FORMA FARMACÉUTICA
Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Eltrombopag olamina equivalente a 25 mg

de Eltrombopag

Excipiente cbp 1 tableta.

Cada TABLETA contiene:

Eltrombopag olamina equivalente a 50 mg

de Eltrombopag

Excipiente cbp 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: REVOLADE® está indicado en el tratamiento de pacientes con púrpura trombocitopénica inmune (idiopática) crónica (PTI por sus siglas en inglés) que han fracasado a otros tratamientos para incrementar el recuento plaquetario y reducir o prevenir hemorragias.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Mecanismo de acción: La trombopoyetina (TPO) es la principal citoquina implicada en la regulación de la megacariopoyesis y producción plaquetaria y es el ligando endógeno del receptor de trombopoyetina (TPO-R). Eltrombopag interactúa con el dominio transmembrana del TPO-R humano e inicia una cascada de señalizaciones similares, mas no idénticas, a las de la trombopoyetina endógena (TPO), induciendo así la proliferación y diferenciación de los megacariocitos de los mielo-hemocitoblastos.

Efectos farmacodinámicos: REVOLADE® difiere de la TPO con respecto a los efectos en la agregación plaquetaria. A diferencia de la TPO, el tratamiento con REVOLADE® en plaquetas humanas normales no incrementa la agregación inducida por adenosín difosfato (ADP), ni induce la expresión de p-selectina. REVOLADE® no antagoniza la agregación plaquetaria inducida por el ADP o el colágeno.

Farmacocinética: En la tabla 1 se presentan los parámetros farmacocinéticos del eltrombopag después de la administración de REVOLADE® a pacientes con PTI.

Tabla 1. Medidas geométricas de los parámetros
farmacocinéticos de eltrombopag plasmático
en estado estacionario (IC del 95%) en adultos
con púrpura trombocitopénica idiopática

Absorción y biodisponibilidad: Eltrombopag es absorbido con una concentración máxima que se alcanza 2 a 6 horas después de su administración oral. La administración concomitante de REVOLADE® con antiácidos y otros productos que contienen cationes polivalentes, como productos lácteos y complementos minerales, reduce significativamente el nivel de exposición a Eltrombopag (véase Dosis y vía de administración, Interacciones medicamentosas y de otro género). Aún no se establece la biodisponibilidad oral absoluta de Eltrombopag después de su administración a seres humanos. Considerando la excreción urinaria y los metabolitos eliminados en las heces, se estimó que después de la administración de una dosis única de 75 mg de Eltrombopag en solución, la absorción oral de material relacionado con el fármaco era de cuando menos 52%.

Distribución: Eltrombopag exhibe un alto grado de fijación a proteínas plasmáticas humanas (> 99.9%). Eltrombopag es un sustrato de la BCRP, mas no un sustrato de la glicoproteína-P o el OATP1 B1.

Metabolismo: Eltrombopag es metabolizado principalmente a través de la descomposición, oxidación y conjugación con ácido glucurónico, glutatión o cisteína. En un estudio radiomarcado en humanos, Eltrombopag representó aproximadamente el 64% del AUC0-¥ de radiocarbono plasmático. También se detectaron metabolitos secundarios, cada uno de los cuales representó < 10% de la radiactividad plasmática, proveniente de la glucoronidación y la oxidación. De acuerdo a un estudio realizado en humanos con Eltrombopag radiomarcado, se estima que aproximadamente 20% de una dosis es metabolizado por oxidación. Los estudios in vitro identificaron a las isoenzimas CYP1A2 y CYP2C8 como los responsables del metabolismo oxidativo, a las isoenzimas UGT1A1, UGT1A3 y uridina-difosfato-glucuronil-transferasa como las responsables de la glucuronidación, y a las bacterias presentes en las vías gastrointestinales inferiores como las posibles responsables de las rutas de descomposición.

Eliminación: Eltrombopag absorbido experimenta un amplio metabolismo. La ruta principal de excreción de Eltrombopag son las heces (59%), donde el 31% de la dosis se encuentra en la orina como metabolitos. No se detecta compuesto original inalterado (Eltrombopag) en la orina. Eltrombopag inalterado que se excreta en las heces representa aproximadamente un 20% de la dosis. La vida media de eliminación plasmática de Eltrombopag es de aproximadamente 21-32 horas.

Interacciones farmacocinéticas: De acuerdo a un estudio realizado en humanos con Eltrombopag radiomarcado, la glucuronidación desempeñó un papel secundario en el metabolismo del Eltrombopag. Los estudios realizados en microsomas hepáticos humanos identificaron a las enzimas
UGT1A1 y UGT1A3 como las responsables de la glucuronidación de Eltrombopag. Eltrombopag fue un inhibidor de diversas enzimas UGT in vitro. No se prevén interacciones medicamentosas clínicamente significativas asociadas con glucuronidación debido a la limitada contribución de las enzimas UGT individuales en la glucuronidación de Eltrombopag y medicamentos posiblemente administrados de manera concomitante.

De acuerdo con un estudio realizado en humanos con Eltrombopag radiomarcado, aproximadamente 21% de una dosis de Eltrombopag podría experimentar un metabolismo oxidativo. Los estudios realizados en microsomas hepáticos humanos identificaron a las enzimas CYP1A2 y CYP2C8 como las responsables de la oxidación de Eltrombopag. En estudios que utilizaron microsomas hepáticos humanos Eltrombopag (hasta 100 µM) demostró que no se produce inhibición in vitro alguna de las enzimas 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 y 4A9/11 del CYP450, y fue un inhibidor de las isoenzimas CYP2C8 y CYP2C9, de acuerdo a lo cuantificado al utilizar paclitaxel y diclofenaco como sustratos en investigación con valores de CI50 de 24.8 µM (11 µg/ml) y 20.2 µM (8.9 µg/ml) respectivamente. La administración de 75 mg de Eltrombopag una vez al día durante siete días a 24 pacientes varones, no inhibió ni indujo el metabolismo de los sustratos en investigaciones para 1 A2 (cafeína), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofeno) o 3A4 (midazolam) en humanos. No se esperan interacciones clínicamente significativas al administrar concomitantemente Eltrombopag y sustratos, inductores o inhibidores del CYP450.

