FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada 100 ml de SOLUCIÓN contienen:

Zidovudina 1 g

Vehículo, c.b.p. 100 ml

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

RETROVIR®-AZT® en sus formulaciones orales (cápsulas y solución) se indican en combinación con otros antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) en niños y en adultos.

RETROVIR®-AZT® I.V. está indicado para el manejo a corto plazo de las manifestaciones graves del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) en pacientes imposibilitados de recibir RETROVIR®-AZT® (zidovudina) por vía oral.

RETROVIR®-AZT® I.V. también está indicado para las pacientes embarazadas (con más de 14 semanas de gestación) y seropositivas, durante el trabajo de parto y para sus recién nacidos, ya que se ha demostrado que reduce la tasa de transmisión el riesgo relativo de transmisión materno-fetal del VIH.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Farmacocinética:

Absorción:

Adultos: La zidovudina se absorbe bien en el intestino y en todos los niveles de dosis estudiados, la biodisponibilidad fue de 60 a 70%. Los datos de un estudio de Fase l, revelaron que después de la administración oral de una solución de RETROVIR®-AZT® a dosis de 5 mg/kg cada cuatro horas, las concentraciones plasmáticas promedio en estado de equilibrio (Steady State = SS), tanto la concentración máxima (Css máx), como la mínima (Css mín) antes de administrar la siguiente dosis, fueron 7.1 y 0.4 µM (1.9 y 0.1 µg/ml, respectivamente). Los datos de un estudio de bioequivalencia con RETROVIR®-AZT® cápsulas, indican que los niveles Cssmáx y Cssmín después de una dosis oral de 200 mg cada cuatro horas son de 4.5 µM (1.2 µg /ml) y 0.4 µM (0.1 µg /ml), respectivamente.

Niños: El perfil farmacocinético de la zidovudina en niños de 5-6 meses, es similar al del adulto. La zidovudina se absorbe bien del intestino en todos los rangos de dosis estudiados. La biodisponibilidad fue de 60-74% con una media de 65%. Las concentraciones máximas en estado de equilibrio fueron de 4.45 µM (1.19 µg/ml) a la dosis de 120 mg de zidovudina (en solución)/m2 y de 7.7 µM (2.06 µg/ml) a la dosis de 180 mg/ m2 de superficie corporal.

Los datos disponibles de la farmacocinética en neonatos y lactantes indican que la glucuronidación de la zidovudina se reduce como consecuencia de su mayor biodisponibilidad, reducción en el aclaramiento y más prolongada vida media en niños menores de 14 días, posteriormente la farmacocinética es similar a la reportada en los adultos.

Distribución: Con base en estudios realizados con zidovudina intravenosa, la vida media terminal promedio en el plasma fue de 1.1 horas, la depuración media corporal total fue de 27.1 ml/min/kg y el volumen de distribución aparente fue de 1.6 l/kg.En los adultos, se encontró que la relación media de concentración de zidovudina en el líquido cefalorraquídeo/plasma, de 2 a 4 horas después de la dosis, fue de aproximadamente 0.5. Los datos indican que la zidovudina atraviesa la placenta y se encuentra en el líquido amniótico y la sangre fetal. También se ha detectado zidovudina en el semen y la leche.

El grado de fijación a proteínas plasmáticas es relativamente bajo (de 34 a 38%). Además, no se ha anticipado la existencia de interacciones con otras sustancias activas que implican un desplazamiento del sitio de fijación.

Metabolismo: El 5’-glucurónido de zidovudina es el metabolito principal, tanto en el plasma como en la orina, y representa aproximadamente 50-80% de la dosis administrada que se elimina por excreción renal. Se ha identificado a la 3’amino- 3’- desoxitimidina (AMT) como un metabolito de la zidovudina posterior a la dosificación intravenosa.

Eliminación: La depuración renal de zidovudina excede considerablemente la depuración de creatinina, lo cual indica que hay lugar a una secreción tubular significativa.

Población de pacientes especiales:

Pacientes de edad avanzada: La farmacocinética de la zidovudina no ha sido estudiada en pacientes mayores de 65 años de edad.

Insuficiencia renal: En comparación con los sujetos sanos, los pacientes con insuficiencia renal en etapa avanzada presentan una concentración plasmática máxima de zidovudina 50% superior. La exposición sistémica (medida como área por debajo de la curva de concentración de zidovudina-tiempo) exhibe un aumento de 100%; la vida media no se ve alterada en forma significativa. En los casos de insuficiencia renal se presenta una acumulación significativa del metabolito glucurónido principal, pero al parecer esta situación no ocasiona toxicidad. Aparentemente la hemodiálisis y la diálisis peritoneal carecen de efectos significativos sobre la eliminación de la zidovudina, mientras que el grado de eliminación del metabolito glucurónido sufre un aumento (véase Dosis y vía de administración).

