FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

CREMA al 0.025%:

Cada 100 g contienen:

CREMA al 0.05%:

Cada 100 g contienen:

CREMA al 0.1%:

Cada 100 g de contienen:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Tratamiento tópico del Acné Vulgar y de la Dermatoheliosis (Fotodaño).

RETIN-A® estimula la producción de nuevas células corneales no adherentes dentro del canal folicular, acelerando el desprendimiento de células viejas de las capas superficiales hasta 6 veces la tasa normal de velocidad, favoreciendo con ello la expulsión de los comedones.

RETIN-A® Crema al 0.025%, está especialmente indicada para aquellos pacientes con piel sensible, que no toleran o presentan irritación excesiva, con la crema para piel normal al 0.05%.

RETIN-A® Crema al 0.1%, está especialmente indicada en el tratamiento de las estrías por distensión, particularmente las que se presentan en el post-parto inmediato.

Beneficios:

• Mejora la imagen clínica de la piel.

• Ayuda a evitar nuevas lesiones y a eliminar las existentes.

• Impide la formación de tapones foliculares.

• Conserva los conductos pilosebáceos libres de obstrucciones.

• Evita la formación de comedones y permite la expulsión de los existentes, haciéndolos aflorar.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: La Tretinoína, ácido holo-trans-retinoico, es un derivado de la vitamina A.

Farmacocinética:

Absorción: La Tretinoína es un metabolito endógeno del metabolismo de la vitamina A en el hombre. Con respecto a su aplicación tópica, la tretinoína se absorbe mínimamente, penetrando tanto a la epidermis como a la dermis.

La absorción percutánea de la tretinoína, determinada por la excreción acumulada del medicamento radiomarcado en orina y heces fecales, fue calculado en hombres y mujeres sanos después de la aplicación diaria simple o repetida de 0.05%, 0.1% ó 0.5% de la formulación en crema de la tretinoína ó 0.01% de la formulación en gel de la tretinoína, a dosis de 100, 150 ó 500 mg. La absorción percutánea promedio va de 1.0 a 4.3%. Las concentraciones plasmáticas endógenas de la tretinoína y sus metabolitos, ácido 13-cis-retinoico, ácido holo-trans-4-oxo-retinoico y ácido 13-cis-4- oxo-retinoico se encontraban esencialmente sin alterar después de las aplicaciones diarias sencillas o múltiples en relación a los niveles basales.

Distribución: Aproximadamente 80% de la tretinoína aplicada se mantiene en la superficie de la piel, donde su penetración al estrato corneo y al folículo piloso es dependiente del vehículo. Después de la difusión inicial al estrato corneo que ocurre dentro de pocos minutos, la mayor difusión a la epidermis y dermis inicia más lentamente.

Metabolismo: La aplicación tópica de la tretinoína es metabolizada por el CYP2S1 y el CYP26. Los metabolitos son el ácido 13-cis-retinoico, ácido holo-trans-4-oxo- retinoico y ácido 13-cis-4-oxo-retinoico.

Eliminación: Después de la aplicación de la crema emoliente o la crema con tretinoína radiomarcada, la excreción urinaria ocurre principalmente en las primeras 48 horas, mientras que la radiactividad es eliminada en las heces fecales a lo largo de los 7 días después de la aplicación de la dosis. La radiactividad se recupera en un promedio de 1-1.5% vía urinaria y menos del 1% es recuperada por las heces.

Población Pediátrica: Se espera que el comportamiento farmacocinético de la formulación tópica de la tretinoína y las interacciones medicamentosas con ésta sean similares a la de los adultos. En un estudio realizado con 20 pacientes adolescentes con acné de moderado a severo, tratado por 12 semanas con tretinoína en gel, ninguna de las muestras plasmáticas obtenidas a la semana 12 del tratamiento contenía niveles de tretinoína cuantificables.

