dosis. De las 208 muestras post dosis recolectadas de 26 pacientes tratados con ciclosporina durante un solo intervalo de dosis, sólo 3 muestras de 3 pacientes diferentes, todos tratados con ciclosporina al 0.1%, tuvieron producto cuantificable. Estos fueron: 0.102 ng/mL en la hora 1, 0.104 ng/mL en 2 horas, y 0.105 ng/mL a las 3 horas. Las concentraciones en las otras 205 muestras, incluyendo todas las muestras recolectadas de pacientes tratados con ciclosporina al 0.05%, fueron BLQ (reporte de estudio PK-99-048).

Por medio de la comparación, la administración sistémica de Neoral® (ciclosporina A, cápsulas de gelatina) a una dosis de 189 ± 69.8 mg/día por 4 semanas para psoriasis produjeron concentraciones en sangre (media ± SD) que estuvieron en un rango de 74.9±46.7 ng/mL a una Cmax de 655±186 ng/mL (N=18). Cuando se usa para el tratamiento de artritis reumatoide a una dosis de 182±55.6 mg/día (N=23) los resultados fueron similares con una concentración sanguínea de 96.4±37.7 ng/mL y una Cmax de 728±263 ng/mL (PDR-Neoral®).

La Cmax en sangre de la ciclosporina A durante el uso tópico oftálmico de emulsiones BID de ciclosporina son más de 1,000 veces menores que aquellas medidas durante el tratamiento para no poner en peligro la vida. Además, las concentraciones sanguíneas de ciclosporina fueron por debajo del nivel de cuantificación en todas las muestras de pacientes que recibieron gotas para el ojo de ciclosporina al 0.05% (la formulación en RESTASIS®). Como resultado de estos hallazgos no se esperan eventos adversos sistémicos después del uso tópico de RESTASIS®.

Metabolismo: La ciclosporina es metabolizada extensamente después de una administración sistémica por el citocromo P-450 III-A sistema enzimático del hígado, y en menor grado en el tracto gastrointestinal y en el riñón. Por lo menos 5 metabolitos han sido identificados de la bilis humana, heces, sangre y orina. La actividad biológica de los metabolitos y sus contribuciones a la toxicidad son considerablemente menores que aquellos del compuesto original (PDR Neoral®, 2005).

Eliminación: Solo el 0.1% de una dosis sistémica es excretada en la orina como droga sin cambio.

La eliminación es principalmente biliar con sólo el 6% de la dosis (droga original y metabolitos) excretada en la orina. Ni la diálisis ni la insuficiencia renal alteran significativamente el aclaramiento de la ciclosporina (PDR Neoral®, 2005).

Farmacocinética en situaciones clínicas especiales:

Estudios pediátricos: No se han realizado estudios en sujetos pediátricos debido a que el ojo seco es prevalente en sujetos en edad media en adelante.

Pacientes con insuficiencia hepática: No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática. La falta de absorción sistémica sugiere fuertemente que no hay razón para esperar una alta incidencia de reacciones adversas a la droga en esta población, y por esta razón no se han realizado estudios de interacciones medicamentosas.

Pacientes con insuficiencia renal: No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal. La falta de absorción sistémica sugiere fuertemente que no hay razón para esperar una alta incidencia de reacciones adversas a la droga en esta población, y por esta razón no se han realizado estudios de interacciones medicamentosas.

CONTRAINDICACIONES: RESTASIS® está contraindicado en pacientes con infección ocular activa y en aquellos pacientes con hipersensibilidad previamente demostrada a cualquiera de los ingredientes incluidos en la formulación.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Durante el embarazo: No hay datos adecuados del uso de RESTASIS® en mujeres embarazadas. Sin embargo y en virtud de no contar con estudios controlados de RESTASIS® en mujeres embarazadas, debe administrarse el medicamento en esta condición sólo si es evidentemente necesario, evaluándose previamente el índice riesgo/beneficio.

