FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:
Lenalidomida 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg
Excipiente cbp 1 cápsula

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Mieloma múltiple (MM): Lenalidomida está indicada para el tratamiento de pacientes con Mieloma Múltiple en combinación con dexametasona.

Síndrome Mielodisplásico (SMD): Pacientes con anemia dependientes de transfusiones debido a síndromes mielodisplásicos (SMD, Myelodysplastic Syndromes) de riesgo bajo o intermedio 1 asociados a una anomalía por deleción del 5q con o sin anomalías citogenéticas adicionales.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Parámetros Farmacocinéticos:

Absorción: En sujetos voluntarios sanos, lenalidomida se absorbe rápidamente después de la administración oral, presentándose las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) entre 0.5 y 1.5 horas después de la dosis. La disposición farmacocinética de lenalidomida es lineal. Los valores AUC y Cmáx se incrementan proporcionalmente con el incremento en la dosis. La administración de dosis múltiples en el régimen de dosis recomendado no tiene como resultado la acumulación del fármaco.

La co-administración con un alimento alto en grasas y alto en calorías en voluntarios sanos redujo el grado de absorción, dando lugar a una disminución de aproximadamente 20% en el área bajo la curva de concentración contra tiempo (AUC) y 50% de disminución de Cmáx en plasma.

Sin embargo, en los estudios clave de registro para mieloma múltiple y SMD en los que se estableció eficacia y seguridad para lenalidomida, el fármaco se administró independientemente de la ingestión de alimentos. Por lo tanto, lenalidomida se puede administrar con o sin alimentos.

En pacientes con mieloma múltiple (nivel de creatinina sérica basal ≤ 1.5 mg/dl), la Cmáx se presenta entre 0,5 a 6 horas post-dosis. La exposición en plasma (AUC y Cmáx) incrementa proporcionalmente con la dosis después de dosis únicas y dosis múltiples. Las dosis múltiples a 25 mg/día no causan acumulación del fármaco en plasma. La exposición (AUC) en pacientes de mieloma múltiple es más alta en comparación con voluntarios sanos, ya que la depuración del fármaco es inferior en los pacientes que en los voluntarios sanos. Esto es consistente con la función renal comprometida en los pacientes de mieloma múltiple (se recomiendan ajustes de dosis para pacientes con CLcr < 60 ml/min).

En pacientes con SMD de riesgo bajo o intermedio -1, una dosis única de 10 mg de lenalidomida por vía oral es absorbida rápidamente, observando Cmáx alrededor de 1 hora post-dosis. No hay acumulación de lenalidomida en plasma con múltiples dosis de 10 mg por día. Debido a que muchos pacientes de SMD tienen algún grado de insuficiencia renal, la exposición (AUC) es más alta en pacientes con SMD en comparación con sujetos sanos (se recomiendan ajustes de dosis para pacientes con depuración de creatinina (CLcr) < 60 ml/min).

Distribución: La unión in vitro de lenalidomida [14C] a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 29% en voluntarios sanos y del 23% en pacientes de mieloma múltiple.

Lenalidomida está presente en el semen (< 0.01% de la dosis) después de la administración de 25 mg/día y el fármaco no es detectable en el semen 3 días después de suspender el fármaco.

Metabolismo: Lenalidomida no es un sustrato de las enzimas metabólicas hepáticas in vitro. La lenalidomida intacta es el componente circulante que predomina in vivo en humanos. Se han identificado dos metabolitos, que son 5-hidroxilenalidomida y N-acetil-lenalidomida; cada uno constituye menos de 5% de los niveles del compuesto original en circulación.

Excreción: Después de una sola administración oral de lenalidomida [14C] (25 mg) a voluntarios sanos, aproximadamente el 90% y el 4% de la dosis radiactiva es eliminada en orina y heces, respectivamente. Alrededor del 82% de la dosis radiactiva es excretada como lenalidomida, casi exclusivamente vía la ruta urinaria. La hidroxi-lenalidomida y la N-acetil-lenalidomida representan 4.59% y 1.83% de la dosis excretada, respectivamente. La depuración renal de lenalidomida excede la velocidad de filtración glomerular y, por lo tanto, cuando menos es secretada activamente en algún grado.

En pacientes con SMD, la excreción de lenalidomida intacta en 24 horas postdosis alcanza un promedio aproximado del 65% de la dosis administrada.

A las dosis recomendadas (5 a 25 mg/día), la vida media en plasma es aproximadamente de 3 horas en voluntarios sanos y se encuentra en un rango de 3 a 5 horas en pacientes con mieloma múltiple y SMD.

Farmacocinética en Niños: No existen datos disponibles.

Farmacocinética en Pacientes Geriátricos: No se han realizado estudios clínicos dedicados para evaluar la farmacocinética de lenalidomida en paciente geriátricos. Los análisis farmacocinéticos de la población incluyeron pacientes con edades dentro de un rango de 39 a 85 años y demostraron que la edad no influye en las concentraciones de lenalidomida.

Farmacocinética en Insuficiencia Renal: La farmacocinética de lenalidomida se estudió en pacientes con insuficiencia renal debida a condiciones no malignas. En este estudio, 5 pacientes con función renal levemente deteriorada (depuración de creatinina [CLcr] 56-74 ml/min), 6 pacientes con función renal moderadamente deteriorada (CLcr 33-46 ml/min), 6 pacientes con función renal severamente deteriorada (CLcr 17-29 ml/min), y 6 pacientes con enfermedad renal en etapa terminal que requerían diálisis, recibieron una sola dosis oral de 25 mg de lenalidomida. Como grupo de control comparador, a 7 sujetos sanos de edades similares con función renal normal (CLcr 83-145 ml/min) también se les administró una sola dosis oral de 25 mg de lenalidomida. Los resultados de este estudio mostraron que la farmacocinética de lenalidomida fue similar en pacientes con insuficiencia leve CLcr 56-74 ml/min respecto a sujetos sanos. Los pacientes con insuficiencia moderada y severa presentaron un incremento al triple en la vida media y un 66% a un 75% de reducción en la depuración en comparación con los sujetos sanos. Los pacientes bajo hemodiálisis tuvieron un incremento de aproximadamente 4.5 veces en la vida media y una disminución del 80% en la depuración en comparación con los sujetos sanos. Aproximadamente el 30% de fármaco en el cuerpo fue removido mediante una sesión de diálisis de 4 horas.

Farmacocinética en Insuficiencia Hepática: Los análisis farmacocinéticos de la población incluyeron pacientes con insuficiencia hepática leve (N = 16, bilirrubina total > 1.0 o ≤ 1.5 x ULN o AST > ULN) y demostraron que la insuficiencia hepática leve no influye en la disposición de lenalidomida. No existen datos disponibles para pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa.

Otros Factores Intrínsecos: Los análisis farmacocinéticos de la población mostraron que el peso corporal (33-135 kg), el sexo, la raza y el tipo de malignidades hematológicas (MM y SMD) no tienen un efecto clínicamente relevante sobre la depuración de lenalidomida en pacientes adultos.