Los estudios in vitro demuestran que Eltrombopag es un inhibidor del transportador OATP1B1, con un valor de CI50 de 2.7 µM (1.2 µg/ml), un inhibidor del transportador de la BCRP, con un valor de CI50 de 2.7 µM (1.2 µg/ml). La administración de 75 mg de Eltrombopag una vez al día durante 5 días con una dosis única de 10 mg del sustrato del OATP1B1 y la BCRP, rosuvastina a 39 pacientes adultos sanos, incrementó la Cmax plasmática de rosuvastina en 103 (IC del 90%:80%,126%) y el AUC0-¥, en 55% (IC del 90%:42%, 69%) (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

La administración de una dosis única de 75 mg de Eltrombopag con un antiácido que contenga cationes polivalentes (1,524 mg de hidróxido de aluminio y 1,425 mg de carbonato de magnesio) redujo el AUC0-¥ plasmático de Eltrombopag en 70% (IC de 90:64, 76%) y la Cmax en 70% (IC de 90:62, 76%) (véase Dosis y vía de administración, Interacciones medicamentosas y de otro género).

La administración de una dosis única de 50 mg de Eltrombopag con un desayuno estándar alto en contenido de calorías y grasas que incluyó productos lácteos, redujo el AUC(0-¥) plasmático de Eltrombopag en 59% (IC del 90%:54%, 64%) y la Cmax en 65% (IC del 90%:59%, 70%); mientras que los alimentos con bajo contenido de calcio [< 50 mg de calcio] no afectaron significativamente el nivel de exposición plasmática de Eltrombopag, independientemente de su contenido de calorías y grasas (véanse Dosis y vía de administración e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Poblaciones de pacientes especiales:

Insuficiencia renal: El perfil farmacocinético de Eltrombopag ha sido estudiado después de la administración de Eltrombopag a pacientes adultos con insuficiencia renal. Después de la administración de una dosis única de 50 mg, el AUC0-¥ de Eltrombopag experimentó una reducción del 32% (IC del 90%; reducción de 63%, incremento de 26%) en pacientes con insuficiencia renal leve, de 36% (IC del 90%: reducción de 66%, incremento de 19%) en pacientes con insuficiencia renal moderada, y de 60% (IC del 90%: reducción de 18%, incremento 80%) en pacientes con insuficiencia renal severa, en comparación con voluntarios sanos. Hubo una tendencia a una reducción en el nivel de exposición plasmática al Eltrombopag en pacientes con insuficiencia renal, pero hubo una variabilidad sustancial y un traslapamiento significativo en los niveles de exposición entre pacientes con insuficiencia renal y voluntarios sanos. Los pacientes con una función renal deteriorada deben utilizar Eltrombopag con precaución y ser vigilados estrechamente.

Insuficiencia hepática: El perfil farmacocinético de Eltrombopag ha sido estudiado después de la administración del REVOLADE® a pacientes adultos con cirrosis hepática (insuficiencia hepática). Después de la administración de una dosis única de 50 mg, el AUC0-¥ de Eltrombopag experimentó una reducción de 41% (IC del 90%: reducción de 13%, incremento de 128%) en pacientes con insuficiencia hepática leve, de 93% (lC del 90%: reducción de 19%, incremento de 213%) en pacientes con insuficiencia hepática moderada, y de 80% (lC del 90%: reducción de 11%, incremento de 192%) en pacientes con insuficiencia hepática severa en comparación con voluntarios sanos. Hubo una variabilidad sustancial y un traslapamiento significativo en los niveles de exposición entre pacientes con insuficiencia hepática y voluntarios sanos. Los pacientes con una función hepática deteriorada deben utilizar REVOLADE® con precaución y ser vigilados estrechamente.

Se evaluó la influencia de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de Eltrombopag después de la administración repetida, utilizando un análisis farmacocinético poblacional en 28 adultos sanos y 79 pacientes con enfermedad hepática crónica. Con base en las estimaciones del análisis farmacocinético poblacional, los pacientes con cirrosis hepática (insuficiencia hepática) tuvieron valores plasmáticos más altos de AUC(0-t) de Eltrombopag, en comparación con los voluntarios sanos, y el AUC(0-t) aumentó con una mayor puntuación de Child-Pugh. En comparación con los voluntarios sanos, los pacientes con insuficiencia hepática leve tuvieron valores plasmáticos de AUC(0-t) de Eltrombopag aproximadamente 87% a 110% más altos, y los pacientes con insuficiencia hepática moderada tuvieron valores plasmáticos de AUC(0-t) de Eltrombopag aproximadamente 141% a 240% más altos.

Los pacientes con cirrosis hepática (insuficiencia hepática) deben utilizar Eltrombopag con precaución y ser vigilados estrechamente (véase Advertencias y Precauciones generales). En pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada y grave, inicie el tratamiento con Eltrombopag a una dosis reducida de 25 mg administrados una vez al día (véase Dosis y vía de administración).

Raza: La influencia de la etnicidad asiática oriental en el perfil farmacocinético de Eltrombopag fue evaluada utilizando un análisis farmacocinético poblacional en 111 adultos sanos (31 asiáticos orientales) y 88 pacientes con PTI (18 asiáticos orientales). De acuerdo a los estimadores del análisis farmacocinético poblacional, los pacientes con PTI de origen asiático oriental (es decir, japoneses, chinos, taiwaneses y coreanos) tuvieron valores de AUC0-¥ plasmática de Eltrombopag aproximadamente 87% mayores que los observados en pacientes no asiáticos orientales, los cuales fueron predominantemente caucásicos, sin ajustes por diferencias en los pesos corporales (véase Dosis y vía de administración).

Género: La influencia del género en el perfil farmacocinético de Eltrombopag fue evaluada utilizando un análisis farmacocinético poblacional en 111 adultos sanos (14 mujeres) y 88 pacientes con PTI (57 mujeres). De acuerdo a los estimadores del análisis farmacocinético poblacional, los pacientes de sexo femenino con PTI tuvieron valores de AUC0-¥ plasmática de Eltrombopag aproximadamente 50% mayores que los observados en pacientes varones, sin ajustes por diferencias en los pesos corporales.