Insuficiencia hepática: Los datos disponibles sobre pacientes con cirrosis sugieren la posibilidad de que se presente una acumulación de zidovudina en aquellos pacientes con insuficiencia hepática, a causa de una disminución en la glucuronidación. Es posible que se requiera realizar ajustes en la dosificación, pero como sólo se dispone de datos limitados, no es posible hacer recomendaciones precisas (véase Dosis y vía de administración).

Embarazo: En un estudio realizado en ocho mujeres, durante el último trimestre de embarazo, se investigó la farmacocinética de la zidovudina. Al progresar la gravidez, no hubo indicios de acumulación de zidovudina. La farmacocinética de la zidovudina fue similar a la de las pacientes adultas no embarazadas. En forma coherente con la transmisión pasiva de zidovudina a través de la placenta, las concentraciones de este fármaco en el plasma de los recién nacidos fueron esencialmente iguales a las del plasma materno al momento del parto.

Bioequivalencia: En los pacientes infectados por el VIH y en tratamiento con RETROVIR®-AZT®, la tableta de 300 mg es bioequivalente a la cápsula de 250 mg, en estado de equilibrio, ajustada para la dosis. Debido a que la cinética de la zidovudina es independiente de la dosis, después de múltiples dosis orales, las tabletas de RETROVIR®-AZT® de 200 mg de formulación idéntica a las tabletas de 300 mg, pueden considerarse bioequivalentes a las cápsulas de 250 mg, después del ajuste para la dosis.

La solución oral de RETROVIR®-AZT® es bioequivalente a RETROVIR®-AZT® cápsulas en lo que respecta al ABC, según se observó en pacientes. La absorción de zidovudina después de la administración, fue marginalmente más rápida que la observada para las cápsulas, con concentraciones máximas promedios de 0.5 y 0.8 horas respectivamente. Los valores promedio de las concentraciones máximas en el estado de equilibrio normalizadas a 200 mg, fueron de 5.8 µM (o 1.55 µg/ml) y 4.5 µM (1.2 µg/ml) para la solución oral y las cápsulas respectivamente. Estos datos fueron generados utilizando RETROVIR®-AZT® jarabe (de los EUA), pero se considera que pueden igualmente aplicarse a RETROVIR®-AZT® solución oral.

Se observó una cinética independiente de la dosis en los pacientes que recibieron infusiones de 1 hora, de 1 a 5 mg/kg y a un régimen de tres a seis veces al día. El promedio de las concentraciones plasmáticas en estado estacionario, tanto máximas (Cssmáx) como mínimas (Cssmín) en adultos, después de administrar una infusión de 1 hora de 2.5 mg/kg cada 4 horas, fueron de 4.0 y 0.4 micromoles, respectivamente (ó 1.1 y 0.1 microgramos/ml).

Farmacodinamia: La zidovudina por grupo farmacoterapéutico es un análogo nucleósido, en la clasificación ATC tiene la clave J05A F01. Es un un agente antiviral altamente activo in vitro contra los retrovirus, incluyendo al VIH.

La zidovudina es fosforilada por la cinasa celular de la timidina en células infectadas y no infectadas, lo que da lugar a la zidovudina monofosfato (ZDV-MP). La fosforilación subsecuente de la ZDV-MP a la forma difosfato (ZDP) y posteriormente a la trifosfato (ZTP), es catalizada por la timidilato-cinasa y cinasas inespecíficas respectivamente. La ZTP actúa como inhibidor y sustrato de la transcriptasa reversa viral(TR) y se bloquea en consecuencia la formación de ADN al incorporarse la ZTP a la cadena, con la consecuente terminación de la cadena.La afinidad de la ZTP por la TR viral, es aproximadamente 100 veces más grande que por la polimerasa alfa del ADN celular. Se ha mostrado que la zidovudina actúa en formas aditiva o sinérgica con un gran número de agentes contra el VIH, como la lamivudina, la didanosina y el interferón alfa, inhibiendo la replicación del VIH en los cultivos celulares.

La resistencia a los análogos de la timidina (uno de los cuales es la zidovudina), está bien caracterizada y es conferida por la acumulación escalonada de hasta seis mutaciones específicas en la transcriptasa reversa en los codones: 41, 67, 70, 210,215 y 219. Los virus adquieren resistencia fenotípica a los análogos de la timidina por mutaciones de los codones 41 y 215 o por la acumulación de por lo menos cuatro de las seis mutaciones antes señaladas. Las mutaciones de los análogos de la timidina no causan resistencia cruzada con otros nucléosidos y permiten el uso subsecuente de otros inhibidores de la transcriptasa reversa análogos nucléosidos (ITRAN).

Existen dos patrones en las mutaciones de resistencia: el primero caracterizado por mutaciones de la TR en los codones 62, 75, 77,116 y 151 y el segundo involucrando típicamente a las mutaciones T69S más la inserción de un par con 6 bases en la misma posición, resultando en resistencia fenotípica a la zidovudina. Cualesquiera de estas dos mutaciones en los patrones de resistencia a nucleósidos, limitan severamente las opciones terapéuticas futuras.

