FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:
Atazanavir 150, 200 y 300 mg
Excipiente cbp 1 cápsula

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: REYATAZ® está indicado en combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH-1.

La eficacia de REYATAZ® ha sido demostrada en pacientes con y sin experiencia previa al tratamiento con antirretrovirales.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Resistencia/resistencia cruzada: Se han observado varios grados de resistencia cruzada entre los inhibidores de la proteasa. La resistencia al atazanavir no necesariamente impide el posterior uso de otros inhibidores de la proteasa.

Actividad antiviral en cultivo celular: Atazanavir muestra actividad anti-VIH-1 (incluyendo todas las clonas evaluadas) y actividad anti-VIH-2 en cultivo celular.

Resistencia en cultivo celular: Se evaluó la susceptibilidad al atazanavir en aislados clínicos obtenidos de pacientes sin exposición previa al atazanavir que exhibían una amplia gama de patrones genotípicos y fenotípicos. Se observó una clara tendencia hacia una disminución de la susceptibilidad al atazanavir en aquellos aislados que exhibieron niveles elevados de resistencia a múltiples inhibidores de la proteasa. En general, la susceptibilidad al atazanavir se conservó (el número de veces de cambio de la EC50 fue < 2.5 en 83% de los aislados) entre los aislados resistentes a 1 o 2 inhibidores de la proteasa a pesar de la presencia de sustituciones primarias asociadas con resistencia a los inhibidores de la proteasa.

Resistencia in vivo: Los perfiles fenotípicos y genotípicos de las muestras obtenidas de pacientes que experimentaron un fracaso virológico mientras eran tratados con esquemas que contenían atazanavir indicaron que la resistencia al atazanavir se presenta con poca frecuencia; apenas 99 muestras exhibieron evidencia de resistencia al atazanavir entre los más de 1,900 pacientes que fueron tratados. Se observaron patrones de resistencia distintivos dependiendo de si los pacientes habían recibido una terapia con inhibidores de la proteasa en forma previa y de si el tratamiento recibido incluyó atazanavir sin potenciador como único inhibidor de la proteasa o si incluyó atazanavir más ritonavir.

Pacientes sin tratamiento previo:

REYATAZ® 400 mg sin ritonavir: De los 25 aislados resistentes surgidos en estudios de pacientes sin experiencia previa de tratamiento, 23 presentaron una mutación 150L durante el transcurso de la terapia con atazanavir. La mutación 150L, a veces en combinación con A71V, puede conferir resistencia a atazanavir.

Las muestras resistentes a ATV de pacientes sin tratamiento previo que experimentaron falla virológica con el tratamiento de REYATAZ® 400 mg sin ritonavir frecuentemente desarrollaron la mutación 150L (después de un promedio de 50 semanas de tratamiento con ATV), con frecuencia en combinación con una mutación A71V, pero también desarrollaron una o más mutaciones diferentes de la proteasa (por ejemplo: V321, L33F, G73S, V82A, I85V o N88S) con o sin mutación 150L. No hay evidencia de resistencia cruzada entre atazanavir y amprenavir.

El análisis fenotípico de las muestras que presentaron la mutación 150L reveló resistencia específica al atazanavir, la cual coincidió con un incremento de la susceptibilidad a otros inhibidores de la proteasa.

REYATAZ® 300 mg con 100 mg de ritonavir: En un estudio de pacientes sin tratamiento previo (AI424-138) que comparó la eficacia de atazanavir más ritonavir con lopinavir más ritonavir después de 96 semanas de tratamiento, de los 30 pacientes con falla virológica sin mutaciones basales, únicamente 1/28 mostraron resistencia fenotípica a ATV (> 5.2) con múltiples mutaciones IP (L10F, V32I, K43T, M46I, A71I, G73S, I85I/V y L90M) sin emergencia de 150L.