Estudios clínicos: TRA102537: En el estudio RAISE, el criterio principal de valoración fue la probabilidad de alcanzar un recuento plaquetario ³ 50,000/µL y £ 400,000/ µL, durante el periodo de tratamiento de 6 meses de duración, en pacientes que recibieron Eltrombopag en comparación con placebo. Ciento noventa y siete (197) pacientes fueron distribuidos aleatoriamente en un esquema 2: 1, Eltrombopag (n = 135) a placebo (n = 62), y fueron estratificados con base en el estatus de esplenectomía, uso basal de medicamentos para tratar la PTI y recuento plaquetario basal. Los pacientes recibieron el medicamento del estudio durante un periodo de hasta 6 meses, durante el cual la dosis de Eltrombopag pudo ser ajustada de acuerdo a los recuentos plaquetarios individuales. Además, se pudo suspender gradualmente el tratamiento de los pacientes con medicamentos concomitantes para la PTI y recibieron tratamiento de rescate, de conformidad con el estándar local de cuidados.

La probabilidad de alcanzar un recuento plaquetario entre 50,000/µl y 400,000/µL durante el periodo de tratamiento de 6 meses de duración fue 8 veces mayor en los pacientes tratados con Eltrombopag que en los pacientes tratados con placebo (Cociente de probabilidad: 8.2 [IC del 99% 3.59, 18.73] p = < 0.001). Los valores medianos de los recuentos plaquetarios se mantuvieron por encima de los 50,000/µl en todas las visitas durante la terapia, iniciando en el día 15, en el grupo tratado con Eltrombopag; en contraste, los valores medianos de los recuentos plaquetarios en el grupo placebo permanecieron por debajo de 30,000/µl a lo largo del estudio.

En la línea basal, 77% de los pacientes en el grupo placebo y 73% de los pacientes en el grupo tratados con Eltrombopag reportaron algún tipo de hemorragia (grados 1-4 de acuerdo a criterios de la OMS); en la línea basal se reportaron casos de hemorragia clínicamente significativa (grados 2-4) en el 28 y 22% de los pacientes en los grupos tratados con placebo y Eltrombopag, respectivamente. La proporción de pacientes que presentaron algún tipo de hemorragia (grados 1-4) y hemorragias clínicamente significativas (grados 2-4) se vio reducida con respecto a la línea basal en aproximadamente 50% a lo largo del periodo de tratamiento de 6 meses de duración, en los pacientes tratados con Eltrombopag. Al realizar una comparación con el grupo placebo, la probabilidad de desarrollar cualquier hemorragia (grados 1-4) y la probabilidad de desarrollar hemorragia clínicamente significativa (grados 2-4) fueron 76 y 65% más bajas en los pacientes tratados con REVOLADE®, en comparación con los tratados con placebo (p < 0.001).

La terapia con Eltrombopag permitió que un número significativamente mayor de pacientes pudieran reducir o suspender las terapias basales para la PTI, en comparación con el placebo (59% vs. 32%, p < 0.016).

Un número significativamente menor de pacientes tratados con Eltrombopag requirió tratamiento de rescate, en comparación con los pacientes tratados con placebo [19% vs. 40%, p = 0.001].

Cuatro pacientes tratados con placebo y 14 pacientes tratados con Eltrombopag tuvieron cuando menos 1 exposición hemostática (definida como un diagnóstico o procedimiento quirúrgico invasivo) durante el estudio. Hubo menos pacientes tratados con Eltrombopag (29%) que requirieron tratamiento de rescate para mantener su exposición hemostática, en comparación con los pacientes tratados con placebo (50%).

En términos de mejorías de la calidad de vida relacionada con la salud, se observaron mejorías estadísticamente significativas con respecto a la línea basal en el grupo tratado con Eltrombopag en fatiga, incluyendo severidad e impacto en las inquietudes y actividades diarias afectadas por la trombocitopenia [cuantificadas por la sub-escala de vitalidad del SF36 la motivación e inventario de energía y el extracto de 6 items de la subescala de trombocitopenia del FACIT-Th]. Al comparar el grupo tratado con Eltrombopag con el grupo placebo, se observaron mejorías estadísticamente significativas en las inquietudes y actividades afectadas por la trombocitopenia, específicamente en cuanto a motivación, energía y fatiga, así como en el papel físico y emocional y en la salud mental en general. La probabilidad de lograr una mejoría significativa en la calidad de vida relacionada con la salud durante la terapia fue significativamente mayor entre los pacientes tratados con Eltrombopag, en comparación con el grupo placebo.

TRA100773B: En el estudio TRA100773B el criterio principal de valoración de eficacia fue la proporción de respondedores, definida como los pacientes que experimentaron un incremento en sus recuentos plaquetarios a > 50,000/µl en el día 43, con respecto a un valor basal < 30,000/ µl; los pacientes retirados prematuramente debido a que desarrollaron un recuento plaquetario > 200,000/µl fueron considerados como respondedores; aquellos que suspendieron el estudio por otra razón fueron considerados como no respondedores independientemente de su recuento plaquetario. En total 114 pacientes con PTI crónica tratadas previamente fueron distribuidos aleatoriamente en el estudio en un esquema 2:1 con 76 distribuidos a recibir Eltrombopag y 38 distribuidos aleatoriamente para recibir placebo.

Cincuenta y nueve por ciento de los pacientes tratados con Eltrombopag respondió, en comparación con el 16% de los pacientes tratados con placebo. La probabilidad de responder fue 9 veces mayor en los pacientes tratados con Eltrombopag que en los tratados con placebo (Cociente de probabilidad: 9.6 [IC del 95%: 3.31, 27.86] p < 0.001). En la línea basal, 61% de los pacientes en tratados con Eltrombopag y 66% de los tratados con placebo reportaron algún tipo de hemorragia (grados 1-4). En el día 43, 39% de los pacientes en el grupo de tratamiento con Eltrombopag había presentado hemorragias, en comparación con 60% del grupo placebo. Los análisis realizados a lo largo del periodo de tratamiento que utilizaron un modelo de mediciones repetidas para datos binarios confirmaron que una proporción menor de pacientes tratados con Eltrombopag presentaron hemorragias (grados 1-4) en cualquier punto de tiempo durante su ciclo de tratamiento (día 8 hasta día 43), en comparación con los pacientes en el grupo placebo (Cociente de probabilidad = 0.49, IC del 95% = [0.26, 0.89], p = 0.021). Dos pacientes tratados con placebo y uno tratado con Eltrombopag tuvieron cuando menos una exposición hemostásica durante el estudio.