Se ha reportado reducción de la sensibilidad in vitro a la zidovudina en virus de pacientes tratados en forma prolongada con zidovudina. La información disponible indica que en el HIV inicial, la frecuencia y grado de reducción de la sensibilidad in vitro de la zidovudina es notablemente menor que para el HIV avanzado.

La relación entre la susceptibilidad in vitro del virus VIH a la zidovudina y la respuesta clínica al tratamiento, está en estudio. Las pruebas de susceptibilidad in vitro no han sido estandarizadas y los resultados pueden variar por factores metodológicos.

Los estudios in vitro de la zidovudina en combinación con lamivudina, indican que aislamientos de virus resistentes a la zidovudina, pueden tornarse nuevamente sensibles a ésta, cuando simultáneamente adquieren resistencia contra la lamivudina. Más aún, hay evidencia clínica que muestra que lamivudina más la zidovudina, retrasan la aparición de cepas resistentes a la zidovudina en pacientes vírgenes a tratamiento antirretroviral.

La zidovudina se ha empleado ampliamente como un componente de la terapia antirretroviral (ARV) combinada con otros ITRAN o con inhibidores de la transcripatasa reversa no análogos nucléosidos o con inhibidores de proteasa.

CONTRAINDICACIONES: La zidovudina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a ésta o a cualquiera de los componentes de la fórmula.

La zidovudina no debe administrarse a pacientes con recuento de neutrófilos anormalmente bajo (menor de 0.75x109/l) o niveles de hemoglobina anormalmente bajos (menor de 7.5 g/dl ó 4.65 mmol/l) (véase Precauciones generales).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Se ha demostrado que la zidovudina cruza la placenta en humanos (véase Farmacocinética). Debido a los limitados datos sobre el uso de RETROVIR®-AZT® antes de la semana 14 de la gestación, su empleo debe ser considerado únicamente cuando el beneficio potencial supere los riesgos para el feto.

Transmisión materno-fetal: En el estudio ACTG-076 sobre (AIDS Clinical Trials Group) el empleo de RETROVIR®-AZT® en la mujer embarazada a partir de las 14 semanas de gestación, con el subsecuente tratamiento de sus recién nacidos, ha demostrado reducir significativamente el porcentaje de transmisión materno-fetal del VIH (23% de infección con placebo contra 8% para zidovudina). La terapia oral con RETROVIR®-AZT® comenzó entre las semanas 14 y 34 de gestación y continuó hasta el inicio del trabajo de parto. Durante el parto y la expulsión el RETROVIR®-AZT® se administró por vía intravenosa. Los recién nacidos recibieron RETROVIR®-AZT® oral hasta las 6 semanas de nacidos. Los recién nacidos incapaces de aceptarlo por la vía oral, lo recibieron por vía intravenosa.

Se desconoce si hay consecuencias a largo plazo de la administración de zidovudina in utero y en en postnatal inmediato. Con base en los hallazgos de carcinogenicidad / mutagenicidad animal los riesgos en el humano no pueden ser excluidos. La relevancia de estos hallazgos en recién nacidos infectados y no infectados expuestos a RETROVIR®-AZT®, es desconocida. Sin embargo, las mujeres embarazadas que reciban RETROVIR®-AZT® durante el embarazo, deben ser enteradas de estos hallazgos.

Lactancia: Algunos expertos en salud recomiendan que las mujeres infectadas con VIH no amamanten a sus hijos con el objeto de evitar la transmisión del VIH. Después de una simple dosis de 200 mg de zidovudina a mujeres infectadas con VIH, la concentración promedio de zidovudina fue similar en la leche humana y el plasma. Por lo tanto, ya que tanto el virus como el fármaco pasan a través de la leche materna, se recomienda que las mujeres en terapia con RETROVIR®-AZT® que no amamanten a sus hijos.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: El perfil de efectos indeseables es similar para niños y adultos. Se han reportado los siguientes eventos adversos en pacientes tratados con RETROVIR®-AZT®.

Se ha establecido la siguiente forma convencional para la clasificación de los eventos indeseables:

Muy comunes: > 1/10, comunes: > 1/100 < 1/10, no comunes: > 1/1,000 < 1/100, raros: > 1/10,000 < 1/1,000, muy raros: < 1/10,000.

Eventos adversos hematológicos:

Comunes: Anemia (puede requerir transfusiones), neutropenia y leucopenia.

Estos eventos ocurren más frecuentemente al administrar dosis mayores (1,200-1,500 mg/día) y en pacientes con VIH/SIDA avanzado (especialmente cuando hay pobre reserva de la médula ósea antes del tratamiento) y particularmente en pacientes con CD4 < 100/mm3. Puede ser necesario reducir la dosis o suspender el tratamiento(véase Precauciones generales).

*La incidencia de neutropenia fue mayor en pacientes cuyas cuentas de neutrófilos, niveles de hemoglobina y de vitamina B12 se encontraban bajos al inicio del tratamiento con zidovudina.

