FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA recubierta contiene:

Citrato de sildenafil equivalente a 20 mg
de sildenafil

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. REVATHIO® ha demostrado mejorar la capacidad de ejercitarse, retrasa el empeoramiento clínico y reducir la tensión arterial pulmonar media.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas: El sildenafil es un inhibidor potente y selectivo de la guanosina monofosfato cíclico (GMPc), una fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) que es la enzima responsable de la degeneración del GMPc. Además de la presencia de esta enzima en el cuerpo cavernoso del pene, la PDE5 también se observa en la vasculatura pulmonar. Por lo tanto, el sildenafil aumenta la GMPc dentro las células del músculo liso vascular pulmonar produciendo un efecto de relajación. En pacientes con hipertensión arterial pulmonar esto podría conducir a la vasodilatación del lecho vascular pulmonar y, en menor grado, a la vasodilatación de la circulación sistémica.

Estudios in vitro han demostrado que el sildenafil es selectivo para la PDE5. Su efecto es más potente sobre la PDE5 que sobre cualquier otra fosfodiesterasa conocida. Existe una selectividad de más de 10 veces sobre la PDE6, la cual está involucrada en la vía de fototransducción de la retina. Hay una selectividad 80 veces por encima de la PDE1, y de más de 700 veces la PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 y 11. Particularmente, el sildenafil tiene una selectividad 4,000 veces mayor para la PDE5 sobre la PDE3, la isoforma de fosfodiesterasa específica cAMP involucrada en el control de la contractilidad cardiaca.

El sildenafil produjo disminuciones leves y transitorias de la presión arterial sistémica que, en la mayoría de los casos, no se convirtieron en efectos clínicos. La disminución promedio máxima de la presión arterial sistólica en posición supina luego de la administración de una dosis oral de 100 mg de sildenafil fue de 8.3 mm Hg. El cambio correspondiente de la presión arterial diastólica fue de 5.3 mm Hg. Luego de la dosificación crónica con 80 mg tres veces al día a pacientes sanos, el mayor promedio de cambio desde el periodo inicial de la presión arterial sistólica en posición supina disminuyó en 9.0 mm Hg. El cambio correspondiente en la presión arterial diastólica en posición supina fue de una disminución de 8.4 mm Hg.

Luego de una dosificación crónica con 80 mg tres veces al día administrado a pacientes que sufrían de hipertensión sistémica, el promedio de cambio desde el periodo inicial en la presión arterial sistólica y diastólica disminuyó en 9.4 mm Hg y en 9.1 mm Hg, respectivamente.

En pacientes que sufrían de hipertensión arterial pulmonar se observaron menores efectos en la reducción de la presión arterial (una reducción de la presión arterial sistólica y diastólica de 2 mm Hg) luego de una dosificación crónica de 80 mg tres veces al día. Esto podría deberse a la mejoría en el redimiendo cardiaco posterior a los efectos beneficiosos del sildenafil en la resistencia pulmonar vascular.

La dosis única de sildenafil de hasta 100 mg administrada a pacientes sanos no produjo efectos clínicamente significativos en el ECG. Luego de la administración de la dosis de 80 mg tres veces al día no se reportaron efectos clínicamente significativos en el ECG de pacientes con hipertensión arterial pulmonar.

En un estudio de los efectos hemodinámicos de la dosis única de 100 mg de sildenafil administrada a 14 pacientes que sufrían de enfermedad severa de las arterias coronarias (CAD, por sus siglas en inglés) (> 70% estenosis de al menos una arteria coronaria), se observó que el promedio de la presión arterial sistólica y diastólica disminuyó en 7 y 6% en comparación con el periodo inicial, respectivamente. El promedio de la presión arterial sistólica pulmonar disminuyó en 9%. El sildenafil no ocasionó ningún efecto sobre el rendimiento cardiaco, ni disminuyó el flujo sanguíneo a través de las arterias coronarias con estenosis.

Se detectó una leve y transitoria discriminación de colores (entre el azul y el verde) en algunos pacientes que utilizaron la prueba de colores de Farnsworth Munsell 100 luego de haber transcurrido 1 hora de la dosis de 100 mg. No se observó la presencia de efectos evidentes luego de 2 horas posteriores a la dosis. El mecanismo que podría explicar este cambio en la discriminación de los colores está relacionado con la inhibición de la PDE6, que está involucrada con la cascada de fototransducción de la retina. El sildenafil carece de efectos sobre los estudios de agudeza visual, sensibilidad de contrastes, electrorretinogramas, presión intraocular o pupilometría. En un pequeño estudio controlado con placebo que incluía pacientes con degeneración macular a temprana edad (n = 9), el sildenafil (dosis única de 100 mg) no mostró cambios significativos en las pruebas visuales conducidas (agudeza visual, Amsler grid, discriminación de colores, simulación de las luces del semáforo, perímetro Humphrey y foto estrés).