Tanto en el estudio RAISE como en el TRA100773B la respuesta a REVOLADE® en relación con el placebo fue similar, independientemente del uso de medicamentos para la PTI, estatus de esplenectomía y recuento plaquetario basal (£ 15,000/µl > 15,000/ µl) en la distribución aleatoria.

Estudios abiertos: TRA108057: REPEAT fue un estudio
abierto y con dosis repetidas que evaluó los perfiles de seguridad y eficacia, así como la consistencia de la respuesta después de una dosificación repetida, intermitente y a corto plazo de Eltrombopag administrada durante 3 ciclos terapéuticos en adultos con PTI crónica tratada previamente. Se definió que un ciclo era terapéutico de hasta 6 semanas, seguido por un periodo de lavado (descanso terapéutico) de hasta 4 semanas. El criterio principal de valoración en el estudio REPEAT fue la proporción de pacientes que alcanzó un recuento plaquetario ³ 50,000/µl y cuando menos 2 veces el valor basal en el ciclo 2 o 3 dada esta respuesta en el ciclo 1.

De los 52 pacientes que respondieron en el ciclo 1, 33 (63%) alcanzaron un recuento plaquetario de ³ 50,000/µl y cuando menos 2 veces el valor basal en el día 8 en el ciclo 1; en el día 15, 37 (79%) de 47 pacientes evaluables alcanzaron este nivel de respuesta.

En cada ciclo se demostró una reducción en la incidencia de cualquier tipo de hemorragia (grado 1-4 por criterios OMS) y de hemorragia clínicamente significativa (grado 2-4 por criterios OMS) durante las fases de tratamiento. En la visita basal del ciclo 1, 50% y 19% de los pacientes reportaron algún tipo de hemorragia y hemorragia clínicamente significativa, respectivamente. En la visita del día 43 del ciclo 1, la proporción de hemorragia en los pacientes se vio reducida; 12% y 0% de los pacientes reportaron algún tipo de hemorragia y hemorragia clínicamente significativa, respectivamente. Se encontraron resultados similares durante los ciclos terapéuticos subsecuentes.

Ocho pacientes manejaron exitosamente 10 exposiciones hemostáticas, sin necesidad de terapia adicional para elevar los recuentos plaquetarios y sin ninguna hemorragia inesperada.

TRA105325: EXTEND es un estudio de extensión abierto que ha evaluado los perfiles de seguridad y eficacia de Eltrombopag en pacientes con PTI crónica que fueron reclutados previamente en algún estudio de Eltrombopag. En este estudio se permitió que los pacientes modificaran su dosis de medicamento del estudio y que redujeran o eliminaran la administración de medicamentos concomitantes para PTI.

Eltrombopag fue administrado a 207 pacientes; 104 completaron 3 meses de tratamiento, 74 completaron 6 meses de tratamiento y 27 pacientes completaron 1 año de terapia. El valor mediano del recuento plaquetario basal fue de 18,000/µl
antes de la administración de Eltrombopag. Los valores medianos de los recuentos plaquetarios a los 3, 6 y 9 meses en el estudio fueron 86,000/µl, 67,000/µl y 92,500/µl respectivamente. La dosis mediana diaria de Eltrombopag después de 6 meses de terapia fue de 50 mg (n = 74).

En la línea basal 59% de los pacientes presentó algún tipo de hemorragia (grado 1-4 por criterios OMS) y 18% presentó hemorragia clínicamente significativa. La proporción de pacientes con cualquier tipo de hemorragia y hemorragia clínicamente significativa, se vio reducida con respecto a la línea basal en aproximadamente 50%, en la mayoría de las evaluaciones de hasta un año.

Setenta por ciento de los pacientes que redujeron la administración de algún medicamento basal, suspendió permanentemente el tratamiento o logró una reducción sostenida de su tratamiento basal con algún medicamento para la PTI, y no requirió ningún tratamiento de rescate posteriormente. Sesenta y cinco por ciento de estos pacientes mantuvo esta suspensión o reducción durante cuando menos 24 semanas, sesenta y uno por ciento de los pacientes suspendió completamente cuando menos un medicamento basal para la PTI, y 55% de los pacientes suspendió permanentemente todos los medicamentos basales para la PTI, sin necesidad de tratamientos de rescate subsecuentes.

Veinticuatro pacientes experimentaron cuando menos una exposición hemostática durante el estudio. Ningún sujeto experimentó complicaciones hemorrágicas inesperadas en relación con el procedimiento practicado durante el estudio.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al fármaco o a los componentes de la fórmula, personas con insuficiencia hepática grave.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: El Eltrombopag no fue teratogénico cuando se estudió en ratas y conejas preñadas, pero ocasionó baja incidencia de costillas cervicales (una variación fetal) y una reducción en el peso corporal del feto a dosis tóxicas para las madres.

No se han realizado estudios adecuados y controlados de Eltrombopag en mujeres embarazadas. Se desconoce el efecto de Eltrombopag en el embarazo humano. Eltrombopag debe ser utilizado en el embarazo sólo si el beneficio esperado justifica el riesgo para el feto.

Lactancia: Se desconoce si Eltrombopag se excreta en la leche materna. No se recomienda el uso de Eltrombopag en madres lactantes, a menos que el beneficio esperado justifique el riesgo para el lactante.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: El perfil de seguridad y eficacia de Eltrombopag han sido demostrados en dos estudios aleatorizados, doble-ciego y controlados con placebo TRA102537, RAISE y TRA100773B, realizados en adultos con PTI crónica tratada previamente. En el estudio RAISE, 197 pacientes fueron distribuidos aleatoriamente en un esquema 2: 1, Eltrombopag (n = 137) a placebo (n = 62). Los pacientes recibieron el medicamento del estudio durante un periodo de hasta 6 meses. En el estudio TRA100773B, 114 pacientes fueron distribuidos aleatoriamente y tratados durante un periodo de hasta 42 días con placebo (n = 38) o bien, con Eltrombopag (n = 76).