Pacientes con experiencia en el tratamiento:

REYATAZ® con o sin ritonavir: El cambio correspondiente a la mutación 150L también fue observado en ~20% de los pacientes con experiencia previa de tratamiento con inhibidores de la proteasa que fueron considerados como fracasos virológicos y que fueron tratados con atazanavir o con atazanavir más ritonavir. Estas muestras tendieron a presentar susceptibilidad al atazanavir (número de veces de cambio < 2) en la determinación basal antes de desarrollar resistencia específica al atazanavir y un incremento de la susceptibilidad a otros inhibidores de la proteasa.

Aproximadamente 80% y 100% de las muestras resistentes al atazanavir obtenidos de pacientes con experiencia previa al tratamiento que recibieron atazanavir o la combinación de atazanavir más saquinavir, respectivamente, no presentaron evidencia de surgimiento de la mutación 150L y, en su lugar, exhibieron una disminución de la susceptibilidad a múltiples inhibidores de la proteasa, la cual coincidió con la acumulación de varias mutaciones de aminoácidos adicionales (entre ellas, la sustitución 184V).

En estudios de pacientes con experiencia al tratamiento con ATV/RTV, la mayoría de las muestras resistentes a ATV de pacientes que experimentaron falla virológica hasta las 48 semanas desarrollaron sustituciones asociadas con resistencia a múltiples IPs y mostraron una menor susceptibilidad a múltiples IPs. Las mutaciones más comunes en la proteasa (frecuencia > 10%) que se desarrollaron en las muestras de pacientes que fallaron al tratamiento con ATV 300 mg una vez al día y RTV 100 mg una vez al día (junto con tenofovir disoproxil fumarato -DF- y un INTRAN) incluyeron L10F, K20I/M/V, V32I, M36I/L, M46I/L, 154V, A71V/T/I, G73S/T/C y V82A/T/L. Otras mutaciones que se desarrollaron en el tratamiento con ATV/RTV, incluyendo L24I, L33F/I/V, G48V, 150L/V, 184V y L90M ocurrieron en menos de 10% de los pacientes.

Farmacocinética: La farmacocinética del atazanavir fue evaluada en voluntarios adultos sanos y en pacientes adultos y pediátricos infectados con VIH.

Absorción: La administración de múltiples dosis de 400 mg de REYATAZ® una vez al día junto con una comida ligera produjo concentraciones plasmáticas pico de atazanavir en el estado de equilibrio aproximadamente 2.7 horas después de la administración. El estado de equilibrio para el atazanavir fue alcanzado entre el día 4 y el día 8.

Efecto de los alimentos: La administración de REYATAZ® junto con alimentos incrementa su biodisponibilidad y reduce la variabilidad farmacocinética. La administración de REYATAZ® más ritonavir junto con alimentos optimiza la biodisponibilidad del atazanavir.

Distribución: El porcentaje de unión a proteínas séricas humanas de atazanavir es de 86%; dicha unión es independiente de la concentración. El atazanavir se une a la alfa-1-glucoproteína ácida (AAG) y a la albúmina en un grado similar. El atazanavir fue detectado tanto en el líquido cefalorraquídeo como en el semen.

Metabolismo: El atazanavir es metabolizado sobre todo por la isoenzima CYP3A4, la cual produce metabolitos oxigenados. Los metabolitos son excretados en la bilis ya sea en forma de metabolitos libres o de metabolitos conjugados con ácido glucurónico. Otras vías metabólicas adicionales menos importantes son la N-desalquilación y la hidrólisis.

Eliminación: Luego de la administración de una dosis única de 400 mg de atazanavir marcado con 14C, el 79% y el 13% de la radioactividad total se recuperó en las heces y en la orina, respectivamente. El fármaco intacto recuperado en las heces y en la orina corresponde aproximadamente a 20% y 7% de la dosis administrada, respectivamente. La vida media de eliminación del atazanavir en voluntarios sanos y en pacientes adultos infectados con VIH fue de aproximadamente 7 horas (valor medio) en el estado de equilibrio después de una dosis 400 mg administrada una vez al día junto con una comida ligera.