Eficacia en pacientes adultos que sufren de hipertensión arterial pulmonar (HAP): Se llevó a cabo un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo que incluía 278 pacientes con hipertensión arterial pulmonar primaria (HAP), HAP asociada con la enfermedad de tejidos conjuntivos, y HAP posterior a la reparación quirúrgica de lesiones cardiacas congénitas. Los pacientes fueron sometidos a un proceso aleatorio para ser ubicados en uno de los cuatro grupos de tratamiento: placebo, sildenafil de 20 mg, sildenafil de 40 mg o sildenafil de 80 mg administrados tres veces al día. De los 278 pacientes sometidos al proceso aleatorio, 277 recibieron al menos una dosis de la droga de estudio. La población de estudio estaba comprendida por 68 (25%) hombres y 209 (75%) mujeres con una edad promedio de 49 años (rango entre 18-81 años) y durante el periodo inicial los pacientes fueron sometidos a caminatas de 6 minutos con distancias que variaban entre los 100 y los 450 metros (promedio 344 metros). Ciento setenta y cinco pacientes (63%) fueron diagnosticados con hipertensión pulmonar primaria, 84 (30%) con HAP asociada a la enfermedad de los tejidos conjuntivos y 18 (7%) con HAP posterior a la reparación quirúrgica de lesiones cardiacas congénitas. La mayoría de los pacientes eran clase funcional OMS II (107, 39%) o III (160, 58%); una menor cantidad eran clase I (1, 0.4%) o I.V. (9, 3%) durante el periodo inicial. Los pacientes con fracción de eyección ventricular izquierda < 45% o fracción de acortamiento del ventrículo izquierdo < 0.2 no fueron estudiados.

El sildenafil (o el placebo) se añadió a la terapia de base de los pacientes, lo que pudo haber incluido una combinación de anticoagulación, digoxina, bloqueadores del canal de calcio, diuréticos u oxígeno. No se permitió el uso de protaciclina, análogo de la protaciclina, antagonista de los receptores de endotelina ni suplementos de arginina. Los pacientes que no habían asimilado la terapia con bosentano fueron excluidos del estudio.

El punto final de eficacia primaria fue el cambio de la fase inicial a las 12 semanas en las distancias alcanzadas durante las caminatas de 6 minutos. Se observó un aumento estadísticamente significativo en la distancia recorrida durante los 6 minutos de caminata en los 3 grupos tratados con sildenafil en comparación con el grupo que recibía el placebo. El incremento de distancias alcanzadas por los pacientes tratados con placebo fue de 45 metros (p < 0.0001), 46 metros (p < 0,0001) y 50 metros (p < 0.0001) con sildenafil de 20, 40 y 80 mg, respectivamente. No se observaron diferencias significativas en los efectos provocados por las dosis de sildenafil.

Las mejorías en las distancias de las caminatas fueron aparentes luego de 4 semanas de tratamiento y este efecto se mantuvo durante las semanas 8 y 12. El promedio de los efectos del tratamiento demuestra las mejorías en las distancias recorridas durante los 6 minutos de caminatas en todos los grupos tratados con sildenafil en comparación con el placebo en todas las subpoblaciones predefinidas de acuerdo con la demografía, las regiones geográficas, las características de las enfermedades (particularmente, los efectos fueron similares entre los grupos de clase funcional OMS y las etiologías) y los parámetros establecidos durante la fase inicial (prueba de caminata y hemodinámicas).

Cuando fueron analizados por medio de la clase funcional OMS, se observó un aumento estadísticamente significativo en la distancia caminada en 6 minutos en el grupo con una dosis de 20 mg. Para la clase II y la clase III, se observaron aumentos corregidos por el placebo de 49 metros (p = 0.0007) y 45 metros (p = 0.0031) respectivamente.

Los pacientes tratados con todas las dosis de sildenafil alcanzaron una reducción estadísticamente significativa de la presión arterial pulmonar media (PAPm) en comparación con el grupo tratado con placebo. Los efectos de corrección observados en el grupo tratado con placebo fueron de 2.7 mm Hg (p = 0.04), -3.0 mm Hg (p = 0.0) y -5,1 mm Hg (p < 0.0001) para el sildenafil de 20, 40, y 80 mg, respectivamente. Se presentaron mejorías en la resistencia pulmonar vascular (RPV), en la presión auricular derecha (PAD) y en el rendimiento cardiaco. Los cambios en la frecuencia cardiaca y en la presión arterial sistémica fueron insignificantes. La reducción de la RPV fue proporcionalmente mayor a la reducción de la resistencia vascular sistémica (RVS). La incidencia de los eventos clínicos de empeoramiento (particularmente hospitalizaciones debido a una hipertensión arterial pulmonar) mostró una tendencia favorable en los grupos tratados con sildenafil. Un mayor porcentaje de los pacientes en cada una de las dosis de sildenafil (28, 36 y 42% de los sujetos que recibían dosis de sildenafil de 20, 40 y 80 mg, respectivamente) mostró mejoría en al menos una de las clases funcionales OMS luego de un periodo de 12 semanas en comparación al placebo (7%). También se observaron mejorías en los parámetros de la calidad de vida, especialmente en los dominios del funcionamiento físico, y se observó una tendencia favorable en la escala de disnea de Borg en los pacientes tratados con sildenafil, en comparación con el grupo tratado con placebo. El porcentaje de pacientes que presentaba una adición de las clases del medicamento base fue mayor en el grupo tratado con placebo (20%) en comparación con los grupos de tratamiento activo (13% con sildenafil de 20 mg; 16% con sildenafil de 40 mg y 10% con sildenafil de 80 mg).