Farmacodinamia: Aunque el modo de acción de la tretinoína no es del todo conocido, existen evidencias que sugieren que la efectividad de tretinoína en acné es debido primeramente a su capacidad para modificar la queratinización folicular anormal. Los comedones se forman en los folículos con células epiteliales excesivamente queratinizadas. La acumulación de material queratinizado en el folículo inicia la formación de comedón. La tretinoína promueve la descamación de células cornificadas y aumenta la liberación de los corneocitos del folículo. Por incremento de la actividad mitótica del epitelio folicular, la tretinoína también incrementa la velocidad de reorganización de la capa delgada de los corneocitos adheridos libremente. Por medio de estas acciones, la tretinoína reduce la formación del microcomedón, la lesión precursora del acné vulgaris.

Además, la tretinoína actúa modulando la proliferación y diferenciación de células de la piel. Estos efectos son mediados por la interacción de tretinoína con una familia de receptores nucleares del ácido retinoico. La activación de estos receptores nucleares causa cambios en la expresión del gen, modificando el proceso celular anormal. El mecanismo exacto por el cual la tretinoína induce cambios en la expresión del gen regulando las funciones de la piel, no es bien conocido.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad demostrada a alguno de los componentes de la fórmula.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: RETIN-A® no debe ser empleado durante el embarazo, excepción hecha de los casos en los que se justifique su uso y sólo cuando el posible beneficio para la paciente embarazada, compense el riesgo teórico de daño al feto.

Ya que no se conoce si la tretinoína o sus posibles metabolitos, se excretan en la leche materna humana, se recomienda tener precaución cuando se prescriba RETIN-A®, a mujeres que estén en periodo de lactancia.

Sin embargo, en caso necesario y dependiendo de la importancia del empleo del medicamento para la madre, deberá decidirse entre suspender la lactancia o suspender temporalmente el tratamiento con RETIN-A®.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En algunas ocasiones, como consecuencia del empleo de RETIN-A®, se pueden presentar eritema, descamación, sensación de picazón y ardor. En caso de que cualquiera de estos efectos sea de gravedad extrema, debe suspenderse temporalmente el tratamiento.

Con la aplicación repetida de RETIN-A® se ha reportado ocasionalmente la presencia de hiper o hipo pigmentación temporal. Hasta la fecha todas las reacciones secundarias al uso de RETIN-A® han sido reversibles al suspender temporalmente el tratamiento.

Se evaluó la seguridad de las formulaciones tópicas de tretinoína, incluyendo RETIN- A® en 4160 pacientes (de los cuales 3035 fueron tratados con tretinoína tópica y 1125 recibieron placebo) quienes participaron en 23 estudios clínicos, incluyendo 4 estudios abiertos y 19 doble ciego, controlado vs. placebo. Los 23 estudios evaluaron la seguridad de la tretinoína en pacientes masculinos y femeninos, de 10 a 79 años de edad con fotodaño o acné vulgar.

Las reacciones adversas reportadas en ≥ 1% de los pacientes tratados con tretinoína en los 19 estudios doble ciego, controlados vs. placebo se muestran en la siguiente tabla:

Tabla 1. Reacciones adversas reportadas por ≥ 1% de los pacientes tratados con Tretinoína en 19 estudios clínicos, doble ciego, controlado vs. placebo

Las reacciones adversas reportadas < 1% de los pacientes tratados con tretinoína (N = 3035) en 23 estudios clínicos se muestran en la Tabla 2:

Tabla 2. Reacciones adversas reportadas por < 1% de los pacientes tratados con Tretinoína en 23 estudios clínicos de Tretinoína

Experiencia Post-mercadeo: Las primeras reacciones adversas con tretinoína identificadas post-mercadeo se incluyen en la Tabla 3. Las frecuencias fueron clasificadas de acuerdo a los siguientes principios:

Tabla 3. Reacciones adversas con tretinoína

identificadas post-mercadeo

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicidad General: Los estudios preclínicos de seguridad no mostraron signos agudos de toxicidad en ratas que recibieron hasta 2500 mg/kg de tretinoína como dosis única oral.

Los estudios a largo plazo llevados a cabo en animales de experimentación no han podido determinar el potencial carcinogénico de la tretinoína. En todo caso, los resultados de las pruebas sugieren que el empleo de tretinoína, posiblemente incremente el potencial tumorigénico de las radiaciones ultravioleta.