Poblaciones especiales:

Farmacocinética en pacientes pediátricos y adolescentes: La farmacocinética exhibida por el atazanavir después de la administración de múltiples dosis está siendo estudiada en pacientes pediátricos estratificados por peso. (Consulte la sección Dosis y vía de administración, Dosis recomendada pediátrica y en adolescentes).

Electrocardiograma: Los efectos electrocardiográficos del atazanavir fueron determinados en un estudio farmacológico clínico que incluyó a 72 sujetos sanos. Dosis orales de 400 y 800 mg fueron comparadas con placebo y se determinó que el atazanavir no tuvo un efecto dependiente de la concentración sobre el intervalo QTc que fuese estadísticamente significativo. En 1,793 pacientes infectados con VIH que recibieron terapia antirretroviral altamente activa (TARAA), la frecuencia de prolongación del intervalo QTc fue comparable en los grupos tratados con atazanavir, con atazanavir/ritonavir y con los esquemas comparadores. Ninguno de los sujetos sanos o de los pacientes infectados con VIH que fueron tratados con atazanavir presentó un intervalo QTc > 500 mseg.

El estudio que incluyó a 72 sujetos sanos tratados con atazanavir reveló efectos dependientes de la concentración y dependientes de la dosis sobre el intervalo PR. Todas las prolongaciones del intervalo PR observadas en los 1,793 pacientes que recibieron TARAA fueron asintomáticas y no estuvieron asociadas con hallazgos clínicos. La frecuencia de bloqueo auriculoventricular (AV) de primer grado (PR > 200 mseg) fue baja y fue comparable en los pacientes que recibieron atazanavir, atazanavir/ritonavir y los esquemas comparadores.

CONTRAINDICACIONES: El uso de REYATAZ® está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de sus componentes, incluyendo el atazanavir.

REYATAZ® está contraindicado cuando se administra junto con medicamentos que son altamente dependientes del CYP3A4 para su depuración, y para los que las concentraciones plasmáticas elevadas se asocian con eventos graves y/o que ponen en peligro la vida.

Tabla 1. Medicamentos que están contraindicados con REYATAZ®

* Consulte la sección Interacciones medicamentosas y de otro género: Otros agentes: Benzodiacepinas para midazolam administrado por vía parenteral.

** Consulte la sección Interacciones medicamentosas y de otro genero: Otros agentes: Inhibidores de la Fosfodiesterasa (PDE5) para sildenafil cuando se utiliza para la disfunción eréctil.

Otros fármacos que no deben ser administrados de forma concomitante con REYATAZ® están indicados en la tabla 3 (consultar la sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

(Consultar Precauciones generales, Advertencias y precauciones específicas para el producto, Deterioro hepático y toxicidad).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Datos en animales: No se observaron efectos teratogénicos en ratas o en conejos en dosis que trajeron consigo toxicidad materna y que produjeron exposiciones maternas (ABC) del doble (en el caso de las ratas) y comparables con (en el caso de los conejos) las observadas en seres humanos que han recibido 400 mg una vez al día. En la evaluación del desarrollo prenatal y postnatal en ratas, el atazanavir produjo pérdidas de peso corporal o supresiones de ganancia de peso corporal de carácter transitorio en las crías en una dosis que produjo toxicidad materna. Las crías no se vieron afectadas por una dosis más baja que produjo una exposición materna equivalente a la observada en seres humanos que han recibido 400 mg una vez al día.

Datos en humanos: En el ensayo clínico AI424-182 se administró REYATAZ®/ritonavir (300/100 mg o 400/100 mg) en combinación con zidovudina/lamivudina a 41 mujeres embarazadas durante el segundo o tercer trimestre. Entre las 39 mujeres que completaron el estudio, 38 mujeres alcanzaron un ARN de VIH de < 50 copias/mL al momento del parto. Seis de las 20 (30%) mujeres que recibieron REYATAZ®/ritonavir de 300/100 mg y 13 de las 21 (62%) mujeres que recibieron REYATAZ®/ritonavir de 400/100 mg tuvieron hiperbilirrubinemia de grados 3 a 4. No se observaron casos de acidosis láctica en el ensayo clínico AI424-182.