Datos sobre supervivencia a largo plazo: Los pacientes reclutados en el estudio pivotal fueron elegibles para entrar al estudio de extensión abierto a largo plazo. Un total de 207 pacientes fueron tratados con REVATHIO® en el estudio pivotal, y su estatus de supervivencia a largo plazo fue evaluado por un mínimo de 3 años.

En esta población, las estimaciones Kaplan-Meier de 1, 2 y 3 años de supervivencia fueron 96, 91 y 82%, respectivamente. La supervivencia en pacientes de clase funcional II OMS al inicio a 1, 2 y 3 años fue 99, 91 y 84% respectivamente, y para los pacientes de clase funcional III OMS fue 94, 90, y 81%, respectivamente.

Eficacia en pacientes adultos con HAP (cuando está utilizado conjuntamente epoprostenol): Se llevó a cabo un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo que incluía 267 pacientes con HAP que fueron estabilizados con epoprostenol intravenoso. Los pacientes con HAP incluidos fueron aquellos con hipertensión arterial pulmonar primaria, y con HAP asociada a ETC . Seleccionaron al azar a los pacientes con placebo o sildenafil (en una titulación fija a partir de 20, 40 y 80 mg, tres veces al día) cuando se estaba utilizando conjuntamente epoprostenol intravenoso. El punto final primario de eficacia era el cambio de la línea base en la semana 16 en 6 minutos de caminata a distancia. Había una ventaja estadística significativa del sildenafil comparada al placebo en 6 minutos de caminata a distancia. El cambio mayor de la línea base fue en la semana 16 y fue 30.1 m para el grupo del sildenafil comparado con los 4.1 m para el grupo del placebo, dando una diferencia ajustada del tratamiento de 26.0 m (95%; CI: 10.8, 41.2) (p = 0.0009). Los pacientes con sildenafil alcanzaron una reducción estadística significativa en la presión arterial pulmonar (mPAP) comparada a aquellas con placebo. Un efecto placebo corregido del tratamiento de -3.9 mm Hg fue observado a favor del sildenafil (95%; CI: -5.7, -2.1) (p = 0.00003).

Retraso en el empeoramiento clínico: El tratamiento con sildenafil retrasó significativamente el tiempo al empeoramiento clínico de HAP en comparación con el placebo (p = 0.0074) donde las estimaciones Kaplan-Meier (K-M) demostraron que los pacientes con placebo tendían 3 veces más a experimentar un evento (véase tabla 2). El tiempo al empeoramiento clínico se definió como el tiempo desde la asignación aleatoria a la primera ocurrencia de un evento de empeoramiento clínico (muerte, trasplante de pulmón, inicio de tratamiento con bosentan, o deterioro clínico que requirió un cambio en el tratamiento con epoprostenol). Veintitrés sujetos experimentaron eventos de empeoramiento clínico en el grupo con placebo (17.6%) vs. 8 sujetos en el grupo con sildenafil (6.0%).

Tabla 2. Empeoramiento clínico

Propiedades farmacocineticas:

Absorción: El sildenafil se absorbe rápidamente. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan dentro de un periodo que varían entre los 30 y 120 minutos (un promedio de 60 minutos) de la dosis oral en estado de ayuno. El sildenafil tiene una biodisponibilidad oral absoluta promedio de 41% (rango entre 25-63%). Luego de una dosificación oral tres veces al día de sildenafil, la exposición sistémica (ABC) y las Cmáx. aumentan en proporción a la dosis (20-40 mg). Luego de la dosis oral de 80 mg tres veces al día se observa un aumento más que proporcional a la dosis en los niveles de sildenafil en el plasma.

Cuando el sildenafil se administra con alimento, el promedio de absorción se reduce, presentándose un retardo promedio de 60 minutos en el Tmáx. y una disminución en promedio de 29% en la Cmáx.; sin embargo, el grado de absorción no fue significativamente afectado [la exposición sistémica (ABC) disminuyó 11%].