La mayoría de las reacciones adversas asociadas con Eltrombopag fueron de grado leve a moderado, de aparición temprana y rara vez limitantes del tratamiento.

A continuación se listan las reacciones adversas por clases
de sistemas de órganos según el MedDRA y por frecuencia de incidencia. Las categorías de frecuencia utilizadas son:

Muy común: ³ 1 en 10.

Común: ³ 1 en 100 y < 1 en 10.

No común: ³ 1 en 1,000 y < 1 en 100.

Rara: ³ 1 en 10,000 y < 1 en 1,000.

A continuación se presentan las reacciones adversas identificadas en pacientes tratados con Eltrombopag.

Infecciones e infestaciones:

Comunes: Faringitis, infecciones urinarias.

Trastornos gastrointestinales:

Muy comunes: Náuseas, diarrea.

Comunes: Boca seca, vómito.

Trastornos hepatobiliares:

Comunes: Incremento en las concentraciones de aspartato aminotransferasa. Incremento en las concentraciones de alanina aminotransferasa.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Comunes: Alopecia, exantema.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

Comunes: Dolor de espalda, dolor torácico musculoesquelético, dolor musculoesquelético, mialgia.

Datos posteriores a la comercialización:

Actualmente no se dispone de datos posteriores a la comercialización.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Eltrombopag no fue carcinogénico en ratones a dosis de hasta 75 mg/kg/día ni en ratas a dosis de hasta 40 mg/kg/día (nivel de exposición hasta 4 y 5 veces el nivel de exposición clínica en humanos, de acuerdo al AUC, respectivamente). Eltrombopag no fue mutagénico o clastogénico en un ensayo de mutación bacteriana ni en dos ensayos in vivo realizado en ratas (micronúcleo y síntesis de DNA no programada, 10 veces el nivel de exposición clínicamente en humanos de acuerdo a la Cmax). En el estudio de linfoma de ratón realizado in vitro, Eltrombopag fue marginalmente positivo (incremento < 3 veces en la frecuencia de mutaciones). Estos hallazgos in vitro e in vivo sugieren que REVOLADE® no posee un riesgo genotóxico para los humanos.

Eltrombopag no fue teratogénico en ratas y conejos. Eltrombopag no afectó la fertilidad de las hembras, el desarrollo embrionario temprano ni el desarrollo embriofetal en ratas que recibieron dosis de hasta 20 mg/kg/día (2 veces el nivel de exposición clínica en humanos, de acuerdo al AUC). Tampoco hubo efecto alguno en el desarrollo embriofetal en conejas que recibieron dosis de hasta 150 mg/kg/día, la dosis más alta analizada (0.5 veces el nivel de exposición clínica en humanos de acuerdo al AUC). Sin embargo, a una dosis tóxica para las madres de 60 mg/kg/día (6 veces el nivel de exposición clínica en humanos de acuerdo al AUC) en ratas, el tratamiento con Eltrombopag fue asociado con letalidad embrionaria (incremento en la pérdida pre-implantación y post-implantación) en el estudio de fertilidad de hembras. Se han reportado en estudios en ratas una baja incidencia de costillas cervicales (una variación fetal no teratogénica) y una reducción en el peso corporal de los fetos en ambos estudios. Eltrombopag no afectó la fertilidad masculina en ratas que recibieron dosis de hasta 40 mg/kg/día, la dosis más alta alcanzada (3 veces el nivel de exposición clínica en humanos, de acuerdo al AUC).

Eltrombopag es fototóxico y foto-clastogénico in vitro. Sin embargo, los efectos foto-clastogénicos in vitro sólo fueron observados a concentraciones medicamentosas que fueron citotóxicas (³ 15 µg/ml) en presencia de un elevado nivel de exposición a luz IV (30 MED, dosis eritematosa mínima). No hubo indicios de fototoxicidad cutánea in vivo en ratones, a niveles de exposición de hasta 10 veces el nivel de exposición clínica en humanos de acuerdo al AUC, ni de toxicidad foto-ocular en ratones o ratas, a niveles de exposición de hasta 11 y 6.0 veces el nivel de exposición clínica en humanos de acuerdo al AUC, respectivamente. Se desconoce el impacto clínico de estos hallazgos (véase Advertencias y Precauciones generales).

Además, un estudio de farmacología clínica realizado en 36 pacientes no mostró indicios de algún incremento en la fotosensibilidad tras la administración de 75 mg de REVOLADE®, una vez al día durante seis días.

Esto fue cuantificado a través del índice de fototoxicidad retardada.

Se detectaron cataratas relacionadas con el tratamiento en roedores, las cuales fueron dependientes de la dosis y tiempo. A un nivel de exposición ³ 6 veces el nivel de exposición clínica en humanos, de acuerdo al AUC, se observaron cataratas en ratones después de 6 semanas, y en ratas después de 28 semanas de dosificación. A un nivel de exposición ³ 4 veces el nivel de exposición clínica en humanos, de acuerdo al AUC, se observaron cataratas en ratones después de 13 semanas, y en ratas después de 39 semanas de dosificación. No se han observado cataratas en perros después de 52 semanas de dosificación a un nivel de exposición 2 veces el nivel de exposición clínica en humanos, de acuerdo al AUC. Se desconoce el impacto clínico de estos hallazgos (véase Advertencias y Precauciones generales).