No comunes: Trombocitopenia y pancitopenia, (con hipoplasia de médula ósea).

Raros: Aplasia pura de células rojas.

Muy raros: Anemia aplásica.

Alteraciones de la nutrición y del metabolismo:

Común: Hiperlactemia.

Raros: Acidosis láctica (véase Precauciones generales), anorexia.

Redistribución/acumulación de grasa corporal (véase Precauciones generales). La incidencia de ocurrencia de este evento depende de diversos factores, incluyendo la combinación particular de fármacos antirretrovíricos.

Alteraciones psiquiátricas:

Raros: Ansiedad y depresión.

Alteraciones del sistema nervioso:

Muy comunes: Cefalea.

Comunes: Mareos.

Raros: Insomnio, parestesia, somnolencia, pérdida de la agudeza mental, convulsiones.

Alteraciones cardiacas:

Raros: Miocardiopatía.

Alteraciones respiratorias:

No comunes: Disnea.

Raros: Tos.

Alteraciones gastrointestinales:

Muy comunes: Náusea.

Comunes: Vómito, dolor abdominal y diarrea.

No común: Flatulencia.

Raros: Pigmentación de la mucosa oral, alteraciones del gusto y dispepsia. Pancreatitis.

Alteraciones hepatobiliares:

Comunes: Elevaciones en los niveles sanguíneos de enzimas hepáticas y bilirrubina.

Raros: Trastornos hepáticos, como hepatomegalia severa con esteatosis.

Piel y tejido subcutáneo:

No comunes: Eritema y prurito.

Raros: Pigmentación de piel y uñas, urticaria y diaforesis

Alteraciones musculosqueléticas y del tejido conectivo:

Comunes: Mialgias.

No comunes: Miopatías.

Alteraciones renales y urinarias:

Raros: Poliaquiuria.

Alteraciones del aparato reproductor y glándulas mamarias:

Raros: Ginecomastia.

Alteraciones generales y asociadas al sitio de administración:

Comunes: Malestar.

No comunes: Fiebre, dolor generalizado y astenia.

Raros: Dolor de pecho, síntomas catarrales.

Los datos obtenidos de los estudios controlados con placebo y abiertos, indican que la incidencia de la náusea y otros eventos adversos clínicos reportados, disminuyen consistentemente con el tiempo, durante las primeras semanas de tratamiento con RETROVIR®-AZT®.

Reacciones adversas por el uso de RETROVIR®-AZT® para la prevención de la transmisión Materno-fetal: En un estudio controlado con placebo (ACTG 076), RETROVIR®-AZT® fue bien tolerado por mujeres embarazadas a las dosis recomendadas para esta indicación. Las reacciones adversas clínicas y las alteraciones de laboratorio fueron similares en los grupos que recibieron RETROVIR®-AZT®y en los grupos placebo.

En el mismo estudio, se observó que la concentración de hemoglobina en los niños expuestos a RETROVIR®-AZT® para esta indicación, fue marginalmente menor a las observadas en el grupo placebo, pero no se requirió transfusión. La anemia se resolvió a las seis semanas después de completar el tratamiento con RETROVIR®-AZT®.

Otros eventos adversos clínicos y alteraciones en estudios de laboratorio, fueron similares en los grupos tratados con placebo y RETROVIR®-AZT®. Las consecuencias a la exposición fetal in utero y en el periodo neonatal a largo plazo al RETROVIR®-AZT®, son desconocidas.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogenicidad: Los datos disponibles en pacientes tratados con enfermedad avanzada por VIH con RETROVIR®-AZT® indican que el riesgo de desarrollar linfomas, es similar que el observado en pacientes no tratados. RETROVIR®-AZT® no es un tratamiento curativo de la infección por VIH y los pacientes siempre están en riesgo de desarrollar enfermedades asociadas con la depresión del sistema inmune, incluyendo infecciones oportunistas y neoplasias.

La administración de zidovudina en dosis altas, a ratas y ratones ocasionó la aparición de neoplasias vaginales. Es incierto el valor predictivo de los estudios de carcinogenicidad para el humano y por lo tanto, su significado clínico no es claro.

Mutagenicidad: No se observó evidencia de mutagenicidad en la prueba Ames. No obstante, la zidovudina fue levemente mutagénica en un ensayo con células de linfoma de ratón y fue positiva en un ensayo de transformación celular in vitro. Se observaron efectos clastogénicos (daño cromosómico) in vitro en linfocitos humanos e in vivo en ratas y ratones. Un estudio citogénetico in vivo realizado en ratas, no mostró daño cromosómico. Un estudio en linfocitos de sangre periférica de 11 pacientes con SIDA, demostró una frecuencia mayor de ruptura cromosómica en aquellos que habían recibido RETROVIR®-AZT®, que en aquellos en el grupo control. No es claro el significado clínico de estos hallazgos.