Un estudio subcrónico (28 días) en conejos y un estudio crónico (91 semanas) en ratones tratados con una aplicación tópica de tretinoína produjo cambios típicos asociados con el uso de retinoides incluyendo alopecia, descamación, edema, piel flácida, eritema, escara, ulceraciones, hiperplasia epidermal y acantosis.

La mayoría de las formulaciones con tretinoína fueron de ligera a moderadamente irritantes a la piel en ratones y conejos.

Aunque el significado de estas conclusiones respecto del empleo de Tretinoína en humanos, no está del todo clara, debe recomendarse a los pacientes que eviten o minimicen al máximo la exposición a los rayos solares, durante la terapia con RETIN-A®.

Carcinogénesis: No hubo evidencia de un potencial carcinogénico en un estudio con ratones CD-1 con aplicación tópica de tretinoína.

Estudios en ratones albinos sin pelo sugieren que la tretinoína podría acelerar el potencial carcinogénico de la luz solar creada por un simulador. En otros estudios cuando los ratones sin pelo ligeramente pigmentados son tratados con tretinoína y expuestos a luz UVB a dosis carcinogénica, la incidencia y tasa de desarrollo de tumores de la piel se encontraba reducida. Debido a las condiciones experimentales significativamente diferentes no es posible hacer una comparación estricta de estos datos. Además, el significado de estos estudios en los humanos no es claro por lo que los pacientes deben evitar o minimizar la exposición al sol.

Mutagenicidad: La tretinoína no presenta mutagenicidad en los ensayos de micronúcleos in vivo en ratones. El potencial mutagénico de la tretinoína fue evaluado en los ensayos de Ames, los cuales también fueron negativos.

Teratogénesis y Fertilidad: La tretinoína tópica no ha mostrado ser teratogénica en las ratas Wistar y en los conejos cuando se aplica 1000 y 320 veces la dosis tópica humana recomendada, respectivamente.

A estas dosis tópicas, sin embargo, se ha observado un retraso en la osificación de varios huesos en los conejos. En las ratas, dosis dependiente se observó un incremento de costillas supernumerarias. Estos cambios se consideran variantes normales del desarrollo. Los cambios de osificación se corrigen espontáneamente después de retirarle el medicamento.

Existen reportes de casos aislados de niños con defectos al nacimiento de madres que estuvieron expuestas a tretinoína tópica durante el embarazo. En la actualidad no existen estudios adecuados y bien controlados realizados en mujeres embarazadas, se desconoce el nivel en sangre de la tretinoína que es teratogénico.

La administración oral de tretinoína durante el embarazo produce, dosis-dependiente y estadio-dependiente, anomalías fetales en varias especies.

En el estudio de teratología Segment II, con administración oral y dérmica en ratas Wistar, se observaron francas malformaciones fetales, únicamente después de la administración oral de 10 mg/kg de tretinoína, donde 1 feto de cada de las 3 camadas mostró paladar hendido. No se encontraron malformaciones fetales después de la aplicación oral o dérmica de tretinoína a la dosis de 1, 2.5, ó 5 mg/kg.

Las dosis orales y dérmicas > 2.5 mg/kg de tretinoína produce un incremento de la incidencia de fetos con variaciones esqueléticas (mayor en la oral), p.ej. vestigios de costillas. Las variaciones esqueléticas aunque relacionadas con el tratamiento no son consideradas como teratogénicas, si no como variaciones segmentales del patrón de formación embrionario y como tales no son incompatibles con un desarrollo normal.

Mientras que la tretinoína oral produce una mayor incidencia de efectos fetales que la tretinoína dérmica, los efectos globales no son observables en ninguna de las rutas de dosificación a 1 mg/kg. Los hallazgos en los 2 estudios mencionados son consistentes con los resultados reportados en numerosos estudios anteriores.

Un estudio retrospectivo de cohortes de bebés nacidos de madres expuestas a tretinoína durante el primer trimestre de embarazo no encontró exceso de defectos al nacimiento en comparación con mujeres no expuestas. Sin embargo, la tretinoína tópica solo debe emplearse durante el embarazo cuando el beneficio justifica el potencial de riesgo para el feto.

