FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

El frasco ámpula contiene:
Atosiban 37.5 mg
Vehículo cbp 5.0 mL
Cada mL de la solución contiene 7.5 mg de Atosiban

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Inhibidor de la contractilidad uterina: Atosiban está indicado para retrasar el parto prematuro inminente en mujeres embarazadas que presenten: Contracciones uterinas regulares de al menos 30 segundos de duración y con una frecuencia de ≥ 4 contracciones/30 minutos. Dilatación del cuello uterino de 1 a 3 cm (0 a 3 para las nulíparas) y borramiento ≥ 50%. Edad 18 años. Edad gestacional de 24 a 33 semanas completas. Frecuencia cardiaca fetal normal.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas: Contiene Atosiban (DCI), un péptido sintético ([Mpa, D-Tyr (Et), Thr, Orn]-oxitocina) que es un antagonista competitivo de los receptores de la oxitocina humana. En ratas y cobayas, se demostró que Atosiban se une selectivamente a los receptores de la oxitocina y disminuye la frecuencia de las contracciones y el tono de la musculatura uterina, inhibiendo como resultado las contracciones uterinas. También se ha demostrado la unión de Atosiban a los receptores de vasopresina y, a través de este mecanismo la inhibición del efecto de la vasopresina. En animales Atosiban no produjo efectos cardiovasculares. En el parto prematuro humano, Atosiban, a la dosis recomendada, antagoniza las contracciones uterinas e induce el estado de reposo uterino. El inicio de la relajación del útero tras la administración de Atosiban es rápido. Las contracciones uterinas se reducen significativamente a los 10 minutos y se alcanza un estado de reposo uterino estable (≤ 4 contracciones/hora) durante 12 horas. Los estudios clínicos de fase III (estudios CAP-001) incluyen datos de 742 mujeres con diagnóstico de parto prematuro entre las 23 y 33 semanas de gestación, asignadas aleatoriamente al tratamiento con Atosiban (de acuerdo con este documento) o un β agonista (con titulación de la dosis).

Criterio principal: El primer parámetro de valoración de la eficacia fue la proporción de mujeres en las que se logró impedir el parto y que no necesitaron una tocólisis alterna durante los 7 días siguientes al inicio del tratamiento. Los datos demuestran que en el 59.6% (n=201) y en el 47.7% (n=163) de mujeres tratadas con Atosiban y el agonista β (p=0.0004) respectivamente, se impidió el parto y no necesitaron de una tocólisis alternativa en los 7 días siguientes al inicio del tratamiento. La mayoría de los tratamientos fallidos en CAP-001 se produjeron por una mala tolerabilidad. Los tratamientos fallidos como consecuencia de la ineficacia fueron significativamente más frecuentes (p=0.0003) en las mujeres tratadas con Atosiban (n=48, 14.2%) que con agonistas β (n=20, 5.8%). En el estudio CAP-001 se observó que la probabilidad de impedir el parto sin necesitar tocolíticos alternativos durante los 7 días siguientes al inicio del tratamiento en mujeres en edad gestacional de 24-28 semanas tratadas con Atosiban y beta-miméticos era similar. Sin embargo, este hallazgo se basa en una muestra muy pequeña (n = 129 pacientes).

Criterio secundario: Los parámetros secundarios de valoración de la eficacia incluye la proporción de mujeres en que se logró impedir el parto durante las 48 horas siguientes al inicio del tratamiento. No se observó ninguna diferencia entre los grupos tratados con Atosiban y con betamiméticos en relación con este parámetro. La edad gestacional media (DE) en el momento del parto fue igual en ambos grupos: 35.6 (3.9) y 35.3 (4.2) semanas con Atosiban y el β-agonista, respectivamente (p=0.37). La admisión a la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN) fue similar en ambos grupos de tratamiento (aproximadamente un 30%), al igual que la duración de la estancia y el tratamiento de respiración asistida. El peso medio al nacer (DE) fue de 2.491 (813) g en el grupo de Atosiban y de 2.461 (831) g en el de β-agonista (p=0.58). Parece ser que no existen diferencias aparentes respecto al efecto en la madre y en el feto entre los grupos tratados con Atosiban o el agonista β, aunque los estudios clínicos no son lo suficientemente significativos para demostrar una posible diferencia. De las 361 mujeres tratadas con Atosiban en los estudios de fase III, 73 recibieron al menos un retratamiento, 8 recibieron al menos tres tratamientos y 2 recibieron cuatro tratamientos (ver Precauciones generales).