Teratogenicidad: Los estudios en ratas y conejas embarazadas no revelaron evidencia de teratogenicidad; sin embargo, hubo un incremento estadísticamente significativo en la incidencia de resorción fetal. En otro estudio realizado en ratas durante el periodo de organogénesis, se observó una marcada toxicidad materna y un incremento en la incidencia de malformaciones fetales. No hubo evidencia de incremento en la incidencia de anormalidades fetales con las dosis más bajas.

Fertilidad: La zidovudina no dañó la fertilidad de ratas machos o hembras, que recibieron dosis orales de hasta 450 mg/kg/día. No hay datos disponibles sobre el efecto de RETROVIR®-AZT® en la fertilidad humana femenina. En el hombre, RETROVIR®-AZT® no ha demostrado afectar la cuenta espermática, ni su morfología ni su motilidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La zidovudina se elimina principalmente por conjugación hepática a un metabolito glucurónido inactivo. Las sustancias activas que también son eliminadas principalmente por esta vía en el hígado, pueden potencialmente inhibir el metabolismo de la zidovudina. Las interacciones mencionadas no deben considerarse exhaustivas sino más bien representativas de la clase de medicamentos con los que debe tenerse especial cuidado.

Atovacuona: La zidovudina no parece afectar la farmacocinética de la atovacuona; sin embargo los datos farmacocinéticos muestran que la atovacuona parece disminuir el ritmo del metabolismo de la zidovudina a su metabolito glucurónido; el área bajo la curva (ABC) de la zidovudina aumentó 33% y las concentraciones plasmáticas máximas del metabolito glucurónido disminuyeron 19%. A dosis de 500 ó 600 mg/día de zidovudina parecería dificil que a la tercera semana el tratamiento concomitante con atovacuona por la neumonía por P Carinii, resultara en una mayor incidencia de eventos adversos, atribuibles a concentraciones plasmáticas mayores de zidovudina. Se debe vigilar especialmente a los pacientes en tratamiento prolongado con atovacuona.

Claritromicina: Las tabletas de este medicamento reducen la absorción de zidovudina. Lo anterior puede evitarse separando la administración oral de ambos fármacos (zidovudina y claritromicina) por lo menos dos horas.

Lamivudina: Un modesto incremento en la Cmáx se observó cuando se administró zidovudina con lamivudina, sin embargo, el ABC en general no fue afectada importantemente. La zidovudina no tuvo efectos en la cinética plasmática de la lamivudina.

Fenitoína: Los niveles de la fenitoína en sangre se han reportado bajos en algunos pacientes tratados con RETROVIR®-AZT®, en tanto que en un paciente estos niveles fueron elevados. Estas observaciones sugieren que los niveles de la fenitoína deben monitorizarse especialmente en pacientes que reciben estos dos medicamentos.

Probenecid: Existen limitados datos que sugieren incrementos en la vida media y el ABC de la zidovudina por descenso en la glucuronidación. La excreción renal del glucurónido (y posiblemente de la misma zidovudina), se reduce por la presencia del probenecid.

Rifampicina: Existen datos limitados que sugieren que la coadministración de la zidovudina con la rifampicina deprimen el ABC de la zidovudina en 48 ± 34%. Se desconoce el significado clínico de esto.

Estavudina: La zidovudina inhibe la fosforilación intracelular de la estavudina, cuando se emplean ambos productos en combinación. En consecuencia no deben emplearse estos productos en forma combinada o simultánea.

Varios: Otras sustancias activas como ácido acetilsalicílico, codeína, morfina, metadona, indometacina, ketoprofeno, naproxen, oxazepam, lorazepam, cimetidina, clofibrato, dapsona e isoprinosina, pueden también alterar el metabolismo de la zidovudina por inhibición competitiva de la glucuronidación o al inhibir directamente el metabolismo microsomal hepático. Se debe cuidar especialmente la posibilidad de interacciones antes de utilizar otros medicamentos, particularmente para tratamiento crónicos, combinados con RETROVIR®-AZT®.

El tratamiento concomitante, especialmente durante el tratamiento agudo con drogas potencialmente nefrotóxicas o mielosupresoras (ejemplos: dapsona, pentamidina sistémica, pirimetamina, co-trimoxazol, anfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferón, vincristina, vinblastina y doxorubicina) pueden también aumentar el riesgo de reacciones adversas al RETROVIR®-AZT®. Si es necesario el tratamiento concomitante con cualquiera de estas drogas, se debe tener cuidado extra para el seguimiento de la función renal y los parámetros hematológicos y si se requiere, la dosis de uno o más de estos agentes debe ser reducida.

Debido a que algunos pacientes que reciben RETROVIR®-AZT® pueden continuar presentando infecciones oportunistas, se debe considerar el uso concomitante de terapia antimicrobiana profiláctica. Dicha terapia puede incluir co-trimoxazol, pentamidina en aerosol, pirimetamina y aciclovir. Los limitados datos de los estudios clínicos indican que no existe mayor riesgo de reacciones adversas al RETROVIR®-AZT® al ser combinado con estos fármacos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se recomienda en forma general, que en pacientes con enfermedad sintomática avanzada por VIH que están tomando RETROVIR®-AZT®, se realicen exámenes de sangre, por lo menos cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y posteriormente una vez al mes, debido a que se espera que se presenten anemia (en general, no se observa antes de seis semanas de tratamiento), neutropenia (generalmente, no se observa antes de 4 semanas de tratamiento) y leucopenia (generalmente, secundaria a la neutropenia).