Se observó toxicidad tubular renal en estudios de hasta 14 días de duración en ratones y ratas, a niveles de exposición que fueron asociados generalmente con morbilidad y mortalidad. También se observó toxicidad tubular en un estudio de carcinogenicidad oral de 2 años de duración en ratones que recibieron dosis de 25, 75 y 150 mg/kg/día. Los efectos fueron menos severos a dosis más bajas y estuvieron caracterizados por un espectro de cambios regenerativos. El nivel de exposición a la dosis más baja fue de 1.2 veces el nivel de exposición clínica en humanos, de acuerdo al AUC. No se observaron efectos renales en ratas después de 28 semanas, ni en perros después de 52 semanas, a niveles de exposición de 4 y 2 veces el nivel de exposición clínica en humanos, de acuerdo al AUC, respectivamente. Se desconoce el impacto clínico de estos hallazgos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Rosuvastatina: En estudios in vitro se demostró que el Eltrombopag no es un sustrato del polipéptido transportador de aniones orgánicos, OATP1B1, sino un inhibidor de este transportador. En estudios in vitro también se demostró que el Eltrombopag es un sustrato y un inhibidor de la proteína resistente a cáncer de mama (BCRP). Cuando se administro Eltrombopag y rosuvastatina de manera concomitante en un estudio clínico de interacciones medicamentosas (véase Farmacocinética y farmacodinamia), hubo un incremento en el nivel de exposición plasmática a la rosuvastatina. Cuando se administre Eltrombopag de manera concomitante, se debe contemplar una reducción en la dosis de rosuvastatina y mantener una vigilancia estrecha. En estudios clínicos realizados con REVOLADE®, se recomendó una reducción del 50% en la dosis de rosuvastatina para la administración concomitante de rosuvastatina y REVOLADE®. La administración concomitante de REVOLADE® y otros sustratos del OATP1B1 y la BCRP debe realizarse con precaución.

Cationes polivalentes (quelación): Eltrombopag experimenta una quelación con cationes polivalentes como el aluminio, el calcio, el hierro, el magnesio, el selenio y el zinc (véase Farmacocinética y farmacodinamia). Los antiácidos, los productos lácteos y otros productos que contienen cationes polivalentes, como complementos minerales, deben ser administrados con una diferencia de cuando menos cuatro horas de la dosificación con REVOLADE®, a fin de evitar una reducción significativa en el nivel de absorción de Eltrombopag (véase Dosis y vía de administración).

Interacción con alimentos: La administración de una dosis única de 50 mg de Eltrombopag con un desayuno estándar alto en contenido de calorías y grasas que incluyó productos lácteos, redujo el AUC0-¥ plasmático del Eltrombopag en 59% (IC del 90%:54%, 64%) y la Cmax en 65% (IC del 90%:59%, 70%). Los alimentos con bajo contenido de calcio [< 50 mg de calcio] incluyendo fruta, jamón de carne magra, carne de res, jugo de frutas no fortificado (sin adición de calcio, magnesio, hierro), leche de soya no fortificada y cereales no fortificados, no afectaron significativamente el nivel de exposición plasmática del Eltrombopag, independientemente de su contenido de calorías y grasas (véase Dosis y vía de administración, Interacciones medicamentosas y de otro género).

Lopinavir/ritonavir: La co-administración de REVOLADE® con lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) puede causar una disminución en la concentración de Eltrombopag. Un estudio en 40 voluntarios sanos mostró que la co-administración de dosis única de REVOLADE® 100 mg con dosis repetidas de LPV/RTV 400/100 mg dos veces al día resultó en una reducción de Eltrombopag en plasma, AUC(0-?) en un 17% (90% CI: 6.6%, 26.6%). Por lo tanto, debe tenerse precaución cuando se co-administre REVOLADE® con LPV/RTV. Debe monitorearse estrechamente la cuenta de plaquetas para asegurar un manejo médico apropiado de la dosis de REVOLADE® cuando se inicie o descontinúe el tratamiento con lopinavir/ritonavir.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En general, estos hallazgos fueron leves (grado 1-2), reversibles y no estuvieron acompañados de síntomas clínicamente significativos que indicaran una función hepática deteriorada. En dos estudios controlados con placebo, se reportaron como eventos adversos el incremento en las concentraciones de ALT en 5.7% y 4.0% de los pacientes tratados con REVOLADE® y placebo, respectivamente.

PRECAUCIONES GENERALES: No se han establecido los perfiles de eficacia y seguridad de Eltrombopag para su uso en el tratamiento de otros padecimientos trombocitopénicos, incluyendo trombocitopenia inducida por quimioterapia y síndromes mielodisplásicos.

Vigilancia hepática: La administración de REVOLADE® puede ocasionar anormalidades hepatobiliares de laboratorio. En estudios clínicos realizados con REVOLADE®, se observaron incrementos en las concentraciones séricas de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y bilirrubina indirecta (véase Reacciones secundarias y adversas).

Cuantifique las concentraciones séricas de ALT, AST y bilirrubina antes de iniciar el tratamiento con REVOLADE®, cada 2 semanas durante la fase de ajuste posológico, y de manera mensual después de establecer una dosis estable. Evalúe los resultados anormales de las pruebas hepáticas séricas con pruebas repetidas dentro de 3 a 5 días. Si se confirma la presencia de anormalidades, vigile las pruebas hepáticas séricas hasta que la(s) anormalidad(es) se resuelva(n), estabilice(n) o regrese(n) a sus niveles basales. Suspenda la administración de REVOLADE® si se producen incrementos en las concentraciones de ALT (³ 3X el límite superior del valor normal [ULN]) y:

• Sean progresivos, o

• sean persistentes durante = 4 semanas, o,

• estén acompañados por un incremento en las concentraciones de bilirrubina directa, o

• estén acompañados por síntomas clínicos de lesión en el hígado o indicios de descompensación hepática.

Tenga precaución al administrar Eltrombopag a pacientes con enfermedades hepáticas. Utilice una dosis inicial más baja de Eltrombopag cuando lo administre a pacientes con cirrosis hepática (insuficiencia hepática) (véase Dosis y vía de administración).

Complicaciones trombóticas/tromboembólicas: Se pueden presentar eventos tromboembólicos (TTEE por sus siglas en Inglés) en pacientes con PTI. Los recuentos plaquetarios superiores al intervalo normal representan un riesgo teórico de complicaciones trombóticas/tromboembolíticas. En estudios clínicos realizados con REVOLADE® se observaron eventos tromboembóliticos en pacientes con recuentos plaquetarios bajos y normales. En estudios de PTI se observaron 21 eventos tromboembólicos/trombóticos en 17 de 446 pacientes (3.8%). Los eventos de TEE incluyeron: embolia que incluyó embolia pulmonar, trombosis venosa profunda, ataque isquémico transitorio, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico y sospecha de PRIND (prolongada deficiencia neurológica isquémica reversible).