Cuarenta bebés tuvieron resultados negativos para el ADN de VIH-1 al momento del parto y/o durante los primeros 6 meses postparto. Los 40 bebés recibieron tratamiento profiláctico antirretroviral que contenía zidovudina. Tres de los 20 bebés (15%) nacidos de mujeres tratadas con REYATAZ®/ritonavir de 300/100 mg y cuatro de los 20 bebés (20%) nacidos de mujeres tratadas con REYATAZ®/ritonavir de 400/100 mg tuvieron bilirrubina de grado 3-4. No hubo evidencia de ictericia patológica y seis de los 40 bebés en este estudio recibieron fototerapia por un máximo de 4 días. No hubo casos reportados de kernicterus en neonatos.

Dosificación durante el embarazo y en el periodo post-parto:

• REYATAZ® no debe administrarse sin ritonavir.

• En pacientes embarazadas, no es necesario ajustar la dosis de REYATAZ®, con las siguientes excepciones:

– En mujeres embarazadas que hayan recibido tratamientos antiretrovirales previamente, durante el segundo o tercer trimestre, cuando REYATAZ® se co-administra con un antagonista de receptores H2 o con tenofovir DF, se recomienda el uso de 400 mg de REYATAZ® con 100 mg de ritonavir una vez al día. No existen suficientes datos para recomendar una dosis de REYATAZ® cuando se utiliza con ambos: un antagonista de los receptores H2 y tenofovir DF con experiencia previa a antirretrovirales.

– No se requiere ajustar la dosis en pacientes que se encuentran en el periodo post-parto. Sin embargo, debe monitorearse estrechamente a los pacientes en cuanto a eventos adversos, debido a que las exposiciones a atazanavir podrían ser más altas durante los primeros 2 meses después del parto.

REYATAZ® sólo debe utilizarse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial.

Se han reportado casos de acidosis láctica –los cuales han llegado a ser fatales– y de hiperlactatemia sintomática en pacientes (incluyendo mujeres embarazadas) que han recibido REYATAZ® en combinación con análogos de nucleósidos, los cuales se sabe están asociados con un incremento del riesgo de acidosis láctica. El género femenino y la obesidad también constituyen factores de riesgo conocidos para la acidosis láctica. La contribución de REYATAZ® al riesgo de desarrollar acidosis láctica no ha sido establecida.

Atazanavir se ha detectado en la leche humana. No se dispone de datos acerca de los efectos de atazanavir en la producción de leche. Un estudio en ratas lactantes demostró que el atazanavir es excretado en la leche. Debido al potencial de que se presente transmisión del VIH y al potencial de que se presenten reacciones adversas graves en los lactantes, se deberá indicar a las madres que no amamanten si están recibiendo REYATAZ®.

Datos durante la post-comercialización: Hasta diciembre de 2009 hubo 315 casos identificados con la exposición prospectiva en el primer trimestre a atazanavir y con resultado conocido en la base de datos de post-comercialización. No hubo una asociación entre atazanavir y los defectos de nacimiento específicos observados en los datos de post-comercialización.

Datos del registro de antirretrovirales durante el embarazo: Hasta enero de 2010, el Registro de Antirretrovirales durante el Embarazo (APR, por sus siglas en inglés) ha recibido reportes prospectivos de 635 exposiciones a esquemas que contenían atazanavir (425 expuestas en el primer trimestre y 160 y 50 expuestas en el segundo y tercer trimestre, respectivamente). Ocurrieron defectos de nacimiento en 9 de 393 (2.3%) nacimientos vivos (exposición durante el primer trimestre) y 5 de 212 (2.4%) nacimientos vivos (exposición durante el segundo/tercer trimestre). No hubo una asociación entre el atazanavir y los defectos específicos de nacimiento observados en el APR.