Debe prestarse particular atención a los pacientes con compromiso previo de médula ósea; para éstos, se recomiendan dosis diarias inferiores desde el inicio del tratamiento. Las reacciones adversas hematológicas son menos frecuentes en pacientes con enfermedad temprana, en quienes la reserva de médula ósea es generalmente buena.

Disminuciones en los niveles de hemoglobina de más de 25% de la línea basal y caídas en el recuento de neutrófilos de más de 50% de la línea basal, pueden requerir un control más frecuente. Si se presentan anemia severa o datos de mielosupresión, se sugiere ajustar la dosis debido a que tales anormalidades son reversibles en forma rápida al suspender la terapia. En pacientes con anemia importante, los ajustes en la dosificación no eliminan la necesidad de transfusiones.

Rara vez se han reportado acidosis láctica en ausencia de hipoxemia, o hepatomegalia severa con esteatosis, mismas que son potencialmente fatales. Se ignora si estos eventos están relacionados en forma directa con RETROVIR®-AZT® (zidovudina) pero se han reportado en pacientes VIH positivos, sin SIDA. Se deberá suspender el tratamiento con RETROVIR®-AZT® (zidovudina)si ocurre una rápida elevación de los niveles de aminotransferasas, hepatomegalia progresiva, o acidosis metabólica o láctica de etiología desconocida. Se deberá proceder con precaución cuando se administra RETROVIR®-AZT® (zidovudina)a pacientes con hepatomegalia, hepatitis o cualquier otro factor de riesgo para enfermedad hépatica. Se recomienda el seguimiento estrecho de los pacientes mientras estén en tratamiento con RETROVIR®-AZT®.

PRECAUCIONES GENERALES: Debe advertirse a los pacientes precaución para el uso concomitante de los medicamentos sin receta o de libre acceso (también denominados OTC).

Se debe informar a los pacientes que el tratamiento no ha demostrado evitar la transmisión del VIH a otros a través del contacto sexual o por contaminación sanguínea. Se deben tomar y continuar las precauciones apropiadas.

El tratamiento con RETROVIR®-AZT® no significa la erradicación de la infección por el VIH y los pacientes continúan en riesgo de desarrollar enfermedades asociadas con la inmunosupresión, incluyendo infecciones oportunistas y neoplasias asociadas. En tanto se ha visto que se reducen los riesgos de infecciones oportunistas, los datos sobre el desarrollo de neoplasias, incluyendo linfomas son limitados. Los datos disponibles de los pacientes con VIH avanzado, son consistentes con los observados en los pacientes no tratados. Se desconoce el riesgo del desarrollo de linfomas en los pacientes con enfermedad reciente por el VIH, en tratamientos a largo plazo.

Debe informarse a las embarazadas que utilicen RETROVIR®-AZT® para la prevención de la transmisión del VIH a sus hijos, que el contagio al recién nacido puede ocurrir en algunos casos, aun a pesar del tratamiento.

Reacciones adversas hematológicas: La anemia (usualmente no observada sino hasta después de seis semanas de tratamiento, pero eventualmente ocurriendo antes) neutropenia (usualmente observada hasta después de cuatro semanas de tratamiento, pero puede ocurrir antes) y leucopenia secundaria a la neutropenia, pueden esperarse en pacientes con enfermedad sintomática por VIH avanzada y que reciban RETROVIR®-AZT®. Estos casos ocurren más frecuentemente en quienes reciben dosis elevadas (1,200 a 1,500 mg/día) y en pacientes con pobre reserva de médula ósea antes del tratamiento, particularmente con enfermedad avanzada por el VIH.

Se deben monitorizar los parámetros hematológicos. Para los pacientes con enfermedad sintomática avanzada por VIH, se recomienda que las pruebas sanguíneas se efectúen cada dos semanas durante los primeros tres meses de tratamiento y por lo menos una vez al mes posteriormente. En pacientes con enfermedad reciente por el VIH (cuando es buena la reserva de la médula), las reacciones adversas hematológicas son raras. Las pruebas hematológicas pueden realizarse menos a menudo, dependiendo de la condición general del paciente, por ejemplo cada 1-3 meses.

Si los niveles de hemoglobina descienden de 7.5 g/dl (4.65 mmol/l) a 9 g/dl (5.59 mmol/l) o la cuenta de neutrófilos cae de 0.75 x 109/l a 1.0 x 109/l, la dosis diaria puede ser reducida hasta que se recupere la médula ósea; alternativamente la recuperación puede lograrse con interrupciones cortas (2-4 semanas) del tratamiento con RETROVIR®-AZT®. Usualmente la médula ósea se recupera a las dos semanas a la interrupción, después de las cuales puede reinstituirse el tratamiento a dosis bajas. En pacientes con anemia severa, los ajustes en la dosis no necesariamente eliminan la necesidad de transfusiones (véase Contraindicaciones).