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción:

Grupo farmacoterapéutico: Agente inmunomodulador. Lenalidomida es un compuesto inmunomodulador oral con un mecanismo de acción pleyotrópico que involucra actividad tumoricida directa, inmunomodulación, pro-eritropoyesis y anti-angiogénesis. Lenalidomida inhibe la proliferación de ciertas células tumorales hematopoyéticas (incluyendo células de mieloma múltiple en plasma y aquellas con deleciones del cromosoma 5) e induce expresión de genes supresores de tumores, que conduce a la interrupción del ciclo celular. Las propiedades inmunomoduladoras de lenalidomida incluyen activación de células T y células asesinas naturales (NK), incremento del número de las células T NK e inhibición de citocinas proinflamatorias (por ejemplo TNF-α e IL-6) por los monocitos. Las propiedades pro-eritropoyéticas de lenalidomida incluyen expansión de las células madre hematopoyéticas CD34+ e incremento de la producción de hemoglobina fetal. En células de mieloma múltiple, la combinación de lenalidomida y dexametasona induce a la expresión de genes supresores tumorales, activa las caspasas involucradas en la apoptosis e inhibe sinérgicamente la proliferación de células mieloma múltiple.

Lenalidomida se une directamente a cereblon, un componente del complejo de la enzima E3 ubiquitin ligasa que incluye la proteína 1 de unión a ácido desoxirribonucleico (ADN) dañado (DDB1), culina 4 (CUL4) y regulador de culina 1 (Roc1). En presencia de lenalidomida, cereblon se une a la proteína substrato Aiolos e lkaros los cuales son factores transcripcionales linfoides, dirigiéndose a la ubiquitinación y a la subsecuente degradación resultando efectos citotóxicos e inmunomolduladores.

En SMD (del 5q), lenalidomida mostró que inhibe selectivamente el clon anormal mediante el incremento de la apoptosis de las células con del 5q. La sensibilidad a lenalidomida en SMD del (5q) se puede explicar, cuando menos parcialmente, por la sobre-regulación de genes (por ejemplo, SPARC, p21, RPS14) que tienen expresión reducida debido a haploinsuficiencia causada por del (5q).

CONTRAINDICACIONES:

Embarazo: Mujeres con potencial reproductivo excepto cuando se cumplen todas las condiciones para la prevención del embarazo.

Hipersensibilidad a lenalidomida o a cualquiera de los excipientes.

PRECAUCIONES Y RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Uso en Embarazo: Lenalidomida está estructuralmente relacionada con la talidomida.

La talidomida es una sustancia activa teratogénica humana conocida que causa defectos de nacimiento severos potencialmente mortales. Un estudio de desarrollo embriofetal en monos indica que la lenalidomida produjo malformaciones en las crías de monos hembra que recibieron el fármaco durante el embarazo. Se observaron malformaciones en dosis tan bajas como 0.5 mg/kg/día; la exposición en monos a esta dosis (AUC de 378 ng• h/ml) fue 0.17 veces la exposición de una dosis clínica humana de 25 mg/día (AUC de 2215 ng• h/ml). No se puede descartar el efecto teratogénico de lenalidomida en humanos. Por consiguiente:

• La lenalidomida no debe ser utilizada por mujeres embarazadas o que podrían estar embarazadas mientras reciben el fármaco.

• Las mujeres con potencial reproductivo deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante 28 días antes de la terapia, durante la terapia e interrupciones de dosis con lenalidomida y durante 28 días después de la descontinuación de la terapia con lenalidomida o abstenerse continuamente de relaciones sexuales heterosexuales reproductivas. Un régimen anticonceptivo eficaz se considera una combinación de dos métodos anticonceptivos: un método altamente efectivo (el dispositivo intrauterino (DIU), los métodos hormonales, ligadura de trompas o vasectomía de la pareja) y un método efectivo adicional (condón sintético masculino, diafragma o tapón cervical). Debido al incremento de riesgo de VTE en pacientes con mieloma múltiple que reciben lenalidomida en esquemas combinados y, en un menor grado, en pacientes con SMD que reciben monoterapia con lenalidomida y, debido a que existe un incremento en el riesgo de VTE en pacientes que reciben píldoras anticonceptivas orales combinadas, los médicos deben discutir el riesgo/beneficio de los métodos anticonceptivos con sus pacientes.

• Las mujeres con potencial reproductivo deben someterse a pruebas de embarazo regulares (por lo menos cada cuatro semanas y justo antes de iniciar un nuevo ciclo con REVLIMID®) durante el tratamiento con lenalidomida. La sensibilidad de la prueba de embarazo debe ser de por lo menos 50 mlU/mL.

• Si la paciente se embaraza durante el tratamiento, el fármaco debe descontinuarse de inmediato. Bajo estas condiciones, la paciente debe ser referida a un obstetra/ginecólogo experimentado en toxicidad reproductiva para una mayor evaluación y asesoría.

• Es obligatorio que las mujeres con potencial reproductivo reciban asesoría para que estén enteradas de los riesgos de lenalidomida. Lenalidomida está contraindicada en mujeres con potencial reproductivo a menos que se cumplan todos los términos de la asesoría anticonceptiva.

• Para pacientes de sexo masculino que reciben lenalidomida, los datos clínicos han demostrado la presencia de lenalidomida en el semen humano. Por consiguiente, los pacientes de sexo masculino que reciben lenalidomida deben utilizar condón durante la terapia e interrupciones de dosis con lenalidomida y cuando menos 28 días después de la descontinuación de la terapia con lenalidomida si su pareja tiene potencial reproductivo. Los pacientes masculinos que reciben lenalidomida no deben donar esperma durante la terapia e interrupciones de dosis con lenalidomida y cuando menos 28 días después de la descontinuación de la terapia con lenalidomida.

Uso durante la Lactancia: Se desconoce si el fármaco se excreta en la leche humana. Dado que muchos fármacos se excretan en la leche humana y que lenalidomida puede causar reacciones adversas en lactantes, debe tomarse una decisión en cuanto a suspender la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Estudios clínicos en Mieloma Múltiple:

Reacciones Adversas Lenalidomida en Estudios Clínicos Agrupados de Mieloma Múltiple Pretratado:

Tabla 1. Reacciones adversas emergentes agrupados durante el Tratamiento con Lenalidomida de Mieloma Múltiple Pretratado (MM-009 y MM-010)

N - Número de Sujetos.

* Todos los AEs Emergentes durante el Tratamiento, con ≥ 5% de los Sujetos con Len/Dex y Cuando Menos 2% de Diferencia en Proporción entre los Dos Grupos-(Población de seguridad).

# Todos los AEs Grados 3 y 4 Emergentes durante el Tratamiento, con ≥ 1% de los Sujetos con Len/Dex y Cuando Menos 1% de Diferencia en Proporción entre los Dos Grupos-(Población de seguridad).

& Todos los AEs Graves Emergentes durante el Tratamiento, con ≥ 1% de los Sujetos con Len/Dex y Cuando Menos 1% de Diferencia en Proporción entre los Dos Grupos-(Población de seguridad).

@ ADRs en los que cuando menos uno tuvo un resultado fatal.

% ADRs en los que cuando menos uno fue considerado como Potencialmente Mortal (si el resultado del evento fue deceso, se incluye con los casos de muerte).

a Todos los PTs bajo el SMQ de MedDRA de Neuropatía de naturaleza sensorial periférica serán considerados como listados.

b Todos los PTs bajo el SOC de Infecciones exceptuando infecciones raras.

c Todos los PTs bajo el HLT de Rash serán considerados como listados.

Reacciones adversas de la lenalidomida en Ensayos clínicos en pacientes de Nuevo Diagnóstico de Mieloma Múltiple no elegibles a trasplante:

Tabla 2. Reacciones Adversas Grado 3/4 y Graves Comunes Emergentes durante el Tratamiento por Clase de Órgano - Sistema y Término Preferido (MM20: Población de Seguridad).