Distribución: El promedio del volumen de distribución en estado estable (Vd) de sildenafil es de 105 L, lo que demuestra su distribución en los tejidos. Luego de la administración oral de 20 mg tres veces al día, el promedio de las concentraciones plasmáticas máximas de sildenafil en estado estable es de 113 ng/ml aproximadamente. Ya que el sildenafil y su principal metabolito circulante, el N-desmetilo, se unen a las proteínas plasmáticas aproximadamente 96%, La unión con las proteínas es independiente de las concentraciones totales del medicamento.

Basado en mediciones de sildenafil en semen en pacientes saludables 90 minutos después de la dosificación, menos del 0.0002% (un promedio de 182 ng) de la dosis administrada puede aparecer en el semen de los pacientes.

Metabolismo: El sildenafil es eliminado principalmente a través de la isoenzimas microsómicas hepáticas CYP3A4 (vía principal) y CYP2C9 (vía secundaria). El principal metabolito circulante proviene de la N-desmetilación del sildenafil. Este metabolito tiene un perfil de selectividad de fosfodiesterasa similar al del sildenafil y una potencia in vitro por PDE5 aproximadamente de 50% del medicamento original. En pacientes sanos, las concentraciones plasmáticas de este metabolito son aproximadamente 40% de aquellas observadas en el sildenafil. El metabolito N-desmetilo se metaboliza posteriormente con una vida media terminal de aproximadamente 4 horas. Sin embargo, en pacientes con hipertensión arterial pulmonar la relación de UK-103,320 con el sildenafil es mayor. Las concentraciones plasmáticas del metabolito N-desmetilo son aproximadamente 72% de las del sildenafil luego de la dosis de 20 mg tres veces al día (lo que resulta en una contribución de 36% a los efectos farmacológicos del sildenafil). Los efectos posteriores de eficacia se desconocen.

Eliminación: La depuración corporal total del sildenafil es de 41 L/h con una vida media de fase terminal de 3-5 horas. Luego de la administración oral o I.V., el sildenafil es excretado en forma de metabolitos principalmente en las heces (aproximadamente 80% de la dosis administrada V.O.) y en menor grado en la orina (aproximadamente 13% de la dosis administrada V.O.).

La farmacocinética en grupos de pacientes especiales:

Ancianos: En pacientes sanos de edad avanzada (65 años o mayores), se observó una disminución en la depuración de sildenafil, con concentraciones plasmáticas máximas de sildenafil y del metabolito activo N-desmetilo de aproximadamente 90% en comparación con aquellas observadas en pacientes más jóvenes (18-45 años). Debido a la diferencia de edades en la unión de las proteínas plasmáticas, los aumentos correspondientes en las concentraciones plasmáticas libres de sildenafil fueron de 40% aproximadamente.

Insuficiencia renal: La farmacocinética del sildenafil no resultó afectada después de administrar una dosis única de 50 mg por V.O. en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (depuración de creatinina 30-80 ml/min). En pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina: < 30 ml/min) la depuración de sildenafil se redujo, aumentando aproximadamente al doble la exposición sistémica (100%) y la Cmáx. (88%) en comparación con los pacientes en edades similares sin insuficiencia renal. Además, los valores del metabolito N-desmetilo en la exposición sistémica y la Cmáx. aumentaron significativamente en 200 y 79%, respectivamente, en pacientes con insuficiencia renal severa en comparación con los sujetos que sufrían de insuficiencia renal normal.

Insuficiencia hepática: En pacientes voluntarios con cirrosis hepática leve o moderada (Child-Pugh clase A y B la depuración del sildenafil se redujo, incrementándose la exposición sistémica ABC (84%) y la Cmáx. (47%) en comparación con pacientes en edades similares sin insuficiencia hepática. La farmacocinética del sildenafil en pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh clase C) no se han estudiado.

Farmacocinética de la población: La edad, género, raza y función hepática y renal se incluyeron como factores en el modelo de la farmacocinética de la población para evaluar la farmacocinética en los pacientes con hipertensión arterial pulmonar. El grupo de datos disponible para la evaluación farmacocinética de la población contiene un amplio rango de datos demográficos y de parámetros de laboratorio asociados con la función hepática y renal.

Ninguno de los factores relacionados con la demografía, la función renal o hepática tuvo un impacto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética del sildenafil en pacientes con hipertensión arterial pulmonar.

En pacientes con hipertensión arterial pulmonar el promedio de las concentraciones en estado estable fue 20 y 50% mayor con las dosificaciones estudiadas de 20-80 mg tres veces al día en comparación con los pacientes sanos. Se observó una duplicación de la Cmín. en comparación con los pacientes sanos. Ambos resultados sugieren una depuración menor y/o una biodisponibilidad oral del sildenafil en pacientes con hipertensión arterial pulmonar en comparación con los pacientes sanos.

CONTRAINDICACIONES: La administración concomitante con donantes de óxido nítrico o nitratos en cualquiera de sus formas (véase Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Hipersensibilidad a los componentes activos o a cualquiera de los excipientes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No existen datos sobre el uso de sildenafil en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos dañinos directos o indirectos con respecto al embarazo y desarrollo embrio-fetal. Estudios en animales han demostrado toxicidad con respecto al desarrollo posnatal.