El uso de Atosiban no ha mostrado seguridad ni eficacia en mujeres con menos de 24 semanas de gestación, el tratamiento en este grupo de pacientes con Atosiban no es recomendado (véase Contraindicaciones).

En un estudio controlado con placebo, las muertes fetales/infantiles fueron 5/295 (1.7%) en el grupo placebo y 15/288 (5.2%) en el grupo de Atosiban, de las cuales dos ocurrieron a los 5 y 8 meses de edad. Once de las 15 muertes en el grupo de Atosiban ocurrieron en embarazos expuestos a este agente en edades gestacionales de 20 a 24 semanas, aunque en este subgrupo de pacientes la distribución no fue uniforme (19 mujeres en el grupo Atosiban, 4 en el grupo placebo). Entre las mujeres expuestas después de las 24 semanas de gestación, no hubo diferencia en la tasa de mortalidad (1.7% en el grupo placebo 1.5% en el grupo de Atosiban).

Propiedades farmacocinéticas: En mujeres sanas no embarazadas que recibieron infusiones de Atosiban (10 a 300 μg/min durante 12 horas), las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio aumentaron de forma proporcional a la dosis. Se observó que el aclaramiento, el volumen de distribución y la vida media eran independientes de la dosis. En mujeres con parto prematuro, tratadas con Atosiban por infusión (300 μg/min, durante 6 a 12 horas), las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio se alcanzaron en una hora a partir del comienzo de la infusión (media 442 ± 73 ng/ml, rango 298 a 533 ng/ml). Una vez finalizada la infusión, la concentración plasmática disminuyó rápidamente con una vida media inicial (Tα) y terminal (Tβ) de 0.21 ± 0.01 y 1.7 ± 0.3 horas, respectivamente, el valor medio del aclaramiento fue de 41.8 ± 8.2 L/h. El valor medio del volumen de distribución fue de 18.3 ± 6.8 L. La unión de Atosiban a las proteínas plasmáticas fue del 46% al 48% en mujeres embarazadas. Se desconoce si la fracción libre difiere sustancialmente en el compartimiento fetal o maternal. Atosiban no se une a los eritrocitos. Atosiban atraviesa la barrera placentaria. Después de una infusión de 300 μg/min en mujeres sanas embarazadas a términos, el cociente de concentración fetal/materna de Atosiban fue de 0.12. Se identificaron dos metabolitos en el plasma y la orina humana. La proporción entre las concentraciones plasmáticas del metabolito principal M1 (des-(orn8, Gly-NH92)-[Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4]-oxitocina) y de Atosiban en plasma fue de 1.4 y 2.8 en la segunda hora y al final de la infusión, respectivamente. No se conoce si el M1 se acumula en los tejidos. Atosiban sólo se encuentra en pequeñas cantidades en la orina; su concentración urinaria es aproximadamente 50 veces menor que la del metabolito M1. Se desconoce la proporción de Atosiban que se elimina en las heces. El metabolito principal, M1 es aproximadamente 10 veces menos potente que Atosiban para inhibir las contracciones uterinas inducidas por la oxitocina in vitro. El metabolito M1 se elimina a través de la leche materna. No existen datos disponibles con relación al uso de Atosiban en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Se desconoce si Atosiban inhibe las isoformas hepáticas del citocromo P-450 en el humano.

CONTRAINDICACIONES: Atosiban no se debe emplear en las siguientes situaciones: Edad gestacional menor de 24 o mayor de 33 semanas completas. Ruptura prematura de las membranas después de las 30 semanas de gestación. Retraso del crecimiento intrauterino y frecuencia cardiaca fetal anormal. Hemorragia uterina preparto que exija parto inmediato. Eclampsia y preeclampsia grave que exija el parto. Muerte intrauterina del feto. Sospecha de infección intrauterina. Placenta previa. Abruptio placenta (desprendimiento prematuro de la placenta). Cualquier otra condición de la madre o del feto por las que la continuación del embarazo sea peligrosa. Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Atosiban sólo se debe utilizar cuando se ha diagnosticado parto prematuro entre las 24 y las 33 semanas completas de gestación. En los ensayos clínicos con Atosiban no se observaron efectos sobre la secreción láctea. Se ha observado que pequeñas cantidades de Atosiban pasan del plasma a la leche materna durante la lactancia.