Nota: Las clases de sistemas orgánicos (SOC) y términos preferidos (PTs) reflejan códigos de AEs usando MedDRA versión 15.1. Un sujeto con múltiples ocurrencias de un evento adverso sólo se cuenta una vez bajo el SOC/PT aplicable.

a Todos los AEs emergentes durante el tratamiento cuando menos con 5.0% de los sujetos en los Grupos Rd o Rd18 y frecuencia (%) cuando menos 2.0% mayor en cualquiera de los Grupos Rd o Rd18 en comparación con el Grupo MPT.

b Todos los AEs grado 3 ó 4 emergentes durante el tratamiento cuando menos con 1.0% de los sujetos en los Grupos Rd o Rd18 y frecuencia (%) cuando menos 1.0% mayor en cualquiera de los Grupos Rd o Rd18 en comparación con el Grupo MPT.

c Todos los AEs graves emergentes durante el tratamiento cuando menos con 1.0% de los sujetos en los Grupos Rd o Rd18 y frecuencia (%) cuando menos 1.0% mayor en cualquiera de los Grupos Rd o Rd18 en comparación con el Grupo MPT.

d Los términos preferidos para Trastornos de la sangre y sistema linfático fueron incluidos a juicio médico como ADRs conocidas para Rd/Rd18, aun cuando ningún término cumple el algoritmo. El PT no cumplió los criterios para ser considerado como un ADR para lenalidomida para esa categoría de evento (es decir, todas las ADRs, grado 3 ó 4, o graves).

@ ADRs en las que cuando menos una tuvo un resultado fatal.

% ADRs en las que cuando menos una fue considerada como Potencialmente Mortal (si el resultado del evento fue un deceso, se incluye con casos de muerte).

Reacciones adversas de la lenalidomida en Ensayos clínicos en pacientes de Nuevo Diagnóstico de Mieloma Múltiple elegibles a trasplante:

Tabla 3. Tratamiento emergente común, grado 3-4 reacciones adversas serias reportadas durante la fase de consolidación por Clase de órgano sistema y término preferido (IFM 2005-02, población de seguridad)

Tabla 4. Tratamiento emergente común, grado 3-4 y reacciones adversas serias reportadas durante la fase de mantenimiento por la clasificación del sistema órgano y termino preferido (IFM 2005-02; población de seguridad)

Nota: Los EAs son codificados con las clasificaciones de órganos y sistemas/términos preferidos usando MedDRA v15.1. Un sujeto con múltiples ocurrencias de un EA se contó solo una vez en cada categoría de EA. Se incluyen todos los eventos adversos que cumplen los criterios descritos abajo. N/A indica que los criterios descritos abajo no se cumplen, mientras que – indica que el evento adverso no fue encontrado en las condiciones especificadas.

1 Todos los EAs emergentes al tratamiento con > = 5% de los sujetos en el grupo de mantenimiento con lenalidomida y una frecuencia > = 2% al grupo de mantenimiento con placebo.

2 Todos los EAs emergentes al tratamiento grado 3 o 4 con > = 1% de sujetos en el grupo de mantenimiento con lenalidomida y una frecuencia > = 1% que el grupo de mantenimiento con placebo.

3 Todos los EAs emergentes al tratamiento con > = 1% de sujetos en el grupo de mantenimiento con lenalidomida y una frecuencia > = 1% que el grupo de mantenimiento con placebo.

@ - ADRs cuando al menos uno tuvo un resultado fatal.

% - ADRs cuando al menos uno fue considerado como riesgo de muerte (si el resultado fue la muerte, se incluyó en los casos de muerte).

Definición combinada de los términos de EAs:

[a] “Neumonías” término de EA combinado con los siguientes PTs: trastorno pulmonar, neumonía, neumonía neumocócica, bronconeumonía, neumonía por legionella, neumonía por Klebsiella, neumonía por Pneumocytis jiroveci, neumonía lobular, neumonía viral, neumonía por micoplasmos.

[b] “Sepsis” término de EA combinado con los siguientes PTs: sepsis por estafilococos, sepsis bacteriana, choque séptico, sepsis por neumococos.

[c] “Neuropatía periférica término de EA combinado con los siguientes PTs: Neuropatía periférica, polineuropatía, neuropatía periférica sensorial.

[d] “Trombosis venosa profunda” término de EA combinado con los siguientes PTs: trombosis venosa profunda, trombosis venosa, trombosis.

Tabla 5. Tratamiento emergente común, grado 3-4 y reacciones adversas serias reportadas durante el periodo post trasplante y la fase de mantenimiento por la clasificación del sistema órgano y termino preferido (CALGB100104: población de seguridad)

Nota: Los EAs son codificados con las clasificaciones de órganos y sistemas/términos preferidos usando MedDRA v15.1. Un sujeto con múltiples ocurrencias de un EA se contó solo una vez en cada categoría de EA. Se excluyeron de este análisis los EAs con un periodo de reporte y fechas de término anteriores a la fecha de la primera dosis y los EAs con periodos de reportes que abarcan la fecha de la primera dosis. Se incluyen todos los eventos adversos que cumplen los criterios descritos abajo. N/A indica que los criterios descritos abajo no se cumplen, mientras que – indica que el evento adverso no fue encontrado en las condiciones especificadas.

$ Reacciones adversas reportadas durante el periodo post trasplante en los pacientes quienes fueron sometidos a dosis altas de melfalán/trasplante de células madre hematopoyéticas (HDM/ASCT) y luego el tratamiento de mantenimiento de la lenalidomida.

1 Todos los EAs emergentes al tratamiento con > = 5% de los sujetos en el grupo de mantenimiento con lenalidomida y una frecuencia > = 2% al grupo de mantenimiento con placebo.

2 Todos los EAs emergentes al tratamiento grado 3 o 4 con > = 1% de sujetos en el grupo de mantenimiento con lenalidomida y una frecuencia > = 1% que el grupo de mantenimiento con placebo.

3 Todos los EAs emergentes al tratamiento con > = 1% de sujetos en el grupo de mantenimiento con lenalidomida y una frecuencia > = 1% que el grupo de mantenimiento con placebo.

4 Incluye los eventos del tratamiento de mantenimiento con placebo antes del cambio a la lenalidomida.

@ ADRs cuando al menos uno tuvo un resultado fatal. Note que ninguno de los ADRs identificados del CALGB tuvo un resultado fatal.

% ADRs cuando al menos uno fue considerado como riesgo de muerte (si el resultado fue la muerte, se incluyó en los casos de muerte). Note que el criterio de riesgo de muerte no fue documentado específicamente en el estudio CALGB.

Definición combinada de los términos de EAs:

[a] “Neumonías” término de EA combinado con los siguientes PTs: neumonía, neumonitis, neumonía lobular, trastorno pulmonar, neumonía viral, neumonía estreptocócica.

[b] “Trombosis venosa profunda” término de EA combinado con los siguientes PTs: trombosis venosa, trombosis.

Estudios clínicos en Síndrome mielodisplásico en deleción 5q:

Tabla 6. Reacciones Adversas de Lenalidomida en SMD en deleción 5q en el estudio no controlado SMD-003 y del estudio controlado con placebo SMD-004.

N - Número de sujetos.

* SMD-004 ADR – Todos eventos adversos emergentes al tratamiento con ≥ 5% de los sujetos de la lenalidomida y por lo menos 2% de diferencia en la proporción entre Inicial régimen de dosificación de 10 mg y 5 mg OD versus placebo (Doble Ciego fase-Población de Seguridad).

# SMD-004 Gr 3/4 ADR – Todos los eventos adversos Grado 3/4 tratamiento emergente en el 1% de los sujetos en la lenalidomida y al menos 1% de diferencia en la proporción entre 10 mg y 5 mg versus placebo (doble ciego fase-Población de Seguridad).