Debido a la falta de datos, REVATHIO® no debe ser usado en mujeres embarazadas a menos que sea estrictamente necesario

Lactancia: No se conoce si el sildenafil entra a la leche materna. Si se administra REVATHIO® a madres lactantes se deben tomar las precauciones necesarias ya que muchas drogas son excretadas a través de la leche materna.

Fertilidad: Los datos no clínicos revelaron que no existe riesgo especial para los humanos con base en estudios de fertilidad convencionales (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Datos clínicos: En el estudio pivotal controlado con placebo de REVATHIO® sobre hipertensión arterial pulmonar, un total de 207 pacientes fueron tratados con REVATHIO® con dosis diarias que iban de 20 a 80 mg tres veces al día y 70 pacientes fueron tratados con placebo. La duración del tratamiento fue de 12 semanas.

La frecuencia total de la descontinuación en pacientes tratados sildenafil en la dosis diaria recomendada de 20 mg tres veces al día (2.9%) era baja e igual que el placebo (2.9%). Doscientos cincuenta y nueve sujetos que terminaron el estudio pivotal entraron a un estudio de extensión a largo plazo. Dosis de hasta 80 mg tres veces al día fueron estudiadas y después de 3 años 87% de los 183 pacientes en tratamiento se encontraban recibiendo 80 mg de REVATHIO® TID.

Los efectos adversos más comúnmente reportados (³ 10%) con la terapia de REVATHIO® comparado con el placebo fueron cefalea, rubor, dispepsia, diarrea y dolor en las extremidades.

Los efectos adversos más comunes que se reportaron en ³ 3% de los pacientes tratados con REVATHIO® (diferencia > 1% ) durante el ensayo pivotal controlado con placebo sobre hipertensión arterial pulmonar en dosis de 20, 40 u 80mg tres veces al día se muestran en la tabla 1.

Tabla 1: reacciones adversas reportadas en ³ 3% de pacientes tratados con REVATHIO®, y más comunes (> 1% de diferencia) en pacientes que recibían una terapia con REVATHIO® en el estudio pivotal controlado con placebo sobre hipertensión arterial pulmonar (en dosis de 20, 40 u 80 mg tres veces al día)

* Molestia visual NOS, la tos y la pirexia entraron en el criterio indicado en A1481140, y basados en el juicio clínico han sido incluidos aun cuando en A11481140 y A1481141, no entraron dentro de los mismos criterios.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Información de seguridad preclínica: La información pre-clínica no reveló ningún peligro para los humanos de acuerdo con los estudios convencionales de seguridad farmacológica, intoxicación por repetidas dosis, genotoxicidad, potencial carcinógeno y toxicidad a la reproducción.

En crías de ratas que fueron tratadas prenatalmente y posnatalmente con 60 mg/kg de sildenafil, se observó una disminución en el tamaño de la camada, menor peso de las crías el día 1 y menor supervivencia al día 4 a exposiciones aproximadamente cincuenta veces la exposición esperada en humanos a 20 mg tres veces al día. Se observaron efectos en estudios no clínicos a exposiciones consideradas suficientemente en exceso de la máxima exposición humana indicando poca relevancia para el uso clínico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: A menos que se especifique otra cosa, los estudios de interacción con la droga han sido realizados en pacientes hombres, adultos, sanos usando sildenafil oral. Estos resultados son relevantes para otras poblaciones y vías de administración.

Efectos de otros medicamentos sobre el sildenafil:

Estudios in vitro: El metabolismo del sildenafil es principalmente mediado por el citocromo P-450 (CYP), las isoformas 3A4 (vía principal) y 2C9 (vía secundaria). Por lo tanto, los inhibidores de estas isoenzimas podrían reducir la depuración del sildenafil y los inductores de estas isoenzimas podrían incrementar la depuración del sildenafil.

Estudios in vivo: Los estudios de farmacocinética de la población, provenientes de estudios clínicos, indicaron una reducción en la depuración del sildenafil o un incremento en la biodisponibilidad oral cuando se le administra junto con sustratos de la CYP3A4 y la combinación de sustratos de la CYP3A4 y bloqueadores ß. Estos fueron los únicos factores con un impacto estadísticamente significativo en la farmacocinética del sildenafil en pacientes con hipertensión arterial pulmonar. La exposición al sildenafil en pacientes con sustratos de la CYP3A4 y sustratos de la CYP3A4 con bloqueadores ß fue de 43 y 66% más alta, respectivamente, comparada con los pacientes que no recibieron esta clase de drogas. La exposición al sildenafil fue 5 veces mayor a una dosis de 80 mg tres veces al día comparada con la exposición a una dosis de 20 mg tres veces al día.