Tenga precaución al administrar Eltrombopag a pacientes con factores de riesgo conocidos de tromboembolia (p. ej., factor
V Leiden, deficiencia de ARIII, síndrome antifosfolípido). Se deben vigilar estrechamente los recuentos plaquetarios y
contemplar la reducción de la dosificación o la discontinuación del tratamiento con Eltrombopag si el recuento plaquetario excede los niveles objetivo (véase Dosis y vía de administración).

En un estudio controlado, realizado en pacientes trombocitopénicos con hepatopatía crónica (n = 288, población de seguridad) que fueron sometidos a procedimientos invasivos programados, hubo un mayor riesgo de desarrollar trombosis de vena portal en pacientes tratados con 75 mg de Eltrombopag una vez al día durante 14 días. Seis de 143 (4%) pacientes adultos con enfermedad hepática crónica que recibieron Eltrombopag experimentaron eventos tromboembólicos (todos del sistema venoso portal), y dos de 145 (1%) pacientes del grupo placebo experimentaron eventos tromboembólicos (uno del sistema venoso portal y un infarto al miocardio). Cinco pacientes tratados con Eltrombopag con un TEE experimentaron el evento en el lapso de 14 días después de completar la dosificación de Eltrombopag, y con un conteo plaquetario superior a 200,000 /µl.

Hemorragia después de suspender la administración de Eltrombopag: Después de suspender el tratamiento con REVOLADE®, en la mayoría de los pacientes los recuentos plaquetarios regresan a los niveles basales en un lapso de 2 semanas (véase Estudios clínicos), lo cual incrementa el riesgo de hemorragia y, en algunos casos podría ocasionarla. Se deben vigilar los recuentos plaquetarios de manera semanal durante las 4 semanas posteriores a la suspensión del tratamiento con Eltrombopag.

Formación de reticulina en la médula ósea y riesgo de desarrollar fibrosis medular: Los agonistas de los receptores de trombopoyetina (TPO), incluyendo Eltrombopag, son capaces de incrementar el riesgo de desarrollo o progresión de fibras de reticulina dentro de la médula ósea.

Antes de iniciar el tratamiento con Eltrombopag, examine estrechamente el estudio citológico de sangre periférica para establecer un nivel basal de anormalidades en la morfología celular. Una vez que se identifique una dosis estable de Eltrombopag, realice una biometría hemática (BH) incluyendo recuento de leucocitos (RL) de manera mensual. Si se observan células inmaduras o displasias, examine los estudios citológicos en sangre periférica en cuanto a nuevas anormalidades morfológicas o incremento de las ya existentes (p. ej., eritrocitos deformes en forma de gota y nucleados, leucocitos inmaduros) o citopenia(s). Si el paciente desarrolla nuevas anormalidades morfológicas, un incremento de las ya existentes o citopenia(s), suspenda el tratamiento con Eltrombopag y contemple un aspirado de médula ósea, incluyendo tinción para detectar fibrosis.

Malignidades y progresión de las malignidades: Existe una preocupación teórica que consiste en que los antagonistas del TPO-R son capaces de estimular la progresión de las malignidades hematológicas existentes, como los MDS. A lo largo de los estudios clínicos realizados en PTI (n = 493), no se demostró diferencia alguna en la incidencia de las malignidades o malignidades hematológicas entre los pacientes tratados con placebo y Eltrombopag. Esto es consistente con la información derivada de investigación no clínica, donde no se ha demostrado proliferación celular maligna tras la co-incubación de Eltrombopag con líneas celulares de MDS, líneas celulares de leucemia múltiple y líneas celulares de tumores sólidos (colon, próstata, ovario y pulmones).

Cataratas: Se observaron cataratas en estudios toxicológicos de REVOLADE® realizados en roedores (véase Información no clínica). Se desconoce el impacto clínico de este hallazgo. Se recomienda una vigilancia periódica de los pacientes para descartar la formación de cataratas.

Efectos en la capacidad de conducir y operar maquinaria: No se han realizado estudios para investigar el efecto que produce REVOLADE® en el desempeño automovilístico o en la capacidad de operar maquinaria. A partir del perfil farmacológico del Eltrombopag, no se prevé un efecto perjudicial en dichas actividades. Al contemplar la capacidad del paciente para desempeñar tareas que requieren discernimiento y habilidades motoras y cognoscitivas, se deben tener presentes el estado clínico del paciente y el perfil adverso de REVOLADE®.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Los regímenes posológicos con REVOLADE® deben ser individualizados con base en el recuento plaquetario del paciente. Utilice el régimen posológico eficaz más bajo para mantener los recuentos plaquetarios, según se indique clínicamente.

En la mayoría de los pacientes, los incrementos medibles en el recuento plaquetario toman 1-2 semanas (véase Estudios clínicos).

Adultos: La dosis inicial recomendada de REVOLADE® consiste en 50 mg administrados una vez al día. Si después de 2 a 3 semanas de la terapia inicial, los recuentos plaquetarios están por debajo de los niveles clínicamente indicados (por ejemplo, 50,000/µl), se puede incrementar la dosis a un máximo de 75 mg administrados una vez al día.

Vigilancia y ajuste de las dosis: Después de iniciar el tratamiento con REVOLADE®, ajuste la dosis para alcanzar y mantener un recuento plaquetario = 50,000/µl, según sea necesario, para reducir el riesgo de hemorragia. No exceda una dosis de 75 mg al día.

Se deben vigilar con regularidad las pruebas de hematología clínica y función hepática a lo largo de la terapia con REVOLADE®, modificando la dosis de REVOLADE® con base en los recuentos plaquetarios, tal como se describe en la Tabla 1. Durante la terapia con REVOLADE®, se deben evaluar semanalmente los recuentos de sangre completa (CBCs, por sus siglas en inglés), incluyendo recuento plaquetario y análisis de sangre periférica, hasta que se haya alcanzado un recuento plaquetario estable (= 50,000/µl durante cuando menos 4 semanas). Posteriormente, se deberán obtener mensualmente CBCs que incluyan recuentos plaquetarios y análisis de sangre periférica.