& SMD-004 graves ADR - Todos SAEs emergentes del tratamiento en 1% de los sujetos de la lenalidomida y de diferencia de al menos 1% en la proporción entre 10 mg y 5 mg versus placebo (doble ciego Fase-Seguridad de Población).

@ ADRs en los que al menos uno resultó en un desenlace fatal.

% ADRs en los que al menos uno fue considerado como amenaza para la vida (si el resultado del evento fue la muerte, que se incluye con los casos de muerte).

Datos post mercadeo: Las siguientes reacciones adversas al fármaco se identificaron a partir de la experiencia postcomercialización con lenalidomida. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar con fiabilidad su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Trastornos endocrinos: Hipertiroidismo, hipotiroidismo.

Trastornos hepatobiliares: Pruebas hepáticas de laboratorios transitoriamente anormales.

Trastornos del sistema inmunológico: Condiciones alérgicas1 (angioedema, urticaria), enfermedad de injerto contra huésped aguda (tras un trasplante alogénico hematopoyético), rechazo de trasplante de órgano sólido.

Infecciones e infestaciones: Reactivación viral (como hepatitis B o herpes zoster), leucoenfalopatía multifocal progresiva.

Neoplasmas benignos, malignos y no especificados (incluidos quistes y pólipos): Síndrome de lisis tumoral, reacciones de exacerbación tumoral.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Neumonitis.

Trastornos cutáneos y subcutáneos1: Síndrome de Stevens-Johnson (SJS), necrólisis epidérmica tóxica (TEN), reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

1 Se considerarán listados todos los PT conforme a MedDRA SMQ de RAM cutáneas severas y erupción HLT, y todos los PT bajo angioedema y Urticaria HLGT.

Hepatoxicidad: Se informaron casos de anomalías transitorias en las pruebas de laboratorio de la función hepática (predominantemente transaminasas) en pacientes tratados con lenalidomida. El tratamiento con lenalidomida debe interrumpirse y reiniciarse una vez que los niveles regresan a los valores basales. En algunos pacientes, se informó exposición exitosa sin recurrencia de elevación de la prueba de laboratorio de la función hepática.

PRECAUCIONES Y RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Estudios de carcinogenicidad: No se han realizado estudios de carcinogenicidad con lenalidomida ya que el uso al que está destinada es el tratamiento de cáncer avanzado. En ratas que recibieron lenalidomida por vía oral durante 26 semanas (hasta 300 mg/kg/día), no se identificaron lesiones hiperplásicas o proliferativas en la fase de dosis o en las necropsias de la fase de recuperación (4 semanas después de la última dosis). En monos que recibieron lenalidomida por vía oral durante 52 semanas (hasta 2 mg/kg/día), no se identificaron cambios neoplásicos o pre-neoplásicos en la necropsia de la fase de dosificación.

Estudios de Mutagénesis: Lenalidomida fue negativa para mutagenicidad en el ensayo de mutación bacteriana inversa y no indujo aberraciones cromosómicas en linfocitos de sangre periférica humana cultivada ni mutaciones en el locus de timidina quinasa (tk) de células L5178y de linfoma de ratón. Lenalidomida no incrementó la transformación morfológica en un ensayo con Embriones de Hámsters Sirios ni indujo micronúcleos en la médula ósea de ratas macho a las que se administraron dosis de hasta 2000 mg/kg.

Fertilidad y Desarrollo Embriónico Temprano: En un estudio de fertilidad y desarrollo embriónico temprano en ratas, dosis orales de hasta 500 mg/kg de lenalidomida (aproximadamente de 200 a 500 veces la dosis para humanos de 25 y 10 mg, respectivamente, con base en el área de superficie corporal), no causaron efectos adversos sobre la salud general, los parámetros de fertilidad de machos o hembras ni sobre el desarrollo embriónico temprano.

Estudios de desarrollo embriofetal: Se llevaron a cabo estudios de toxicidad de desarrollo embriofetal en ratas, conejos y monos. En ratas, dosis orales de hasta 500 mg/kg de lenalidomida no afectaron el desarrollo embriofetal. En monos, hubo malformaciones en los fetos a 0.5 mg/kg, que fue la dosis de lenalidomida más baja que se examinó. La exposición en monos a esta dosis (AUC de 378 ng• h/ml) fue de 0.17 a 0.41 veces la exposición de una dosis clínica humana de 25 mg/día (AUC de 2262 ng• h/ml) y 10 mg/día (933 ng• h/ml), respectivamente. Las malformaciones estuvieron en un rango que fue desde extremidades traseras rígidas hasta ligeramente mal rotadas a 0.5 mg/kg/día hasta malformaciones externas severas, tales como extremidades dobladas, acortadas, malformadas, malrotadas y/o partes de extremidades parcialmente ausentes, oligo- y/o polidactilia y/o ano no patente a dosis de 4 mg/kg/día. Los defectos en extremidades y dedos se correlacionaron con hallazgos esqueléticos a ≥ 1 mg/kg/día. Estas malformaciones fueron similares a las observadas con el control positivo de talidomida, un teratógeno humano conocido.

En el estudio de desarrollo embriofetal definitivo en conejos realizado con dosis hasta de 20 mg/kg/día, se observó toxicidad materna a ≥ 10 mg/kg/día y una dosis de 20 mg/kg/día dio lugar a un solo aborto. Con dosis ≥ 10 mg/kg/día, la toxicidad sobre el desarrollo consistió en una mayor pérdida post implante (resorciones tempranas y tardías y muertes intrauterinas), peso corporal fetal reducido, incremento de la incidencia de hallazgos externos generales en fetos asociados con morbilidad y variaciones en el tejido blando y esqueleto. El valor NOAEL para la toxicidad materna y de desarrollo fue 3 mg/kg/día. La exposición de conejos a esta dosis (AUC de 2836 fue 1.3 a 3 veces la exposición de dosis clínicas humanas de 25 mg/día o 10 mg/día respectivamente.

Desarrollo Pre y Post Natal: En un estudio de toxicidad del desarrollo pre y post natal en ratas, el incremento de peso corporal materno disminuyó durante la gestación e incrementó durante la última semana del periodo de lactancia a 500 mg/kg/día; estos efectos fueron considerados como relacionados con el tratamiento pero no adversos. La maduración sexual de las crías macho fue marginalmente retrasada con dosis de 100, 300 y 500 mg/kg/día, y se observó un aumento de peso corporal ligeramente inferior de las hembras F1 durante la gestación con 500 mg/kg/día. Estos efectos estuvieron relacionados con el tratamiento pero no se consideraron adversos. No hubo otros efectos adversos sobre la viabilidad, crecimiento o comportamiento de las crías. Por lo tanto, el valor NOAEL para efectos maternos, generales y reproductivos y para el desarrollo de las crías fue 500 mg/kg/día (aproximadamente de 200 a 500 veces las dosis para humanos de 25 y 10 mg, respectivamente, con base en el área de superficie corporal).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Lenalidomida no es un sustrato, inhibidor, o inductor de enzimas del citocromo P450 in vitro. Por lo tanto, la co-administración de sustratos, inhibidores o inductores de sustratos del citocromo P450, con lenalidomida no tiene probabilidad de producir interacciones medicamentosas clínicamente relevantes.

In vitro, lenalidomida no inhibe glucuronidación de bilirrubina mediada por UGT1A1 en microsomas hepáticos humanos derivados de donadores que representan los genotipos UGT1A1*1/*1, UGT1A1*1/*28 y UGT1A1*28/*28.