Este rango de concentración cubre el incremento de la exposición al sildenafil observada en estudios de interacción de drogas específicamente diseñados con inhibidores de la CYP3A4, como saquinavir y eritromicina (excepto con el más potente de los inhibidores de la CYP3A4 como el ketoconazol, itraconazol, ritonavir).

En un estudio llevado a cabo con pacientes masculinos saludables de administración concomitante de bosentano, un antagonista del receptor de la endotelina que es un inductor moderado de la CYP3A4, CYP2C9 y posiblemente de la CYP2C19, (125 mg dos veces al día) con sildenafil en régimen permanente (80 mg tres veces al día) dio como resultado una disminución de la exposición sistémica del sildenafil en 62.6% y una disminución de 55.4% en la Cmáx. del sildenafil (véase Dosis y vía de administración). La combinación de ambas drogas no lleva a cambios clínicamente significativos de la presión arterial (posición supina o de pie) y fue bien tolerada en pacientes saludables.

La administración concomitante con ritonavir, un inhibidor de la proteasa del VIH, el cual es un inhibidor muy potente de la CYP3A4, en régimen permanente (500 mg dos veces al día) con sildenafil (100 mg en dosis única) dio como resultado 300% (4 veces) de incremento en la Cmáx. de sildenafil y 1,000% (11 veces) de incremento en la exposición sistemática al sildenafil en plasma.

A las 24 horas, los niveles plasmáticos de sildenafil estaban aún en aproximadamente en 200 ng/ml comparado con 5 ng/ml cuando el sildenafil se administró en dosis única. Esto es consistente con los marcados efectos del ritonavir en un amplio rango de substratos de citocromo P-450. Con base en los resultados de la farmacocinética, no se recomienda la administración concomitante del sildenafil con ritonavir (véase Dosis y vía de administración).

La administración concomitante con saquinavir, un inhibidor de la proteasa del VIH, y un inhibidor de la CYP3A4, en régimen permanente (1,200 mg tres veces al día) con sildenafil (100 mg en dosis única) dio como resultado un incremento de 140% en la Cmáx. de sildenafil y un incremento de 210% en la exposición sistémica (ABC) al sildenafil. Para recomendaciones de la dosis, véase Dosis y vía de administración. Se esperaría que los inhibidores más potentes de la CYP3A4 como el ketoconazol e itraconazol podrían tener efectos similares a los de ritonavir (véase Dosis y vía de administración).

Cuando se administró una dosis única de 100 mg de sildenafil con eritromicina, un inhibidor específico de la CYP3A4, en régimen permanente (500 mg dos veces al día por 5 días), hubo un incremento de 182% en la exposición sistémica (ABC) del sildenafil. Para recomendaciones de la dosis, véase Dosis y vía de administración).

Se espera que los inhibidores de CYP3A4 como claritromicina, telitromicina y nefazodona tengan un efecto intermedio entre ritonavir y los inhibidores de CYP3A4 como saquinavir o eritromicina, se asume un aumento siete veces mayor en la exposición. Por lo tanto se recomienda ajustar la dosis cuando se usen estos inhibidores de CYP3A4 (véase Dosis y vía de administración).

En pacientes masculinos sanos y normales, no hubo evidencia alguna de algún efecto de la azitromicina (500 mg diarios por 3 días) sobre la exposición sistémica, Cmáx., Tmáx., la constante de proporcionalidad de eliminación, o la vida media posterior del sildenafil o su metabolito circulante primario.

La cimetidina (800 mg), un inhibidor del citocromo P-450 e inhibidor no específico de la CYP3A4, causó un incremento de 56% en las concentraciones plasmáticas del sildenafil cuando se administró concomitante con sildenafil (50 mg) a pacientes saludables.

Las dosis únicas de antiácido (hidróxido de magnesio/hidróxido de aluminio) no afectaron la biodisponibilidad del sildenafil.

La administración concomitante de anticonceptivos orales (etinil estradiol 30 µg y levonorgestrel 150 µg) no afectaron la farmacocinética del sildenafil.

Efectos del sildenafil sobre otros medicamentos:

Estudios in vitro: El sildenafil es un inhibidor débil de las isoformas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 (IC50 > 150 µM) del citocromo P-450.

Estudios in vivo: Consistentemente con los efectos conocidos sobre la vía guanosín monofosfato cíclica (GMPc) (véase Propiedades farmacodinámicas), el sildenafil probó potenciar los efectos hipotensivos de los nitratos y su administración concomitante con donantes de óxido nítrico o nitratos en cualquiera de sus formas está, por lo tanto, contraindicada (véase Contraindicaciones).

En tres estudios específicos de interacción droga-droga, el bloqueador a doxazosina (4 y 8 mg) y el sildenafil (25, 50 ó 100 mg) fueron administrados simultáneamente a pacientes con hiperplasia prostática benigna (HPB) estabilizados con terapia de doxazosina.