Atosiban no ha demostrado efectos de fetotoxicidad. No se realizó ningún estudio que cubriera la fase de la pre-implantación del desarrollo embrionario.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Durante los estudios clínicos, se observaron posibles efectos indeseables en la madre con el uso de Atosiban. Estos efectos indeseables fueron, en general, de intensidad leve. En total, el 48% de las pacientes tratadas con Atosiban presentaron efectos indeseables. Durante los estudios clínicos no se observaron efectos indeseables específicos en el recién nacido por el uso de Atosiban. Los efectos adversos en los recién nacidos estuvieron dentro de un rango de variación normal y su incidencia fue similar a la observada en los tratados con placebo o con β-agonistas.

Aparecieron los siguientes efectos indeseables en las mujeres:

Los eventos respiratorios como disnea y edema pulmonar, en asociación con la administración concomitante de otros tocolíticos como antagonistas de calcio y antagonistas beta-miméticos y/o durante el embarazo múltiple, se reportaron durante la post-comercialización.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Datos preclínicos sobre seguridad: No se observaron efectos sistémicos tóxicos durante los estudios de toxicidad intravenosa de dos semanas de duración (en ratas y perros), con dosis aproximadamente 10 veces más elevadas que la dosis terapéutica humana, ni durante los estudios de toxicidad de tres meses de duración en ratas y perros (hasta 20 mg/kg/día S.C.). La dosis subcutánea más elevada de Atosiban que no produjo efectos adversos fue de aproximadamente el doble de la dosis terapéutica humana. No se han realizado estudios que cubran el desarrollo embrionario temprano y la fertilidad. Los estudios de toxicidad en la reproducción no mostraron efectos en las madres ni en las crías. La exposición fetal en la rata fue de aproximadamente 4 veces la del feto humano durante las infusiones intravenosas en mujeres. Los estudios con animales han demostrado una inhibición de la secreción láctea, como se esperaba de la inhibición del efecto de la oxitocina. En las pruebas in vitro e in vivo Atosiban no resultó carcinogénico ni mutagénico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Es improbable que el Atosiban esté involucrado en interacciones medicamentosas mediadas por el citocromo P-450, ya que las investigaciones in vitro han mostrado que Atosiban no es sustrato del sistema citocromo P-450 y no inhibe el metabolismo de fármacos por enzimas del citocromo P-450. Los estudios de interacción con betametasona y labetalol se llevaron a cabo en voluntarias sanas. No se observaron interacciones clínicamente relevantes entre Atosiban y betametasona.

Al administrar conjuntamente Atosiban y labetalol, la Cmáx de este último disminuyó 36% y la Tmáx aumentó 45 minutos. Sin embargo, la biodisponibilidad en términos de ABC no cambió. La interacción observada no tuvo relevancia clínica. Labetalol no tuvo efecto en la farmacocinética de Atosiban.

No se han desarrollado estudios de interacción con antibióticos, alcaloides ergotamínicos ni agentes antihipertensivos diferentes de labetalol.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado hasta la fecha.

PRECAUCIONES GENERALES: En los estudios de embriotoxicidad no se observaron efectos tóxicos con Atosiban.

Advertencias y precauciones especiales de empleo: Cuando Atosiban se emplea en pacientes en las cuales no se puede excluir ruptura prematura de las membranas, se deben valorar los beneficios del retraso del parto frente al riesgo potencial de corioamnionitis. No existe experiencia con el tratamiento de Atosiban en pacientes con insuficiencia hepática o renal. Atosiban no se ha utilizado en pacientes con una localización anormal de la placenta. La experiencia clínica con el uso de Atosiban en embarazos múltiples y en edades gestacionales entre 24 y 27 semanas es limitada debido al pequeño número de pacientes tratadas, por tanto, el beneficio de Atosiban en estos subgrupos es incierto. El tratamiento con Atosiban se puede repetirse, pero la experiencia clínica disponible con varios retratamientos es limitada, hasta un máximo de 3 (ver Dosis y vía de administración). En caso de retraso del crecimiento intrauterino, la decisión de continuar o reiniciar la administración de Atosiban dependerá de la evaluación de la madurez fetal. Durante la administración de Atosiban y en caso de persistencia de las contracciones uterinas se debe considerar la monitorización de las contracciones uterinas y de la frecuencia cardiaca fetal. Atosiban, como antagonista de la oxitocina, teóricamente puede facilitar el relajamiento uterino y la hemorragia posparto, por lo que se debe controlar la pérdida de sangre después del parto, sin embargo, durante los estudios clínicos no se observó contracciones uterinas inadecuadas después del parto.