Estudios en animales han mostrado toxicidad en las dosis maternotóxica.

Lactancia: Se conoce que la Ciclosporina aplicada sistémicamente se excreta en la leche humana; sin embargo, cuando se administra ésta por vía tópica, no se cuenta con evidencia clínica documentada al respecto. A pesar de que no son detectables los niveles sanguíneos de Ciclosporina, después de la administración ocular (0.05%) deberá tenerse precaución al administrar RESTASIS® a mujeres en periodo de lactancia.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Se observaron efectos en estudios no clínicos después de la administración sistémica sólo a exposiciones consideradas como suficientemente excesivas para la exposición humana máxima, indicando una pequeña relevancia en el uso clínico.

Estudios subcrónicos y crónicos de toxicidad: En los estudios experimentales realizados, no se presentó ningún grado de toxicidad sistémica u ocular, relacionada con la administración de Ciclosporina ocular en perros Beagle en instilación ocular 6 veces al día por 1 año empleándose varias concentraciones.

La máxima concentración alcanzada en sangre (Cmax) después de la administración a la dosis de 0.1% tres veces al día, 0.2% dos veces al día y 0.4% seis veces al día fue de 0.299, 0.459 y 0.675 ng/mL respectivamente. El pico más alto de concentración en sangre fue menor a 1.2 ng/ml. No hubo una acumulación sistémica marcada de la droga.

En la mayoría de los casos una transitoria y leve inconformidad ocular se reporta, con una duración de 30 seg acompañada de ligera hiperemia conjuntival principalmente a concentraciones de Ciclosporina al 0.4% localmente aplicada a conejos, seis veces al día por 6 meses.

Estos hallazgos también ocurrieron en conejos a los que se les administró el vehículo solo. Casos esporádicos de iritis leve a moderada, leve flare acuoso y miosis también se presentó para los ojos tratados con ciclosporina principalmente durante la primera semana de tratamiento. La concentración máxima en sangre (Cmax) después de una instilación de ciclosporina a dosis del 0.05%, 0.2% o 0.4% 6 veces al día fueron 0.328, 0.997, 0.570 y 1.36 ng/mL, respectivamente. El pico más alto de concentración en sangre fue de 3.75 ng/mL y fue observado en un conejo dosificado con 0.2% de ciclosporina.

Hallazgos similares se observaron en un estudio de 3 meses en conejos a los que se les administró ciclosporina a concentraciones de hasta 0.4% tópicamente 3 veces al día por 3 meses. La concentración en sangre del grupo de animales de dosis baja tratados con 0.05% de ciclosporina fueron generalmente por debajo del límite de cuantificación (el límite de cuantificación en los estudios de animales fue de 0.2 ng/mL). La concentración máxima en sangre (Cmax) después de la instilación de la ciclosporina a dosis de 0.2% y 0.4% TID fueron 1.48 y 0.721 ng/mL, respectivamente. El mayor pico de concentración en sangre de 8.58 ng/mL se observó en un conejo dosificado con 0.2% de ciclosporina. La mayoría de los picos de concentraciones en sangre fueron menores de 1.0 ng/mL.

En los estudios en conejos y perros las concentraciones en sangre fueron mayores que la concentración en sangre observada en humanos tratados con emulsión oftálmica tópica de ciclosporina al 0.1% o 0.5% BID donde la Cmax fue menor que el límite de cuantificación (0.1 ng/mL).

Mutagénesis: No se ha reportado que la Ciclosporina sea mutagénica/genotóxica, empleándose pruebas selectivas como: Prueba de Ames, la Prueba de V79-HGPRT, Prueba de Micronúcleos en ratones y hámsters de origen chino, Pruebas de aberración cromosómica en médula ósea de hámster, Prueba de reparación de ADN en esperma de ratones tratados.