En estas poblaciones de estudio, se observó un promedio de reducciones adicionales de la presión arterial sistólica y diastólica en posición supina de 7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg y 8/4 mm Hg, respectivamente, y un promedio de reducción de la presión arterial de pie de 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg y 4/5 mm Hg, respectivamente.

Cuando se administraron simultáneamente el sildenafil y la doxazosina a pacientes estabilizados con terapia de doxazosina, se reportaron de forma esporádica algunos casos de hipotensión postural sintomática. Estos reportes incluyeron mareos y aturdimientos, mas no síncope. La administración concomitante de sildenafil a pacientes bajo tratamiento de bloqueadores a podría conllevar a la hipotensión sintomática en algunos individuos susceptibles.

En un estudio de interacción específica, donde el sildenafil (100 mg) se administró concomitantemente con amlodipina en pacientes hipertensos, hubo en promedio una reducción máxima en la presión arterial sistólica en posición supina de 8 mm Hg. El correspondiente promedio de reducción máxima en la presión arterial diastólica en posición supina fue 7 mm Hg. Estas reducciones adicionales de la presión arterial fueron de magnitudes similares a las vistas cuando el sildenafil se administró sólo a pacientes saludables (véase Propiedades farmacodinámicas).

No se observaron interacciones significativas cuando el sildenafil (50 mg) se administró concomitantemente con tolbutamide (250 mg) o warfarin (40 mg), los cuales son metabolizados por la CYP2C9.

El sildenafil (50 mg) no potenció el incremento en el tiempo de sangrado causado por el ácido acetilsalicílico (150 mg).

El sildenafil (50 mg) no potenció los efectos hipotensivos del alcohol en pacientes saludables con un nivel máximo de alcohol, en promedio, de 80 mg/dl.

En un estudio realizado con pacientes saludables, el sildenafil en régimen permanente (80 mg tres veces al día) dio como resultado un incremento de 49.8% en la exposición sistemática al bosentano y un incremento de 42% en la Cmáx. del bosentano (125 mg dos veces al día) (véase Dosis y vía de administración).

El sildenafil (100 mg en dosis única) no afectó el régimen permanente de la farmacocinética de los inhibidores de la proteasa del VIH, saquinavir y ritonavir, los cuales son substratos de la CYP3A4.

El sildenafil no tiene un impacto clínicamente significativo sobre los niveles de plasma de los anticonceptivos orales (etinilestradiol 30 µg y levonorgestrel 150 µg).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se conocen hasta la fecha.

PRECAUCIONES GENERALES:

Advertencias especiales y precauciones de uso: El sildenafil tiene propiedades vasodilatorias que ocasionan bajas leves y transitorias de la presión arterial (véase Propiedades farmacodinámicas). Antes de prescribir sildenafil, los médicos deben considerar cuidadosamente si los pacientes que presentan ciertas condiciones subyacentes podrían verse afectados desfavorablemente por tales efectos vasodilatadores, por ejemplo, los pacientes con hipotensión en reposo (tensión < 90/50 mm Hg), pacientes con disminución de fluidos, obstrucción severa del flujo a través del ventrículo izquierdo o disfunción autónoma.

Los acontecimientos cardiovasculares serios, incluyendo el infarto del miocardio, la muerte cardiaca repentina, la arritmia ventricular, la hemorragia cerebrovascular y el ataque isquémico transitorio han sido reportados poscomercialización con asociación temporal al uso del sildenafil para la disfunción eréctil. La mayoría, pero no todos, de estos pacientes tenían factores de riesgo cardiovasculares preexistentes. Muchos de estos acontecimientos fueron reportados de ocurrir durante o poco después de la actividad sexual, y algunos fueron divulgados de ocurrir poco después del uso de sildenafil sin actividad sexual. Otros fueron reportados de haber ocurrido al tener horas a días después del uso del sildenafil y de la actividad sexual. No es posible determinarse si estos acontecimientos están relacionados directamente con el sildenafil, con la actividad sexual, con la enfermedad cardiovascular subyacente del paciente, a una combinación de estos factores, o con otros factores.

En raras ocasiones, se ha reportado la presencia de neuropatía óptica isquémica anterior no artérica (NOIA-NO), causa de la disminución de la visión o pérdida de la misma, luego de la comercialización con el uso de todos los inhibidores de PDE5, incluyendo el sildenafil. La mayoría de estos pacientes presentaban factores de riesgo como baja taza del radio del disco (“disco apretado”), edad por encima de los 50 años, hipertensión, enfermedad de las arterias coronarias, hiperlipidemia y hábito de fumar. No se ha establecido una relación causal entre el uso de inhibidores de PDE5 y la NOIA-NO. Los especialistas deben informar a sus pacientes acerca del riesgo de presentar NOIA-NO en individuos que ya han sufrido de dicha enfermedad. Los pacientes deben ser alertados para buscar atención médica inmediatamente en caso de pérdida repentina de la visión.