Trabajo de parto: Con frecuencia se presenta hiperbilirrubinemia durante el tratamiento con REYATAZ®. Se desconoce si la administración de REYATAZ® a las madres durante el embarazo puede exacerbar la hiperbilirrubinemia fisiológica y producir kernicterus en los neonatos y en los lactantes. Se deberá considerar implementar un monitoreo adicional durante el periodo previo al parto. No hubo casos reportados de kernicterus en neonatos en el estudio AI424-182 (consulte la sección Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Experiencia en estudios clínicos:

Lista de eventos del sistema corporal:

Pacientes adultos: La seguridad y la tolerabilidad de REYATAZ® como parte de una terapia combinada con otros medicamentos antirretrovirales ha sido evaluada en estudios clínicos controlados que han incluido a 1,806 pacientes adultos que han sido tratados con 400 mg de REYATAZ® una vez al día (1,151 pacientes; mediana de tratamiento: 52 semanas; duración máxima: 152 semanas) o con 300 mg de REYATAZ® y 100 mg de ritonavir una vez al día (655 pacientes; mediana de tratamiento: 96 semanas; duración máxima: 108 semanas).

Los eventos adversos más frecuentes (≥ 10%, muy común) que, cuando menos, estuvieron posiblemente relacionados con los regímenes que incluyeron REYATAZ® y uno o más inhibidores de la transcriptasa reversa análogos a nucleósidos (ITRAN) (de cualquier severidad) fueron: náusea (20%), ictericia (13%), diarrea (10%). La ictericia fue reportada desde unos cuantos días hasta unos cuantos meses después del inicio del tratamiento y trajo consigo la suspensión del tratamiento en menos de 1% de los pacientes.

La tasa de suspensión del tratamiento a causa de reacciones adversas fue de 5% entre los pacientes sin experiencia previa de tratamiento y de 5% entre los pacientes con experiencia previa al tratamiento. Los datos en los párrafos anteriores se basan en la cohorte total de seguridad de 1,806 pacientes).

Se reportó lipodistrofia de intensidad moderada o superior con los esquemas que incluyeron REYATAZ® y uno o más ITRAN, como al menos posiblemente relacionado con el esquema en el 5% de los pacientes.

La frecuencia de las reacciones adversas que se presentan a continuación fue definida con base en la siguiente clasificación: Muy comunes (≥ 1/10), comunes (≥ 1/100, < 1/10), poco comunes (≥ 1/1,000, < 1/100), raras (≥ 1/10,000, < 1/1,000) o muy raras (< 1/10,000).

Se han reportado las siguientes reacciones adversas (Tabla 2) de intensidad moderada o mayor (grado 2 ó 4), con una relación cuando menos posible con los esquemas que contienen REYATAZ® y uno o más ITRAN. (Las reacciones adversas que aparecen en esta tabla están basadas en toda la cohorte de seguridad que incluye 1,806 pacientes).

Tabla 2. Listado de reacciones adversas

(MedDRA versión 11.0)

Pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B y/o C: Los pacientes con hepatitis B o C crónica al momento de su inclusión en el estudio AI424-138, AI424-045, AI424-008 o AI424-034 presentaron una mayor probabilidad de tener elevaciones de las transaminasas hepáticas en la determinación basal en comparación con los pacientes sin hepatitis viral crónica. La frecuencia de desarrollo de hepatitis o de elevaciones de las transaminasas durante el tratamiento entre los pacientes coinfectados fue similar en los grupos tratados con REYATAZ® y en los grupos tratados con los esquemas comparadores. No se observaron diferencias en lo que respecta a las elevaciones de la bilirrubina.