La co-administración de múltiples dosis de 10 mg de lenalidomida no tiene efecto sobre la farmacocinética y farmacodinámica de una dosis única de R- y S-warfarina. La co-administración de una sola dosis de 25 mg de warfarina no tuvo efecto sobre la farmacocinética de lenalidomida. Sin embargo, se desconoce si existe una interacción durante el uso clínico (tratamiento concomitante con dexametasona). La dexametasona es un inductor de enzimas de débil a moderado y se desconoce su efecto sobre la warfarina. Se recomienda un monitoreo estricto de la concentración de warfarina durante el tratamiento.

Cuando se co-administró digoxina con lenalidomida (10 mg/día) los valores de Cmáx y AUC0-∞ fueron 14% más altos que cuando se administró digoxina concomitantemente con placebo. Durante la administración de lenalidomida se recomienda un monitoreo periódico de los niveles de digoxina en plasma, de conformidad con el juicio clínico y con base en las prácticas clínicas estándar en pacientes que reciben este medicamento, es recomendado durante la administración de lenalidomida.

En pacientes con mieloma múltiple, la co-administración de dosis únicas o múltiples de dexametasona (40 mg/día) no tuvo efectos significativos sobre la farmacocinética de dosis múltiples de lenalidomida (25 mg/día).

In vitro, lenalidomida es un sustrato débil, pero no es un inhibidor de la P-glucoproteína (P-gp). La co-administración de múltiples dosis del inhibidor de P-gp, quinidina (600 mg, dos veces al día) no tuvo efectos sobre la farmacocinética de una dosis única de lenalidomida (25 mg). La co-administración única de lenalidomida (25 mg) y el inhibidor/sustrato de P-gp, temsirolimus (25 mg) no afectó la farmacocinética de ninguno de los dos fármacos.

Estudios in vitro demostraron que lenalidomida no es un sustrato de los transportadores de proteína humana de resistencia a cáncer de mama (BCRP), de proteína de resistencia a multifármacos (MRP), MRP1, MRP2 o MRP3, de los transportadores de aniones orgánicos (OAT) OAT1 y OAT3, del anión orgánico transportador de polipéptidos 1B1 (OATP1B1 o OATP2), de los transportadores de cationes orgánicos (OCT) OCT1 y OCT2, de la proteína de extrusión multifármacos y toxinas (MATE) MATE1 y de los nuevos transportadores de cationes orgánicos (OCTN) OCTN1 y OCTN2. Lenalidomida no es un inhibidor de la bomba exportadora de sales biliares (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 u OCT2.

Los agentes eritropoyéticos u otros agentes que pueden incrementar el riesgo de trombosis, tal como la terapia de reemplazo hormonal, se deben utilizar con precaución en pacientes con mieloma múltiple que reciben lenalidomida con dexametasona.

Los pacientes con mieloma múltiple que reciben lenalidomida y dexametasona y, en menor grado, los pacientes con MDS que reciben monoterapia con lenalidomida, así como los pacientes que reciben píldoras anticonceptivas orales combinadas o terapias de reemplazo hormonal tienen un mayor riesgo de eventos tromboembólicos venosos (VTE). Los médicos deben discutir el riesgo/beneficio de los métodos anticonceptivos o de reemplazo hormonal con sus pacientes. Se deben tomar medidas efectivas para evitar el embarazo.

ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han identificado interacciones con pruebas de laboratorio.

PRECAUCIONES GENERALES:

Advertencias y Precauciones Generales:

Advertencia para Embarazo: Lenalidomida es un análogo químico de la talidomida estructuralmente relacionado con la talidomida.

Talidomida es un conocido teratógeno humano que causa defectos de nacimiento severos potencialmente mortales. La lenalidomida indujo malformaciones en monos similares a las descritas con talidomida. Si se administra lenalidomida durante el embarazo, no se puede descartar un efecto teratogénico de lenalidomida en humanos.

Se debe instruir a los pacientes que nunca administren este medicamento a otra persona y que devuelvan las cápsulas no utilizadas en los contenedores de residuos de envases y medicamentos disponibles en las farmacias.

Los pacientes no deben donar sangre durante la terapia y cuando menos 4 semanas después de la descontinuación de lenalidomida.

Se debe evaluar el riesgo-beneficio del tratamiento con lenalidomida en pacientes con intolerancia a la lactosa.

Eventos Tromboembólicos Venosos y Arteriales: Existe un incremento en el riesgo de eventos tromboembólicos venosos (predominantemente trombosis de venas profundas y embolismo pulmonar) en pacientes de mieloma múltiple tratados con lenalidomida en combinación con dexametasona u otra quimioterapia. El riesgo de VTE es menor en pacientes de NDMM en consolidación y mantenimiento después del trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (ASCT, por sus siglas en inglés) y de SMD tratados con monoterapia de lenalidomida.

Existe un incremento en el riesgo de eventos tromboembólicos arteriales (predominantemente infarto al miocardio y evento cerebro vascular) en pacientes con mieloma múltiple tratados con la combinación de lenalidomida y dexametasona y en menor grado con lenalidomida, melfalán y prednisona. El riesgo de presentar un evento tromboembólico arterial (ATE, por sus siglas en inglés) es menor en pacientes de NDMM que reciben lenalidomida en consolidación y mantenimiento como monoterapia después del trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (ASCT) que en los pacientes de mieloma múltiple tratados con lenalidomida en terapia combinada.

Los pacientes con factores de riesgo conocidos para tromboembolismo –incluyendo trombosis previa– deben ser monitoreados estrechamente. Se deben tomar acciones para tratar de minimizar todos los factores de riesgo modificables. La administración concomitante de agentes eritropoyéticos o historia previa de eventos tromboembólicos también puede incrementar el riesgo trombótico en estos pacientes. Sin embargo, se deben usar con precaución los agentes eritropoyéticos u otros agentes que pueden incrementar el riesgo de trombosis, tal como terapia de reemplazo hormonal en pacientes de mieloma múltiple que reciben lenalidomida con dexametasona. Una concentración de hemoglobina superior a 11 g/dl debe dar lugar a la descontinuación del eritropoyético.

Se recomienda a pacientes y médicos observar cuidadosamente los signos y síntomas de tromboembolismo. Se debe instruir a los pacientes que busquen atención médica si desarrollan síntomas como falta de aliento, dolor en el pecho inflamación de brazos o piernas. Se deben recomendar medicinas antitrombóticas profilácticas, especialmente en pacientes con factores adicionales de riesgo trombótico. La decisión de tomar medidas antitrombóticas profilácticas se debe hacer después de una valoración cuidadosa de los factores de riesgo subyacentes de un paciente individual.

Si el paciente experimenta algún evento tromboembólico, el tratamiento se debe descontinuar y se debe iniciar terapia anticoagulación estándar. Una vez que el paciente se haya estabilizado con el tratamiento anticoagulante y que se hayan tratado las complicaciones del evento tromboembólico, se puede reanudar el tratamiento con lenalidomida a la dosis original dependiendo de una valoración de beneficios y riesgos. El paciente debe continuar la terapia de anticoagulación durante el curso del tratamiento con lenalidomida.

Reacciones alérgicas y reacciones graves en piel: Se ha reportado angioedema y reacciones dermatológicas graves incluyendo síndrome de Stevens-Johnson (SJS), necrólisis epidérmica tóxica (TEN) y reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS, por sus siglas en inglés). Se puede presentar DRESS con una reacción cutánea (tal como exantema o dermatitis exfoliativa), eosinofilia, fiebre y/o linfadenopatía con complicaciones sistémicas como hepatitis, nefritis, neumonitis, miocarditis y/o pericarditis. Estos eventos pueden ser fatales.