La administración concomitante de sildenafil a pacientes que reciban tratamiento con bloqueadores a pueden causar hipotensión sintomática en individuos susceptibles (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Para disminuir el potencial de desarrollo de hipotensión postural, los pacientes deben recibir una terapia hemodinámicamente estable de bloqueadores a antes de iniciar el tratamiento con sildenafil. Los especialistas deben informar a los pacientes acerca de las acciones a tomar en caso de que se presenten síntomas de hipotensión postural.

Los vasodilatadores pulmonares podrían empeorar significativamente el estado cardiovascular de pacientes con enfermedad venooclusiva pulmonar. Dado que no existen estudios clínicos sobre la administración de REVATHIO® a pacientes con enfermedad venooclusiva pulmonar, no es recomendable la administración de REVATHIO® a dichos pacientes.

La seguridad del sildenafil no ha sido estudiada en pacientes que padezcan de desórdenes degenerativos hereditarios de la retina como retinitis pigmentosa (una minoria de estos pacientes tienen desórdenes degenerativos hereditarios de fosfodiesterasas retinales), por lo tanto, REVATHIO® debe ser administrado con precaución a estos pacientes.

Los estudios con plaquetas humanas indican que el sildenafil potencia el efecto antiagregatorio del nitroprusiato de sodio in vitro. No existe información de seguridad sobre la administración del sildenafil a pacientes con alteraciones hemorrágicas o ulceración péptica activa. Por lo tanto, el sildenafil debe ser administrado con precaución a dichos pacientes.

El sildenafil debe ser usado con precaución en pacientes con deformación anatómica del pene (como angulación, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie), o en pacientes con condiciones que pudiesen predisponerlos al priapismo (como anemia de células falciformes, mieloma múltiple o leucemia).

La incidencia de epistaxis fue mayor en pacientes con hipertensión arterial pulmonar posterior a alguna enfermedad del tejido conjuntivo (sildenafil 12.9%, placebo 0%) en comparación con pacientes con hipertensión pulmonar primaria (sildenafil 3%, placebo 2.4%) y fue mayor en pacientes tratados con sildenafil que a su vez recibían un tratamiento concomitante con antagonistas orales de la vitamina K (8.8 vs. 1.7% sin un tratamiento concomitante con antagonista de la vitamina K).

La disminución o pérdida de la audición repentina se ha reportado en una pequeña cantidad de casos poscomercialización y estudios clínicos con el uso de todos los inhibidores PDE5, incluyendo sildenafil.

La mayor parte de estos pacientes tenían factores de riesgo para la disminución o la pérdida de la audición repentina. No se ha hecho ninguna relación causal entre el uso de los inhibidores PDE5 y disminución repentina o pérdida auditiva. En caso de la disminución o de pérdida de la audición repentina los pacientes deben ser aconsejados para dejar de tomar el sildenafil y consultar al médico inmediatamente.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria pesada: Debido a que se reportaron mareo y visión alterada en estudios clínicos con sildenafil, los pacientes deben conocer la forma en que REVATHIO® puede afectarlos antes de conducir un vehículo o de operar maquinaria. El efecto de sildenafil en la capacidad de conducir y usar maquinarias no ha sido estudiado.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Uso en adultos: La dosis recomendada es de 20 mg tres veces al día. Las tabletas se deben tomar aproximadamente 6 a 8 horas antes con o sin comida.

Uso en ancianos: No se requieren ajustes en la dosis para pacientes ancianos.

Uso en pacientes con insuficiencia renal: No se requieren ajustes en la dosis para pacientes con insuficiencia renal.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática: No se requieren ajustes en la dosis para pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (Child-Pugh clase A y B). REVATHIO® no ha sido probado en pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh clase C).

Uso en niños: REVATHIO® no es recomendado para uso en niños menores de 18 años debido a que no se han concluido los estudios clínicos para evaluar su perfil de eficacia y seguridad.

Uso en pacientes que toman otros medicamentos: No se recomienda la administración concomitante de los inhibidores más potentes de CYP3A4 (como ketoconazol, itraconazol, ritonavir) (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Puede que se requieran ajustes en la dosis de sildenafil si se administra junto a bosentano y otros inductores de la CYP3A4 (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis:

En estudios realizados con una sola dosis de hasta 800 mg, los efectos adversos fueron similares a aquellos observados con dosis menores, pero las tasas de incidencia y gravedad se vieron aumentadas.

En casos de sobredosis, se deben tomar las medidas estándares de apoyo. No se estima que la diálisis renal acelere la depuración ya que el sildenafil está altamente ligado a las proteínas plasmáticas y no es eliminado a través de la orina.

PRESENTACIÓN:

Caja de cartón con 90 tabletas de 20 mg en envase de burbuja (PVC-Al).

RECOMENDACIONES SOBRE EL ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo, lactancia, ni en menores de 18 años.

PFIZER, S.A. de C.V.

Reg. Núm. 297M2009, SSA IV

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