Sin embargo, dado que los estudios de reproducción en animales no son siempre predictivos de la respuesta humana, no se recomienda el empleo de RETIN-A® durante el embarazo.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los siguientes productos o medicamentos deben de emplearse con precaución debido a la posible interacción con la tretinoína. Se recomienda que antes de emplear RETIN- A® se permita que los efectos de estos productos/medicamentos disminuyan, mejoren:

• Medicamentos tópicos concomitantes.

• Preparaciones que contengan peróxido de benzoilo, azufre, resorcinol o ácido salicílico.

• Productos de tocador preparados que tengan efecto abrasivo, secante o descamativo, incluyendo jabones, champú, cosméticos y productos con una alta concentración de alcohol, astringentes, especies o lima.

El médico deberá decidir sobre la conveniencia o no, del empleo de maquillaje o de cosméticos delicados.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se conocen a la fecha.

PRECAUCIONES GENERALES:

Irritación local: No se recomienda iniciar el tratamiento con RETIN-A® o continuar su uso en presencia de una piel irritada (p.ej. eritema, exfoliación, prurito, quemaduras solares, etc.) hasta que estos síntomas remitan.

En algunos individuos sensibles, RETIN-A® puede ocasionar eritema local severo, inflamación, prurito, calor, quemadura o ardor, calor abrasador, costras y/o exfoliación en el sitio de aplicación. Si el grado de irritación lo justifica se debe dar instrucciones al paciente de aplicarse el medicamento menos frecuentemente o descontinuarlo temporalmente.

Se ha reportado que la tretinoína causa irritación severa en piel eczematosa y debe ser usada con extrema precaución en pacientes con esta condición. Si un paciente experimenta irritación severa o persistente, se debe de advertir al paciente que debe descontinuar el uso de RETIN-A® completamente y en caso necesario consultar a su médico.

Para minimizar el potencial de irritación de la piel adicionalmente RETIN-A® debe de mantenerse lejos de los ojos, boca, pliegues paranasales y membranas mucosas o cualquier otra área donde el medicamento no esté indicado.

Temperaturas extremas como el viento, frio y baja humedad pueden irritar la piel tratada con RETIN-A® y puede incrementar la resequedad.

Los pacientes pueden depilarse de manera usual (p.ej. electrolisis, depiladores) pero deben evitar que este procedimiento se lleve a cabo de noche, antes de aplicarse RETIN-A® ya que esto les puede irritar la piel.

Las soluciones para realizarse permanente del cabello, preparaciones de cera, jabones medicinales y shampoos pueden, en ocasiones, irritar hasta a la piel normal.

Se debe tener precaución al emplear estos productos ya que se debe evitar su contacto con la piel tratada con RETIN-A®.

Exposición a la luz solar: La exposición a la luz solar, incluyendo las lámparas de sol con luz ultravioleta puede provocar irritación adicional. Por lo tanto, se debe evitar o minimizar la exposición al sol durante el uso de tretinoína. Se les debe de avisar a los pacientes con quemaduras solares no emplear el medicamento hasta que se hayan recuperado completamente por la potencial irritación severa de la piel sensible. Los pacientes que se verán considerablemente expuestos al sol debido a su ocupación y aquellos con sensibilidad inherente al sol, debe proceder con especial cuidado. Cuando no se pueda evitar la luz solar se recomienda emplear protectores solares y ropa protectora sobre las áreas tratadas.

Efectos sobre la habilidad para manejar y utilizar maquinaria: Se desconoce el efecto de RETIN-A® al operar maquinaria o manejar automóviles.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Se recomienda usar RETIN-A® solamente 1 vez al día, durante las noches.

Antes de aplicarse RETIN-A® debe lavarse la zona afectada con un jabón suave y secarse perfectamente, suavemente, sin tallar, debe lavarse 20 a 30 minutos antes de la aplicación. La zona afectada debe lavarse no más de 2 veces al día.