Los pacientes con una historia previa de rash grado 4 asociado al tratamiento con talidomida no deben recibir lenalidomida. Se debe considerar la interrupción o descontinuación de lenalidomida para rash cutáneo grado 2-3. Se debe descontinuar lenalidomida para angioedema, rash grado 4, rash exfoliativo o buloso o si se sospecha SJS, TEN o DRESS, y no se debe reanudar después de la descontinuación debida a estas reacciones.

Síndrome de Lisis Tumoral (TLS) y Reacción de exacerbación tumoral (reacción de llamarada del tumor) (TFR): Comúnmente se ha observado síndrome de lisis tumoral (TLS) y reacción de llamarada (TFR) en pacientes con CLL y no es común en pacientes con otros linfomas, que fueron tratados con lenalidomida. Se han reportado casos fatales de TLS durante tratamiento con lenalidomida. Los pacientes con alta carga tumoral antes del tratamiento tienen riesgo de TLS y TFR. Se debe tener precaución al introducir estos pacientes a lenalidomida. Estos pacientes deben ser monitoreados estrechamente, en especial durante el primer ciclo o en escalamiento de dosis y se deben tomar las precauciones apropiadas. Son raros los reportes de TLS que se han recibido en pacientes con MM tratados con lenalidomida y no existen reportes en pacientes con SMD tratados con lenalidomida.

Incremento de Mortalidad en Leucemia Linfocítica Crónica (CLL): En un estudio clínico aleatorizado (1:1) prospectivo en el tratamiento de primera línea de pacientes con leucemia linfocítica crónica, la terapia con REVLIMID como agente único se asoció con un mayor riesgo de muerte en comparación con clorambucilo como agente único. No se recomienda lenalidomida para uso en CLL fuera de estudios clínicos controlados.

Trastornos tiroideos: Se ha reportado hipotiroidismo e hipertiroidismo en pacientes tratados con lenalidomida. Es recomendable que se controlen óptimamente las comorbilidades que pueden afectar las funciones tiroideas antes de comenzar el tratamiento con REVLIMID®. Se recomienda la evaluación de la función tiroidea basal y monitoreo durante el curso del tratamiento.

Síndrome Mielodisplásico (SMD): Toxicidad hematológica (neutropenia y trombocitopenia) en SMD con deleción 5q. Se debe realizar una biometría hemática completa, incluyendo cuenta leucocitaria con diferencial, cuenta de plaquetas, hemoglobina y hematócrito semanalmente durante las primeras 8 semanas de tratamiento con lenalidomida y posteriormente cada mes para monitorear citopenias. Es posible que se requiera una reducción de dosis.

Mieloma Múltiple:

Toxicidades hematológicas:

• MM de reciente diagnóstico no elegible a trasplante (NDMM TNE).

Toxicidad hematológica (neutropenia y trombocitopenia) en pacientes con mieloma múltiple de reciente diagnóstico tratados con lenalidomida. Se recomienda realizar biometría hemática cada 7 días (semanalmente) durante los 2 primeros ciclos, los días 1 y día 15 del ciclo 3 y cada 28 días (4 semanas) a partir de entonces si la lenalidomida se usa en combinación con dexametasona. Es posible que se requiera una interrupción de dosis y/o reducciones de dosis. Los pacientes con neutropenia deben ser monitoreados para signos de infección. Se recomienda a pacientes y médicos observar continuamente para detectar signos y síntomas de sangrado, incluyendo petequias y epistaxis, especialmente con el uso de medicamento concomitante que puede incrementar el riesgo de sangrado. Se debe instituir un manejo adecuado si se observa dicha toxicidad.

• MM de reciente diagnóstico elegible a trasplante (NDMM TE) en consolidación y mantenimiento después del trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (ASCT).

Se recomienda realizar biometría hemática cada 7 días (semanalmente) durante los 2 primeros ciclos, cada dos semanas (los días 1 y día 15) del ciclo 3 y cada 28 días (4 semanas) a partir de entonces. Es posible que se requiera una interrupción de dosis y/o reducciones de dosis. Los pacientes con neutropenia deben ser monitoreados para identificar signos de infección. Se recomienda a pacientes y médicos observar continuamente para detectar signos y síntomas de sangrado, incluyendo petequias y epistaxis, especialmente con el uso de medicamento concomitante que puede incrementar el riesgo de sangrado. Se debe instituir un manejo adecuado si se observa dicha toxicidad.

• MM tratado previamente.

Toxicidad hematológica (neutropenia y trombocitopenia) en pacientes con mieloma múltiple previamente tratado, que recibieron terapia combinada con lenalidomida – se debe realizar monitoreo con biometría hemática completa cada 2 semanas durante las primeras 12 semanas y posteriormente cada mes. Es posible que se requiera una interrupción de dosis y/o reducciones de dosis.

Segundas Malignidades Primarias:

• MM de reciente diagnóstico no elegible a trasplante (NDMM TNE).

En estudios clínicos de pacientes con mieloma múltiple de reciente diagnóstico, se ha observado un incremento de segundas malignidades primarias invasivas principalmente en LMA y SMD, predominantemente en pacientes que reciben lenalidomida en combinación con melfalán o inmediatamente después de melfalán en dosis altas y ASCT (trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas).

Se ha observado que ocurre una baja frecuencia de SPMs hematológicas (0.14 por cada 100 personas años) en brazos de tratamiento tratados con la combinación de lenalidomida/dexametasona.

Los pacientes que recibieron terapia que contenía lenalidomida hasta la progresión de la enfermedad no mostraron una mayor incidencia de SPM invasivo que los pacientes tratados en los grupos que contenían lenalidomida con duración fija. Estos resultados sugieren que la duración del tratamiento de lenalidomida no está asociada con un mayor riesgo de aparición de SPMs invasivos.

• MM de reciente diagnóstico elegible a trasplante (NDMM TE) en consolidación y mantenimiento después del trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (ASCT).

En estudios clínicos de pacientes con mieloma múltiple de reciente diagnóstico, se ha observado un incremento de segundas malignidades primarias invasivas principalmente en LMA y SMD, predominantemente en pacientes que reciben lenalidomida en combinación con melfalán o inmediatamente después de dosis altas de melfalán y ASCT (trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas).

En los datos combinados de los estudios en pacientes elegibles a trasplante, la incidencia de las malignidades hematológicas, principalmente LMA, SMD y malignidades de células B, fue de 1.31 por cada 100 personas-años para los brazos de lenalidomida y de 0.58 por 100 personas-años para los brazos controlados con placebo.

La incidencia de los tumores sólidos de SMP fue de 1.36 por 100 personas-años para los brazos de lenalidomida y de 1.05 por 100 personas-años para los brazos controlados con placebo.

Se observaron casos de malignidades de células B (incluyendo Linfomas de Hodgkin) en estudios clínicos en los que los pacientes recibieron lenalidomida en el ámbito post ASCT.

• MM tratado previamente.

Con base en un bajo número de casos, se observó un desequilibrio numérico en estudios clínicos en pacientes con mieloma múltiple previamente tratados con lenalidomida/dexametasona en comparación con controles que comprendían principalmente cánceres de piel de células basales y escamosas.

Se debe tomar en cuenta tanto el beneficio alcanzado con lenalidomida como el riesgo de segundas malignidades primarias antes de iniciar el tratamiento con lenalidomida. Evaluar cuidadosamente a los pacientes antes y durante el tratamiento utilizando detección estándar de cáncer para aparición de segundas malignidades primarias e instituir el tratamiento adecuado.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Administración: La lenalidomida se debe tomar por vía oral alrededor de la misma hora cada día. Las cápsulas no deben abrirse, romperse o masticarse. Las cápsulas de lenalidomida deben ingerirse completas, preferentemente con agua, con o sin alimentos.