Pacientes pediátricos: El perfil de seguridad de REYATAZ® en pacientes pediátricos (6 a menos de 18 años de edad), fue comparable al observado en estudios clínicos de REYATAZ® en adultos. Los eventos adversos más comunes grado 2-4 (≥ 5%, independientemente de la causalidad) reportados en pacientes pediátricos, fueron tos (21%), fiebre (18%), ictericia/ictericia escleral (15%), exantema (14%), vómito (12%), diarrea (9%), cefalea (8%), edema periférico (7%), dolor en extremidades (6%), congestión nasal (6%), dolor orofaríngeo (6%), sibilancias (6%), y rinorrea (6%). Se reportó bloqueo auriculo-ventricular de segundo grado en < 2% de los pacientes.

Experiencia postcomercialización: Los siguientes eventos han sido identificados durante el uso de REYATAZ® posterior a su aprobación. Debido a que los mismos fueron reportados voluntariamente por sujetos pertenecientes a una población de tamaño desconocido, no es posible efectuar estimaciones de sus frecuencias. Estos eventos han sido elegidos para su inclusión a causa de su gravedad, de la frecuencia con que fueron reportados, de su relación causal con REYATAZ® o de una combinación de estos factores.

Trastornos cardiacos y vasculares: bloqueo AV de segundo grado, bloqueo AV de tercer grado, prolongación del intervalo QTc, Torsades de Pointes.

Trastornos metabólicos y de la nutrición: hiperglucemia, diabetes mellitus.

Trastornos renales y urinarios: nefrolitiasis, nefritis intersticial, enfermedad renal crónica.

Trastornos hepatobiliares: colelitiasis, colecistitis, colestasis.

Trastornos de piel y del tejido subcutáneo: angioedema.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Seguridad no clínica: Se llevaron a cabo estudios de carcinogenicidad con atazanavir en ratones y en ratas. Los ratones recibieron dosis de 20, 40 y 80 mg/kg/día (en el caso de los machos) y de 40, 120 y 360 mg/kg/día (en el caso de las hembras). Los ratones hembra tuvieron un incremento en la incidencia de adenomas hepatocelulares benignos con la dosis más elevada. La exposición en los ratones hembra que recibieron la dosis más elevada es aproximadamente siete veces la exposición observada en seres humanos que han recibido 400 mg de atazanavir una vez al día.

No se observó incremento en la incidencia de tumores en los ratones hembra que recibieron las dosis más bajas ni tampoco en los ratones macho en general. Las exposiciones en los ratones macho y hembra que recibieron las dosis no tumorigénicas fueron de aproximadamente cuatro veces la exposición observada en seres humanos que han recibido 400 mg al día. Las ratas a las cuales les fueron administradas dosis de 100, 350 y 1,200 mg/kg/día no exhibieron un incremento de la incidencia de tipo alguno de tumor. Las exposiciones en las ratas que recibieron la dosis más elevada fueron de aproximadamente dos veces (en el caso de los machos) y seis veces (en el caso de las hembras) las exposiciones observadas en seres humanos que han recibido 400 mg de atazanavir una vez al día. Muy probablemente, el incremento de la incidencia de adenomas hepáticos benignos que fue observado en los ratones hembra que recibieron la dosis más elevada fue resultado de un aumento de la proliferación hepatocelular, el cual fue secundario a cambios citotóxicos en el hígado (necrosis de células individuales) y se considera que el mismo carece de relevancia clínica para las exposiciones terapéuticas en seres humanos.

El atazanavir produjo un resultado negativo en un ensayo de mutación inversa (Ames, por sus siglas en inglés); sin embargo, sí indujo aberraciones cromosómicas en condiciones in vitro tanto en ausencia como en presencia de activación metabólica. En estudios in vivo en ratas, el atazanavir no indujo micronúcleos en la médula ósea, daño al ADN en el duodeno (ensayo cometa) ni reparación extemporánea de ADN en el hígado cuando estuvo presente en concentraciones plasmáticas y tisulares que excedieron aquellas concentraciones que resultaron clastogénicas en condiciones in vitro.