Los embarazos múltiples y los medicamentos tocolíticos como los bloqueadores de canales de calcio y betamiméticos están asociados al incremento del riesgo de edema pulmonar. Por lo tanto, Atosiban debe ser usado con precaución en caso de embarazo múltiple y/o la administración concomitante de otros tocolíticos.

Efectos en la habilidad para manejar y usar máquinas: No se han reportado hasta la fecha.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: El tratamiento con Atosiban debe ser iniciado y mantenido por un médico especialista en tratamientos de partos prematuros. La terapia intravenosa usando la inyección inicial del bolo de Atosiban 7.5 mg/ml, solución para la inyección, debe iniciarse tan pronto como sea posible después del diagnóstico de parto prematuro. Una vez que se ha inyectado el bolo, debe procederse con la infusión.

Atosiban se administra por vía intravenosa en tres etapas sucesivas: una dosis inicial 0.9 ml (6.75 mg) en bolo de Atosiban Solución inyectable, seguida inmediatamente de una infusión continua de una dosis elevada (infusión de carga de 300 μg/min) durante 3 horas de Atosiban 7.5 mg/ml concentrado en solución para infusión, seguida de una dosis menor de Atosiban 7.5 mg/ml concentrado en solución para infusión (infusión de mantenimiento 100 μg/min) hasta 45 horas. La duración del tratamiento no debe superar las 48 horas. La dosis total administrada durante un ciclo completo de tratamiento con Atosiban no debe superar preferiblemente los 330 mg de principio activo.

En caso de persistir las contracciones uterinas durante el tratamiento con Atosiban deberá considerarse una terapia alternativa.

Extraer 10 ml de la solución de una bolsa de infusión de 100 ml y desechar. Reemplazar con 10 ml de ATOSIBAN 7.5 mg/ml concentrado en solución para infusión de dos frascos ámpula de 5 ml para obtener una concentración de Atosiban de 75 mg en 100 ml. La infusión de carga se administra aplicando la solución antes preparada a una velocidad de 24 ml/hora (es decir 18 mg/hora) durante el periodo de 3 horas, bajo supervisión médica en una unidad de obstetricia. Después de ese tiempo, la velocidad de infusión se reduce a 8 ml/hora (6 mg/hora).

Preparar nuevas bolsas de 100 ml de la misma forma para continuar la infusión.

Si se utiliza una bolsa de infusión con un volumen distinto, se debe realizar un cálculo proporcional para preparar la solución.

De no contar con la presentación de 0.9 ml de Atosiban y haber utilizado 0.9 ml de un frasco ámpula de 5 ml para la dosis inicial en bolo, tomar los 4.1 ml restantes más 5 ml de una segunda ampolla (es decir, 9.1 ml de Atosiban) y mezclar con 81.9 ml de solución para infusión (se deben extraer y desechar 18.1 ml de una bolsa de infusión de 100 ml). Se obtienen así 91 ml de infusión de carga. La infusión de carga se administra aplicando la solución antes preparada a una velocidad de 24 ml/hora (es decir 18, mg/hora) durante un periodo de 3 horas, en una unidad de obstetricia. Después de este tiempo, la velocidad de infusión se reduce a 8 ml/hora (6 mg/hora).

Con el fin de lograr una dosis exacta, se recomienda utilizar un dispositivo de infusión controlada para ajustar la velocidad de flujo en gotas/min. Una cámara de microgoteo intravenoso puede proporcionar un intervalo de velocidades de infusión adecuada para los niveles de dosis de Atosiban recomendados.

En ausencia de estudios de incompatibilidad, Atosiban no debe combinarse con otros medicamentos. Si se precisa la administración simultánea de otros fármacos intravenosos, es posible compartir la cánula intravenosa, o bien, se puede utilizar otro sitio de administración intravenosa. Esto permite el control independiente de la velocidad de infusión.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se han descrito pocos casos de sobredosis con Atosiban, que no manifestaron signos ni síntomas específicas, no se conoce ningún tratamiento específico en caso de sobredosis.

PRESENTACIÓN: Caja con 1 frasco ámpula conteniendo 5 mL e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese en refrigeración entre 2-8°C, no se congele.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. Léase instructivo anexo. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. Una vez abierto el frasco ámpula debe diluirse inmediatamente y utilizar la solución diluida dentro de las 24 horas siguientes a su preparación. El empleo de este medicamento durante el embarazo y la lactancia queda bajo responsabilidad del médico. La administración de este medicamento debe ser bajo vigilancia médica. Consérvese en refrigeración entre 2 y 8ºC. No se congele.

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