De acuerdo a lo que se indique clínicamente, se debe utilizar el menor régimen posológico efectivo para mantener los recuentos plaquetarios.

Tabla 1 Ajustes posológicos de REVOLADE®

Después de cualquier ajuste posológico en Eltrombopag se deben vigilar los recuentos plaquetarios cuando menos semanalmente durante 2 o 3 semanas. Espere cuando menos 2 semanas para ver el efecto de cualquier ajuste posológico en la respuesta plaquetaria del paciente antes de considerar otro ajuste posológico.

En pacientes con cualquier tipo de cirrosis hepática (es decir, insuficiencia hepática), espere tres semanas antes de aumentar la dosis (véase Poblaciones, Advertencias y Precauciones especiales).

Se recomienda una reducción en la dosis para recuentos plaquetarios entre 200,000-400,000/µl.

Se debe suspender la administración de Eltrombopag si los recuentos plaquetarios experimentan un incremento a > 400,000/µl. Una vez que el recuento plaquetario sea < 150,000/µl, reinicie la terapia a una dosis diaria reducida.

El ajuste posológico estándar, ya sea decremento o incremento, sería de 25 mg una vez al día. Sin embargo, en pocos pacientes se podría requerir la combinación de distintas potencias de tabletas administradas en días diferentes.

Eltrombopag debe tomarse cuando menos cuatro horas antes de cualquier producto como antiácidos, productos lácteos o complementos minerales que contengan cationes polivalentes (p. ej., aluminio, calcio, hierro, magnesio, selenio, zinc) (véase Interacciones medicamentosas y de otro género y Farmacocinética y farmacodinamia).

Eltrombopag puede tomarse con alimentos que contengan poco (< 50 mg) o, preferentemente, nada de calcio (véase Interacciones medicamentosas y de otro género y Farmacocinética y farmacodinamia).

Discontinuación: Se deberá suspender el tratamiento con Eltrombopag si el recuento plaquetario no aumenta a un nivel suficiente para evitar una hemorragia clínicamente importante después de cuatro semanas de trtamiento con Eltrombopag a una dosis de 75 mg una vez al día.

Poblaciones:

Personas de edad avanzada: Existen datos limitados sobre el uso de Eltrombopag en pacientes de 65 años de edad y mayores. En los estudios clínicos de Eltrombopag, en general no se observaron diferencias clínicamente significativas en el perfil de seguridad de Eltrombopag entre pacientes de cuando menos 65 años de edad y pacientes más jóvenes. En otras experiencias clínicas reportadas, no se han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes, pero no es posible descartar que se produzca mayor sensibilidad en algunos individuos de mayor edad.

Insuficiencia hepática: La administración de REVOLADE® a pacientes con cirrosis hepática (insuficiencia hepática) debe llevarse a cabo con precaución y una vigilancia estrecha (véase Advertencias y Precauciones generales). Si se considera necesario el uso de Eltrombopag para pacientes con PTI y con cirrosis hepática (puntuación Child Pugh > 5), inicie el tratamiento con Eltrombopag una dosis de 25 mg administrados una vez al día (véase Farmacología clínica, Poblaciones especiales).

Niños: No se han establecido los perfiles de seguridad y eficacia de REVOLADE® en niños y adolescentes menores a 18 años.

Pacientes de Asia oriental: En pacientes de ascendencia asiática oriental (como chinos, japoneses, taiwaneses o coreanos), se podría contemplar el inicio de una terapia con REVOLADE® a una dosis reducida de 25 mg administrados una vez al día (véanse Farmacología clínica). Se debe seguir vigilando el recuento plaquetario de los pacientes y seguir los criterios estándar para una modificación adicional de la dosis.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas y signos: En los estudios clínicos, hubo un reporte de sobredosis donde el sujeto ingirió 5,000 mg de Eltrombopag. Entre los eventos adversos reportados se incluyeron exantema leve, bradicardia transitoria, fatiga e incremento en las concentraciones de aminotransferasas. Las enzimas hepáticas cuantificadas entre los días 2 y 18 después de la ingesta alcanzaron un máximo de 1.6 x ULN en AST, 3.9 x ULN en ALT, y 2.4 x ULN en bilirrubina total. Los recuentos plaquetarios fueron de 672,000/µl en el día 18 posterior a la ingesta, y el recuento plaquetario máximo fue de 929,000/µ. Todos los eventos se resolvieron sin secuela alguna después del tratamiento.

Tratamiento: En caso de una sobredosis, los recuentos plaquetarios podrían aumentar de manera excesiva, dando como resultado complicaciones trombóticas/tromboembólicas. En caso de una sobredosis, contemple la administración oral de alguna preparación que contenga cationes metálicos, como preparaciones de calcio, aluminio o magnesio, a fin de quelar Eltrombopag y limitar así el nivel de absorción. Vigile estrechamente los recuentos plaquetarios. Reinicie el tratamiento con REVOLADE® de conformidad con las recomendaciones posológicas y de administración (véase Dosis y vía de administración).

Como Eltrombopag no experimenta una excreción renal significativa y tiene un alto grado de fijación a proteínas plasmáticas, no se esperaría que la hemodiálisis fuera un método eficaz para incrementar la eliminación de Eltrombopag.

PRESENTACIONES: Caja con envase de burbuja con 28 tabletas de 25 mg o 50 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Almacenar a temperaturas inferiores a 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se recomienda durante el embarazo, lactancia
ni en menores de 18 años. Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva
para médicos. El empleo de este medicamento
debe ser manejado por médicos con experiencia
en enfermedades hematológicas.

Favor de reportar cualquier evento adverso al: 01-800 APOYAME (276-9263) y/o farmacovigilancia.mx@gsk.com.

GLAXOSMITHKLINE MÉXICO, S. A. de C. V.

Calz. México-Xochimilco No. 4900
Col. San Lorenzo Huipulco
14370, Deleg. Tlalpan, D.F., México

www.gsk.com.mx

GDS 06/IPI04, 04/Julio/2012/
Emisión: 21/Mayo/2013

® Marca registrada