Acidosis láctica/hepatomegalia severa con esteatosis: Se han comunicado casos de acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, con inclusión de casos mortales, al usar análogos de nucleósido antirretrovíricos, ya sea solos o en combinación, incluyendo zidovudina. La mayoría de estos casos ha tenido lugar en mujeres.

Las manifestaciones clínicas que pueden indicar el desarrollo de acidosis láctica incluyen debilidad generalizada, anorexia y pérdida de peso súbita e inexplicable, así como síntomas gastrointestinales y síntomas respiratorios (disnea y taquipnea).

Se debe tener precaución al administrar RETROVIR®-AZT® a cualquier paciente, particularmente a los que se sabe exhiben factores de riesgo de padecer enfermedades hepáticas. Se debe suspender el tratamiento con RETROVIR®-AZT® en cualquier paciente que desarrolle hallazgos clínicos o de laboratorio que sugieran la presencia de acidosis láctica o hepatotoxicidad (que pueden incluir hepatomegalia y esteatosis, aun en ausencia de elevaciones muy notables en los niveles de aminotransferasas).

Redistribución de la grasa: En algunos pacientes que reciben terapia antirretrovírica de combinación, se ha observado una redistribución / acumulación de grasa corporal, con inclusión de obesidad central, aumento de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo), desgaste periférico, desgaste facial, crecimiento mamario, niveles elevados de lípidos séricos y glucosa sanguínea, ya sea por separado o conjuntamente (véase Reacciones secundarias y adversas).

Aunque se ha asociado a todos los miembros de las clases de medicamentos Inhibidores de la Proteasa (PI, por sus siglas en inglés), e inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NRTI, por sus siglas en inglés), con uno o más de estos efectos adversos específicos, ligados a un síndrome general conocido comúnmente como lipodistrofia, los datos disponibles indican que existen diferencias en cuanto al riesgo entre los miembros individuales de las respectivas clases terapéuticas.

Además, el síndrome de lipodistrofia tiene una etiología multifactorial; donde, por ejemplo, el estado de la enfermedad ocasionada por el VIH, la edad avanzada y la duración del tratamiento antirretrovírico desempeñan papeles importantes, posiblemente sinérgicos.

En la actualidad, se desconocen las consecuencias a largo plazo de estos efectos.

El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de la redistribución de grasa. Se debe considerar la medición de los niveles de lípidos séricos y glucosa sanguínea. Los trastornos lipídicos deben tratarse según sea clínicamente adecuado.

Síndrome de reconstitución inmunológica: En aquellos pacientes infectados con el VIH, que presentan una deficiencia inmunitaria de grado severo al momento de iniciar la terapia antirretrovírica (TAR), puede ocurrir alguna reacción inflamatoria, a las infecciones oportunistas asintomáticas o residuales, que ocasionen serios trastornos clínicos o un agravamiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se observan dentro de las primeras semanas o meses posteriores a la iniciación de la TAR. Ejemplos importantes son la retinitis citomegalovírica, infecciones micobacterianas generalizadas o focales, o ambas, así como neumonía ocasionada por cepas de Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Debe evaluarse, sin demora alguna, cualquier síntoma inflamatorio que se presente y, cuando sea necesario, iniciarse un tratamiento.

Pacientes coinfectados por el virus de hepatitis C: Al administrar zidovudina como parte del régimen utilizado en el tratamiento del VIH, se han notificado casos de exacerbación de anemia ocasionada por la administración de ribavirina. Sin embargo, aún no se ha dilucidado el mecanismo exacto.Por tanto, no se recomienda administrar ribavirina y zidovudina de manera concomitante y, si esto ya se encuentra establecido, se debe contemplar un reemplazo de la zidovudina en un régimen terapéutico antirretrovírico de combinación (ART), ya establecido. Esto es particularmente importante en pacientes con antecedentes conocidos de anemia inducida por la administración de zidovudina.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:Oral:

Dosis en adultos y adolescentes con un peso corporal no menor de 30 kg: La terapia con RETROVIR® debe ser iniciada por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección ocasionada por el VIH.

La dosis recomendada de RETROVIR®-AZT® es de 250 ó 300 mg dos veces al día. Dosis mayores de 1,000 mg/día divididas fueron empleadas en los estudios clínicos iniciales. Se desconoce la efectividad de dosis menores de 1,000 mg en el tratamiento o en la prevención de la disfunción neurológica asociada a la infección por VIH.