El atazanavir no produjo efectos sobre el apareamiento, la fertilidad o el desarrollo embrionario temprano en ratas cuando estuvo presente en dosis que produjeron exposiciones equivalentes (en el caso de los machos) y cuando menos dos veces superiores (en el caso de las hembras) a las observadas en seres humanos que han recibido 400 mg una vez al día.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones farmacológicas: El atazanavir es metabolizado en el hígado por el sistema enzimático del citocromo P450 y constituye un inhibidor de la enzima CYP3A4 (enzima 3A4 del citocromo P450). La administración concomitante de REYATAZ® y de fármacos que son metabolizados principalmente por la enzima CYP3A4 (por ejemplo, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, inmunosupresores e inhibidores de la fosfodiesterasa [PDE5]) puede traer consigo un incremento de las concentraciones plasmáticas del otro fármaco, lo cual puede a su vez incrementar o prolongar sus efectos terapéuticos y adversos. La administración concomitante de REYATAZ® y de fármacos que inducen a la enzima CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina) puede disminuir las concentraciones plasmáticas de atazanavir y reducir su efecto terapéutico. La administración concomitante de REYATAZ® y de fármacos que inhiben a la enzima CYP3A4 puede incrementar las concentraciones plasmáticas de atazanavir.

Según se ha demostrado en condiciones in vivo, el atazanavir no induce su propio metabolismo ni incrementa la biotransformación de algunos fármacos que son metabolizados por la enzima CYP3A4.

La magnitud de las interacciones farmacológicas mediadas por la enzima CYP3A4 (efecto sobre el atazanavir o efecto sobre el fármaco administrado en forma concomitante) puede cambiar cuando REYATAZ® es administrado en forma concomitante con el ritonavir, un potente inhibidor de la enzima CYP3A4. La información de prescripción para el ritonavir deberá ser consultada para entender mejor las interacciones farmacológicas con el ritonavir.

Se deberá tener precaución al administrar REYATAZ® en forma concomitante con productos medicinales que se conozca que induzcan una prolongación del intervalo PR (por ejemplo, atenolol, diltiazem, verapamilo). (Consulte la sección Advertencias y Precauciones específicas para el producto).

Los fármacos que están contraindicados con REYATAZ® se encuentran en la Tabla 3. Los fármacos que no deben ser administrados en forma concomitante con REYATAZ® se presentan en la Tabla 1. Estas recomendaciones se basan en estudios de interacción entre fármacos o en interacciones previstas debido a la magnitud de interacción esperada y el potencial de que se presenten eventos graves o una pérdida de la eficacia.

Tabla 3. Fármacos que no deben ser administrados en forma concomitante con REYATAZ®

Para medicamentos que están contraindicados con REYATAZ® ver la sección Contraindicaciones, Tabla 1.

Puede resultar necesario recomendar una alteración de la dosis o del esquema de administración de los siguientes fármacos con base en los estudios de interacciones farmacológicas o en las interacciones predeterminadas.

Agentes antirretrovirales contra el VIH:

Inhibidores de la Transcriptasa Reversa Análogos a Nucleósidos (ITRAN):

Didanosina: La administración concomitante de tabletas amortiguadas de didanosina y REYATAZ® trae consigo una disminución marcada de la exposición al atazanavir (presumiblemente a causa del incremento del pH gástrico, que es consecuencia de la acción de los amortiguadores contenidos en las tabletas de didanosina). La administración concomitante con REYATAZ® no alteró la exposición a la didanosina. La administración de didanosina en su formulación con recubrimiento entérico en forma concomitante con atazanavir o atazanavir/ritonavir y una comida ligera disminuyó la exposición a la didanosina (consulte la sección Terapia concomitante).