Carcinogenecidad: Se realizó estudio en ratones y ratas macho y hembras, de 78 semanas de duración, administrándose el medicamento problema en la dieta a dosis de 1, 4 y 17 mg/kg/día; se encontró evidencia de una tendencia estadísticamente significativa de aparición de linfomas linfocíticos y una incidencia para carcinoma hepatocelular en sujetos machos principalmente en el rango de dosis intermedia.

Otro estudio en ratas de 24 meses de duración, por vía oral, con dosis de 0.5, 2 y 8 mg/kg/día, se reportaron adenomas celulares de islote pancreático excediéndose del control de la dosis baja; sin embargo, debe mencionarse que las dosis bajas en ratones y ratas son aproximadamente 1000 a 500 veces mayores, respectivamente, que la dosis diaria en humanos de una gota (35 mL) de Ciclosporina al 0.05% 2 veces al día, en cada ojo que corresponde a una concentración de 0.001 mg/kg, asumiéndose que se absorbiera la dosis en forma completa.

Teratogenicidad: Se encontró que la ciclosporina no es teratogénica en las pruebas de sistemas apropiadas. Se dosificaron ratas con hasta 17 mg/kg/día y conejos con hasta 30 mg/kg/día, con solución oral de ciclosporina, la USP demostró que no hay efectos embrioletales o teratogénicos. Estas dosis en ratas y conejos fueron aproximadamente 17,000 y 30,000 veces mayores, respectivamente, que la dosis diaria humana de una gota (28.5 µl) de ciclosporina 0.05% BID en cada ojo (0.001 mg/kg) asumiendo que el total de la dosis es absorbida. En dos estudios publicados, conejos expuestos a la ciclosporina en el útero (10 mg/kg/día subsecuentemente) demostraron un número reducido de nefronas, hipertrofia renal, hipertensión sistémica e insuficiencia renal progresiva de hasta 35 semanas de edad. Las ratas preñadas que recibieron 12 mg/kg/día 1 de ciclosporina intravenosa tuvieron fetos con una alta incidencia de defecto ventricular septal. Este hallazgo no ha sido demostrado en otras especies y su relevancia en humanos es desconocida (PDR Neoral®, 2005). Estas dosis en conejos y ratas son aproximadamente 10,000 y 12,000 veces mayores, respectivamente, que la dosis humana diaria de una gota al 0.05% de ciclosporina BID en cada ojo.

Solamente se observaron efectos adversos en los estudios de reproducción en ratas a niveles de dosificación tóxicos. A niveles tóxicos (ratas a 30 mg/kg/día y conejos a 100 mg/kg/día), de solución oral de ciclosporina, USP, fue embrio y fetotóxico como se indica por el incremento de la mortalidad pre y pos natal y el reducido peso de los fetos junto con retrasos relacionados con el esqueleto (PDR Neoral®, 2005). Estas dosis son 30,000 y 100,000 veces mayor, respectivamente, que la dosis diaria humana de una gota (28.5 µl) de ciclosporina al 0.05% BID en cada ojo (0.001 mg/kg), asumiendo que toda la dosis se absorbe.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Una combinación de los datos del pivotal en fase III de los estudios clínicos, aproximadamente el 29% de los pacientes tratados relataron eventos adversos en el primer año (Reacciones adversas), la mayor parte fue ocular, la mayor parte fue leve a moderado y ninguno fue serio. Los eventos adversos reportados más comúnmente fueron visión borrosa con un 17% de pacientes en el primer año con una disminución de hasta el 5% de los reportes en el segundo año.

La frecuencia de las reacciones adversas observados en ensayos clínicos involucraron un total de 436 pacientes tratados con RESTASIS® al 0.05%. La frecuencia fue definida como sigue: Muy común (> igual a 1/100, < 1/1,000), muy raro (< 1/10,000). Las reacciones adversas detectadas en datos de post mercadeo no se observaron en ensayos clínicos los cuales son incluidos en una frecuencia de desconocidas.

Desórdenes del sistema inmune:

Desconocido: Hipersensibilidad.

Desórdenes en el sistema nervioso:

Comunes: Dolor de cabeza.

Poco comunes: mareos.