Niño:

Solución/jarabe oral:

Niños con un peso corporal de 9 kg a menos de 30 kg:

La dosis recomendada de RETROVIR® consiste en 9 mg/kg dos veces al día y administrados en forma concomitante con otros agentes antirretrovíricos. En aquellos pacientes que estén recibiendo RETROVIR® para el tratamiento o prevención de la disfunción neurológica asociada con el VIH, se desconoce la eficacia de las dosis inferiores a 720 mg/m2 al día (aproximadamente 18 mg/kg dos veces al día). La dosificación máxima no debe exceder 300 mg administrados dos veces al día

Niños con un peso corporal de 4 kg a menos de 9 kg: La dosis recomendada de RETROVIR® consiste en 12 mg/kg administrados dos veces al día en combinación con otros agentes antirretrovirales.

Dosis para la prevención de la transmisión materno-fetal: Las siguientes dosificaciones de RETROVIR®-AZT® han mostrado ser efectivas (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Estudio ACTG 076: La dosis recomendada de RETROVIR® - AZT® para la mujer embarazada es de 500 mg/día por vía oral (100 mg cinco veces al día) hasta el inicio del trabajo de parto. Durante el trabajo de parto y en el periodo expulsivo, se deben administrar por vía I.V., 2 mg/kg peso en una hora, seguidos en infusión continua a la dosis de 1 mg/kg/h hasta el corte del cordón umbilical.

El neonato recibirá una dosis de RETROVIR®-AZT®de 2 mg/kg de peso corporal por vía oral cada 6 horas., comenzando en las primeras 12 horas. de vida, continuando hasta las 6 semanas de edad. Aquellos neonatos que no puedan recibir el medicamento por vía oral, deberán recibirlo a dosis de 1.5 mg/kg de peso corporal en infusión de 30 minutos cada 6 horas.

Estudio Tailandia - Centro de control de enfermedades (CDC): La dosis recomendada de RETROVIR®-AZT® para la mujer embarazada de 36 semanas de gestación es de 300 mg de RETROVIR®-AZT® dos veces al día hasta el inicio del trabajo de parto y 300 mg de RETROVIR®-AZT®cada tres horas desde el inicio del trabajo de parto hasta la expulsión.

Dosis en insuficiencia renal: Las dosis de 300-400 mg/día pueden ser adecuadas para los pacientes con insuficiencia renal severa. La respuesta clínica y los parámetros hematológicos pueden ameritar subsecuentes ajustes de la dosis. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal no tienen un efecto significativo en la eliminación de la zidovudina, pero aumentan la eliminación del metabolito glucurónido. Para los pacientes en insuficiencia renal con hemodiálisis o diálisis peritoneal, la dosis recomendada es de 100 mg cada 6-8 horas. (véase Farmacocinética).

Dosis en insuficiencia hepática: Existen datos de la acumulación de zidovudina en los pacientes cirróticos, por la afectación hepática que disminuye la glucuronidación. Pueden ser necesarios ajustes en la dosis, pero en virtud de existir información muy limitada, no se pueden hacer recomendaciones precisas. Si el monitoreo de los niveles plasmáticos de zidovudina no es posible, los médicos necesitarán monitorizar signos de intolerancia y ajustar la dosis o aumentar el intervalo entre las dosis, según sea apropiado.

Dosis en pacientes con reacciones hematológicas adversas: La reducción de la dosis o retiro del RETROVIR®-AZT® puede ser necesario en pacientes cuya hemoblgobina (Hb) sea menor de 7.5 g/dl (4.65 mmol/l) a 9 g/dl (5.59 mmol/l o cuya cuenta de neutrófilos de 0.75 x 109/l a 1.0 x 109/l, (véase Contraindicaciones y Precauciones generales).

Dosis en el anciano:

La farmacocinética de la zidovudina no se ha estudiado en mayores de 65 años y no hay datos específicos. Sin embargo, se necesita atención especial para este grupo etario, debido a los cambios asociados con la edad, como el descenso en la función renal y alteraciones en los parámetros hematológicos, se sugiere el monitoreo adecuado de los pacientes.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas y signos: No hay signos específicos después de una sobredosificación con zidovudina, además de los ya efectos indeseables ya señalados, como fatiga, cefalea, vómito y reportes ocasionales de alteraciones hematológicas. Después de un reporte sobre un pacientes que ingirió una cantidad no especificada de zidovudina, los niveles séricos de ésta fueron 16 veces el valor terapéutico normal, sin embargo, no se identificaron secuelas bioquímicas ni hematológicas.

Tratamiento: Los pacientes deben ser observados para identificar evidencias de toxicidad (véase Reacciones secundarias y adversas) y se les debe dar la terapia de soporte necesaria. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal parecen tener un efecto limitado en la eliminación de la zidovudina, pero aumentan la eliminación del metabolito glucurónido.

PRESENTACIONES:

Caja con frasco de 240 ml con jeringa dosificadora oral.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese el frasco bien tapado.

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25° C.

Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
Literatura exclusiva para médicos.

Este medicamento sólo debe administrarse bajo estricta prescripción médica por un especialista en quimioterapia antirretroviral.

GLAXOSMITHKLINE MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 248M91 SSA IV

DEAR-093300415D0033/RM2009