Adultos:

Síndromes Mielodisplásicos (SMD):

Dosis recomendada: La dosis de inicio recomendada de lenalidomida es 10 mg administrados por vía oral una vez al día los días 1-21 de los ciclos de repetición de tratamiento de 28 días.

Ajustes de la dosis recomendada durante el tratamiento y reinicio del tratamiento:

Conteos de plaquetas: Pacientes que han sido iniciados con 10 mg y que han experimentado trombocitopenia, deben tener sus ajustes como sigue:

Tabla 7. Si se desarrolla trombocitopenia DENTRO de las 4 semanas del inicio del tratamiento con 10 mg

Conteos de neutrófilos (ANC)+: Pacientes que han experimentado neutropenia con 10 mg diariamente, deben de tener sus ajustes como sigue:

Tabla 8. Si se desarrolla neutropenia DENTRO de 4 semanas del inicio del tratamiento con 10 mg

+Cuenta absoluta de neutrófilos.

Otras Toxicidades grado 3/4: Para otras toxicidades grado 3/4 que se consideren relacionadas con lenalidomida, suspender el tratamiento y reiniciar al siguiente nivel de dosis menor cuando la toxicidad se haya resuelto a ≤ grado 2, a discreción del médico.

Descontinuación de lenalidomida: La interrupción de o descontinuación de lenalidomida debe considerarse para rash cutáneo grado 2-3. Lenalidomida debe descontinuarse en caso de angioedema, rash grado 4, rash exfoliativo o buloso, o si se sospecha SJS, TEN o DRESS, y no debe reanudarse después de la descontinuación debida a estas reacciones.

Mieloma Múltiple:

Mieloma Múltiple Tratado Previamente:

Dosis Recomendada: La dosis de inicio recomendada de lenalidomida es 25 mg/día por vía oral los Días 1-21 de ciclos repetidos de 28 días para mieloma múltiple. La dosis recomendada de dexametasona es de 40 mg/día en los días 1-4, 9-12, y 17-20 de cada 28 días del ciclo para los primeros 4 ciclos de terapia y después 40 mg/día en forma oral en los días de 1-4, cada 28 días. El tratamiento debe continuar hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

La dosis se continúa o modifica con base en los hallazgos clínicos y de laboratorio.

(Ver Sección de ajustes de dosis de inicio de lenalidomida recomendados para pacientes con insuficiencia renal [CLcr < 60 ml/min]).

Ajustes de dosis recomendados durante el tratamiento y reinicio de tratamiento: Los lineamientos de modificación de dosis, como se resumen a continuación, se recomiendan para el manejo de neutropenia o trombocitopenia grado 3 ó 4 u otras toxicidades grado 3 ó 4 consideradas como relacionadas con lenalidomida.

Otro grado de toxicidad grado 3-4: Para toxicidad grado 3-4 relacionado de lenalidomida, parar el tratamiento y reiniciar al próximo nivel de dosis bajo, cuando la toxicidad se ha resuelto al grado 2, a discreción del médico.

Descontinuación de la lenalidomida: La interrupción de la lenalidomida debe ser considerada para grado 2-3 rash cutáneo.

La lenalidomida debe de ser descontinuada en caso de angioedema. Grado 4 rash erupción exfoliativa o ampollar, o si SJS, TEN o DRESS se sospecha, y no deben ser reanudadas después de la interrupción de estas reacciones.

Mieloma Múltiple Recién Diagnosticado:

Dosis Recomendada:

• Consolidación seguida de monoterapia de mantenimiento después de un trasplante autólogo de células madre (Elegible a trasplante).

La dosis inicial recomendada es de 25 mg/día de lenalidomida por vía oral, en los días 1-21 de ciclos de 28 días por 2 ciclos, seguida de mantenimiento con lenalidomida 10 mg/día una vez al día de manera continua por vía oral, en los días 1-28 de ciclos repetidos de 28 días, hasta la progresión de la enfermedad. Después de 3 ciclos de terapia de mantenimiento (84 días), si es bien tolerada, la dosis puede incrementarse a 15 mg/día. Para cualquier ajuste de dosis basado en edad o insuficiencia renal revise la sección de ajuste de dosis.

La monoterapia con lenalidomida no debe iniciarse sino hasta la recuperación hematológica adecuada (aproximadamente de 3 a 6 meses), es decir, cuando el RAN (recuento de neutrófilos absoluto) es < 1000/mcl y/o si el conteo de plaquetas < 75,000/mcl, a discreción del médico.

• Terapia de mantenimiento después de un trasplante autólogo de células madre (Elegible a trasplante).

La dosis inicial recomendada es de 10 mg/día de lenalidomida por vía oral diariamente y de manera continua, en los días 1-28 de ciclos repetidos de 28 días, suministrado hasta la progresión de la enfermedad. Después de 3 ciclos de terapia (84 días) de mantenimiento, si es bien tolerada, la dosis puede incrementarse a 15 mg/día. Para cualquier ajuste de dosis basado en edad o insuficiencia renal revise la sección de ajuste de dosis.

La monoterapia con lenalidomida no debe iniciarse sino hasta la recuperación hematológica adecuada (aproximadamente de 3 a 6 meses), es decir, cuando el RAN (recuento de neutrófilos absoluto) es < 1000/mcl y/o si el conteo de plaquetas < 75,000/mcl, según la discreción del médico.

Ajuste de dosis recomendado para mieloma múltiple previamente tratado y recientemente diagnosticado:

La posología se mantiene o modifica en base a los hallazgos clínicos y de laboratorio. Las normas de modificación de dosis para mieloma múltiple de diagnóstico reciente (NDMM, por sus siglas en inglés), como se resume a continuación, se recomiendan para tratar neutropenia (neutrófilos < 500/mcl), neutropenia grado 4 (RAN < 500/mcl), o neutropenia febril (fiebre ≥ 38.5°C y RAN < 1000/mcl), trombocitopenia (grado 4), u otras toxicidades grado 3 o 4 no hematológicas, que se juzgue están relacionadas con lenalidomida.

Pasos de reducción de dosis para lenalidomida en pacientes previamente tratados en Mieloma Múltiple y Nuevo Diagnóstico:

Tabla 9. Conteo de Plaquetas/Trombocitopenia

a Después de 3 ciclos de terapia de mantenimiento, si es bien tolerado, la dosis puede incrementarse a 15 mg/día.

b Después de tres meses, la dosis puede incrementarse a 15 mg al día, cuando la terapia proporcionada haya sido bien tolerada.

c ASCT Trasplante autólogo de células madre.

Tabla 10. Conteos de neutrófilos (ANC)/ Neutropenia

a A criterio del médico, si la neutropenia es la única toxicidad en cualquier nivel de dosis, agregue factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF, por sus siglas en inglés) y mantenga el nivel de dosis de lenalidomida.

b Después de 3 ciclos de terapia de mantenimiento, si es bien tolerada, la dosis puede incrementarse a 15 mg/día.

c Después de tres meses, la dosis puede incrementarse a 15 mg al día, cuando la terapia proporcionada haya sido bien tolerada.

d ASCT Trasplante Autólogo de Células Madre.