Los pacientes tratados con RETIN-A® pueden usar cosméticos y cremas humectantes, pero las áreas de la piel a tratar deben de limpiarse muy bien antes de la aplicación de RETIN-A®.

Transcurrido ese tiempo, debe aplicarse una pequeña cantidad de RETIN-A® que cubra completamente el área afectada, en el caso de la crema (para toda la cara), basta con una cantidad semejante al tamaño de un chícharo, extendiéndola con un hisopo de algodón o con la punta de los dedos, en una capa fina e incolora (si aparece un color blanquecino, significa que se está utilizando una cantidad excesiva). Cuando se aplique la solución deberá cuidarse no aplicarla en exceso para evitar que ésta se extienda a otras áreas no deseadas (Por ejemplo: mucosa oral o los ojos).

La aplicación debe llevarse a cabo diariamente, por un periodo mínimo de 10 a 12 semanas. Después, deberá instituirse un tratamiento de sostén con aplicaciones 2 ó 3 veces por semana.

La aplicación de RETIN-A® puede causar una sensación de calor y ardor transitorio. Cuando se aplica de acuerdo a lo recomendado por las guías, RETIN-A® puede producir un ligero eritema similar a una ligera quemadura por sol. En los casos que es necesario descontinuar el medicamento temporalmente o reducir la frecuencia de aplicación, cuando el paciente está en condición de tolerar el tratamiento la terapia debe reiniciarse o incrementarse la frecuencia de aplicación. La frecuencia de aplicación debe ser monitoreada de cerca, observando con cuidado la respuesta clínica al tratamiento y la tolerancia de la piel.

Si la piel resultara muy sensible, deberá comenzarse por aplicar RETIN-A®, por periodos cortos de 2 horas diarias, e ir aumentando paulatinamente el tiempo de permanencia de RETIN-A® en contacto con la piel, hasta que sea posible dejarla toda la noche.

La aplicación en exceso de RETIN-A® no da resultados más rápidos o mejores. De hecho, puede haber un marcado enrojecimiento, exfoliación o malestar. Si por accidente se aplica en exceso se debe de descontinuar por varios días antes de reiniciarse la aplicación.

Los efectos terapéuticos deben de notarse después de 2-3 semanas de uso, pero se requieren más de 6 semanas para que se vean los efectos benéficos definitivos. Durante las primeras semanas de tratamiento puede haber una aparente exacerbación de las lesiones inflamatorias. Esto se debe a la acción del medicamento en lesiones profundas no vistas previamente y no debe de considerarse como una causa de discontinuación del tratamiento. Una vez que se ha obtenido una respuesta satisfactoria, es posible mantener esta mejoría con aplicaciones menos frecuentes.

No se ha establecido su efectividad y seguridad en niños.

Para el tratamiento de las estrías por distensión se recomienda aplicar RETIN-A® Crema 0.1% dos veces al día sobre el área afectada durante un periodo de 3 meses.

Vía de Administración: Cutánea.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: RETIN-A® se hizo exclusivamente para uso cutáneo.

La aplicación excesiva de RETIN-A®, no produce mejores resultados o más rápidos, por el contrario, puede inducir marcada irritación, eritema, despellejamiento o molestias locales de variada intensidad, como ardor o sensación de picazón.

La ingestión accidental de RETIN-A®, puede provocar efectos secundarios similares a los que se producen con la administración oral excesiva de vitamina A (prurito, piel seca, artralgias, anorexia, vómito). En caso de ingestión accidental, si la ingesta es reciente, se debe de hacer un vaciamiento gástrico inmediato por lavado gástrico o provocando el vómito. El resto del tratamiento deben de ser medidas de soporte apropiadas.

PRESENTACIONES:

Caja con tubo con 40 g de crema al 0.025%, 0.05% ó 0.01%.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. No se administre durante el embarazo. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacciones adversas al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

JANSSEN-CILAG, S.A. de C.V.

Carret. Federal México-Puebla km 81.5

San Mateo Capultitlán, C.P. 74160

Huejotzingo, Puebla, México

Reg. Núm. 81842, SSA IV

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