Desórden en la visión:

Muy común: Visión borrosa.

Común: Irritación de ojos, sensación de cuerpos extraños en el ojo, hiperemia conjuntival/ocular, dolor de ojos, picor en ojos, secreciones en ojos, fotofobia, prurito en ojos, disturbio visual (visión borrosa), ojos húmedos.

Poco comunes: Queratinitis ulcerativa, edema en párpados y, eritema en párpados e incremento de lágrimas.

Desconocidas: Hinchazón en ojos.

Desórdenes gastrointestinales:

Poco comunes: Náuseas.

Desórdenes en tejido subcutáneo y piel:

Poco común: rash.

No conocido: Urticaria.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han realizado estudios de interacciones medicamentosas.

Las drogas que afectan el citocromo P-450 3a pueden alterar el metabolismo de la ciclosporina. No hay absorción sistémica detectable de RESTASIS® después de una administración ocular. Por lo tanto, no se espera que ocurra alguna interacción medicamentosa entre RESTASIS® de uso oftálmico y otros compuestos administrados sistémicamente.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No existen estudios que indiquen alteraciones en las pruebas de laboratorio.

PRECAUCIONES GENERALES: Para evitar contaminación, no toque la boquilla del vial con el ojo o cualquier otra superficie.

RESTASIS® no se ha estudiado en pacientes con historia de queratitis herpética recurrente.

No se administre con el uso simultáneo de lentes de contacto. Los pacientes que presentan reducción lagrimal típicamente no debieran usar lentes de contacto. Retirar los lentes de contacto antes de colocar la solución.

Usar nuevamente los lentes de contacto después de 15 minutos después de haber administrado RESTASIS®.

Uso pediátrico: La seguridad y eficacia de RESTASIS® ha sido sólo estudiada en adultos.

Uso geriátrico: No hay ninguna diferencia de seguridad o eficacia que haya sido observada entre gente joven y geriátrica.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oftálmica.

La dosificación recomendada es 1 gota de RESTASIS® instilada 2 veces al día en cada ojo aproximadamente cada 12 horas. Agitar el vial de dos dosis unitarias varias veces para obtener una emulsión uniforme, blanca y opaca antes de emplearse.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se cuenta hasta la fecha con experiencia alguna en sobredosis en humanos, de Ciclosporina emulsión oftálmica; sin embargo, con el uso excesivo tópico de Ciclosporina no contribuye a alguna toxicidad ocular. Al mismo tiempo, debido a las bajas concentraciones sistémicas obtenidas con el uso de RESTASIS® ocular, es muy remota la posibilidad de encontrar intoxicación sistémica por sobredosis tópica.

PRESENTACIÓN:

Venta al público:

Caja con charola plástica con ampolletas de polietileno de baja densidad de (LDPE) con 30, 32 ampolletas unidosis de 0.4 mL cada una.

Una ampolleta es de sólo una aplicación.

Ciclosporina emulsión estéril al 0.05% para aplicación oftálmica. No contiene conservadores.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese entre 15ºC y 25ºC, dentro de la charola plástica. Almacénese en el empaque original (Charola/cartón).

Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. La emulsión de un vial debe ser utilizado de manera inmediata después de ser abierto el envase, el resto del contenido deberá desecharse después de ser administrado. Si presenta visión borrosa no maneje ni opere maquinaria hasta que su visión se normalice. No se recomienda su uso durante el embarazo y lactancia, queda bajo responsabilidad del médico. Literatura exclusiva para médicos. No se use en menores de 18 años.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Hecho en E.U.A. por:

Allergan Sales LLC

Waco, TX 76712, E.U.A.

Representante legal, Importado y Distribuido por:

ALLERGAN, S.A. de C.V.

Avenida Santa Fe No. 505, Piso 11

Col. Cruz Manca Santa Fe, C.P. 05349

Deleg. Cuajimalpa de Morelos, Ciudad de México, México

Reg. Núm. 484M2003 SSA IV