Mieloma Múltiple Recientemente Diagnosticado:

Combinación con dexametasona para pacientes no elegibles para trasplante autólogo de células madre (No Elegible A Trasplante): La dosis inicial recomendada de lenalidomida es de 25 mg en forma oral una vez al día, en los días 1-21 de ciclos repetidos de 28 días. La dosis recomendada de dexametasona es de 40 mg por vía oral una vez al día, en los días 1, 8, 15 y 22 de ciclos repetidos de 28 días. Para cualquier ajuste de dosis en base a edad o insuficiencia renal. Los pacientes pueden continuar con terapia de lenalidomida y dexametasona hasta la progresión de la enfermedad o intolerancia.

El tratamiento de lenalidomida en combinación con dexametasona no deberá iniciarse si el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) es < 1,000/mcl, y el conteo de plaquetas < 50,000/mcl.

La posología se mantiene o modifica en base a los hallazgos clínicos y de laboratorio. Las normas de modificación de dosis para mieloma múltiple de diagnóstico reciente (NDMM, por sus siglas en inglés), como se resume a continuación, se recomiendan para tratar neutropenia (RAN < 500/mcl), neutropenia grado 4 (RAN < 500/mcl) o neutropenia febril (fiebre ≥ 38.5°C y ANC < 1,000/mcl), trombocitopenia grado 4 (plaquetas < 25,000/mcl), u otras toxicidades no hematológicas grado 3 o 4 que se considere están relacionadas con lenalidomida.

Pasos de Reducción de Dosis para Lenalidomida en NDMM (Rd):

Tabla 11. Conteos de plaquetas/Trombocitopenia

Tabla 12. Recuento absoluto de neutrófilos

(RAN)/Neutropenia

a A criterio del médico, si la neutropenia es la única toxicidad en cualquier nivel de dosis, trate al paciente con factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF, por sus siglas en inglés), y mantenga el nivel de dosis de lenalidomida.

Si la dosis de lenalidomida se redujo por una toxicidad limitante de la dosis (DLT, por sus siglas en inglés) hematológica, a discreción del médico tratante, la dosis de lenalidomida puede ser reincrementada al siguiente nivel de dosis más alto (hasta la dosis inicial), si la continuación del tratamiento lenalidomida/dexametasona resulta en una mejora de la función de la médula ósea (sin DLT durante al menos 2 ciclos consecutivos y un RAN ≥ 1,500/mcl, con un recuento de plaquetas ≥ 100,000/mcl al comienzo de un nuevo ciclo con el nivel de dosis actual).

Otras Toxicidades Grado 3/4: Por otras toxicidades grado 3/4 que se juzgue están relacionadas con lenalidomida, detenga y reinicie el tratamiento en el siguiente nivel de dosis más baja cuando la toxicidad se haya resuelto a grado ≤ 2, a discreción del médico.

Descontinuación de la lenalidomida: La interrupción de la lenalidomida debe ser considerada por erupción cutánea grado 2-3.

La lenalidomida debe de ser descontinuada en caso de angioedema, erupción grado 4, erupción exfoliativa o ampollar, o si se sospecha SJS, TEN o DRESS y no deben ser reanudadas después de la interrupción por estas reacciones.

Ajuste de dosis recomendada durante el tratamiento y reinicio de tratamiento: Los ajustes de dosis, como se muestran abajo están recomendados para grado 3 o 4 de trombocitopenia, neutropenia, o cualquier otra toxicidad en este grado que esté en relación a lenalidomida.

• Pasos de reducción de Dosis.

Tabla 13. Pasos para la reducción de dosis

Pacientes Pediátricos: No existen datos disponibles para sustentar el uso en pacientes menores a 18 años de edad.

Pacientes Geriátricos: No se requieren ajustes de dosis para lenalidomida.

Debido a que los pacientes geriátricos tienen mayor probabilidad de presentar función renal disminuida y a que lenalidomida es eliminada por vía renal, se debe tener cuidado en la selección de la dosis.

En pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico la proporción beneficio/riesgo de la población geriátrica (> 75 años) debe de ser evaluada cuidadosamente por el médico.

Para los pacientes con más de 75 años de edad, la dosis inicial de dexametasona es de 20 mg/día en los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de 28 días.

Uso en pacientes con daño renal: Lenalidomida es excretada principalmente intacta por vía renal; por lo tanto, se debe tener cuidado en la selección de la dosis y se recomienda monitorear la función renal.

No se requieren ajustes de dosis para pacientes con depuración de creatinina (CLcr) ≥ 60 ml/min. Se recomiendan los siguientes ajustes de lenalidomida al inicio de la terapia para pacientes con CLcr < 60 ml/min.

Tabla 14. Ajustes de dosis para los pacientes con la función renal disminuida

CLcr = depuración de creatinina.

a La dosis se puede escalar 15 mg cada 24 horas después de 2 ciclos si el paciente no está respondiendo al tratamiento y está tolerando el fármaco.

Después del inicio con la terapia con lenalidomida, las modificaciones subsecuentes de dosis de lenalidomida se deben basar en la tolerancia al tratamiento del paciente individual.

Uso en Pacientes con Función Hepática Deteriorada: No se han realizado estudios en pacientes con daño hepático. No se sabe si la Lenalidomida es metabolizada por el hígado, la eliminación de lenalidomida intacta es predominantemente por vía renal.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN E INGESTA ACCIDENTAL: No existe experiencia específica en el manejo de sobredosis de lenalidomida en pacientes con mieloma múltiple y síndrome mielodisplásico. En estudios de rango de dosis en sujetos sanos, algunos fueron expuestos hasta a 200 mg (administrando 100 mg dos veces al día) y en estudios de dosis única, algunos fueron expuestos hasta 400 mg. Los eventos adversos primarios reportados fueron prurito, urticaria, rash y transaminasas hepáticas elevadas. No se observaron cambios clínicamente significativos en ECGs, presión arterial o frecuencia cardiaca.

No obstante que no se asociaron eventos hematológicos con una sobredosis, se pueden esperar estos eventos, ya que en estudios clínicos, la toxicidad limitante de la dosis fue esencialmente hematológica. En caso de sobredosis, se recomienda atención de soporte.

PRESENTACIONES: Caja con 21 cápsulas de 5 mg, color blanco, marcadas con “REV 5 mg”.

Caja con 21 cápsulas de 10 mg, color azul-verde/amarillo pálido, marcadas con “REV 10 mg”.

Caja con 21 cápsulas de 15 mg, color azul claro/blanco, marcadas con “REV 15 mg”.

Caja con 21 cápsulas de 20 mg, color azul/azul verde, marcadas con “REV 20 mg”.

Caja con 21 cápsulas de 25 mg, color blanco, marcadas con “REV 25 mg”.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Léase instructivo anexo.

No se deje al alcance de los niños.

Consérvese a no más de 25°C (77ºF); variaciones permitidas 15-30ºC (59-86ºF).

Consérvese la caja bien cerrada.

Todas las cápsulas de REVLIMID® sin usar deben ser depositadas en los contenedores de SINGREM.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y operar maquinaria: No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad para conducir u operar maquinaria. Lenalidomida puede tener una influencia menor o moderada sobre la capacidad para conducir y operar maquinaria. Se ha reportado fatiga, mareos, somnolencia, vértigo y visión borrosa con el uso de lenalidomida. Por consiguiente, se recomienda tener precaución al conducir u operar maquinaria.

Advertencia: riesgo fetal, toxicidad hematológica y trombosis venosa profunda y embolia pulmonar.

Vía de administración: oral. Dosis: La que el médico señale. Su venta requiere receta médica. Léase instructivo anexo. Medicamento de alto riesgo. No se deje al alcance de los niños. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas con experiencia. No se use en el embarazo y lactancia, ni en menores de 18 años.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y a

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