Inhibidores de la Transcriptasa Reversa Análogos a Nucleótidos (ITRANt):

Tenofovir disoproxil fumarato: La exposición al atazanavir se ve disminuida cuando el tenofovir DF es administrado en forma concomitante con REYATAZ® (consulte la sección Terapia concomitante). El atazanavir incrementa las concentraciones de tenofovir. Se desconoce el mecanismo de esta interacción. La presencia de concentraciones más elevadas de tenofovir podría potenciar los efectos adversos asociados con este último, los cuales incluyen trastornos renales. Los pacientes que reciban atazanavir y tenofovir DF deben ser monitoreados para detectar la posible aparición de eventos adversos asociados con tenofovir. No se recomienda ajustar la dosis de tenofovir DF.

Inhibidores de la Transcriptasa reversa No Análogos a Nucleósidos (ITRNN):

Efavirenz: La exposición al atazanavir se ve disminuida cuando el efavirenz es administrado en forma concomitante con REYATAZ®. No se recomienda la coadministración de REYATAZ® con efavirenz. Si no puede evitarse la coadministración de REYATAZ® con efavirenz, se pueden utilizar las siguientes recomendaciones únicamente para pacientes sin experiencia previa en el tratamiento.

REYATAZ® 400 mg con ritonavir 100 mg, ambos administrados como una dosis única con alimentos y efavirenz administrado con el estómago vacío, preferentemente antes de dormir.

REYATAZ® no debe coadministrarse con efavirenz para tratar a pacientes experimentados.

Nevirapina: La nevirapina, un inductor de la enzima CYP3A4, disminuye la exposición a atazanavir. Existe un posible riesgo de toxicidad asociada con nevirapina debido a incremento en la exposición a neviparina. No coadministrarse REYATAZ® con nevirapina.

Inhibidores de la Proteasa:

Boceprevir: La exposición a atazanavir se redujo cuando se coadministró boceprevir a 800 mg tres veces al día junto con REYATAZ® 300 mg y ritonavir 100 mg una vez al día, mientras la exposición a boceprevir no se modificó significativamente. Ver información para prescribir local de boceprevir en dosificaciones recomendadas cuando se administra conjuntamente con REYATAZ® con o sin ritonavir.

Saquinavir (cápsulas de gelatina blanda): La exposición al saquinavir se ve incrementada cuando dicho fármaco es administrado en forma concomitante con REYATAZ®. No se han establecido recomendaciones de dosis apropiadas para esta combinación en cuanto a su eficacia y a su seguridad.

Ritonavir: La exposición al atazanavir se ve incrementada cuando el ritonavir es administrado en forma concomitante con REYATAZ® (consulte la sección de Dosis y vía de administración).

Otros inhibidores de la proteasa: Aun cuando ello no ha sido estudiado, cabe esperar que la administración concomitante de REYATAZ® más ritonavir y de otro(s) inhibidor(es) de la proteasa incremente la exposición al otro inhibidor (o inhibidores) de la proteasa y, por lo tanto, no está recomendada.

Otros agentes:

Antiácidos y medicamentos amortiguados: La administración de antiácidos (incluyendo medicamentos amortiguados) junto con REYATAZ® puede traer consigo reducciones de las concentraciones plasmáticas de atazanavir. REYATAZ® debe ser administrado 2 horas antes o 1 hora después de dichos medicamentos (consulte también la sección Terapia concomitante, didanosina).

Antiarrítmicos:

Amiodarona, lidocaína (sistémica), quinidina: Las concentraciones de estos fármacos pueden verse incrementadas si son administrados en forma concomitante con REYATAZ®. Se recomienda tener precaución y efectuar un monitoreo de la concentración terapéutica cuando ello sea posible. El uso de quinidina está contraindicado cuando REYATAZ® es administrado en forma concomitante con ritonavir.

Anticoagulantes:

Warfarina: La administración concomitante con REYATAZ® presenta el potencial de producir un sangrado grave y/o capaz de amenazar la vida del paciente a causa del incremento de la exposición a la warfarina; dicha administración concomitante no ha sido estudiada. Se recomienda efectuar un monitoreo del INR (Relación Internacional Normalizada).

Antidepresivos:

Antidepresivos tricíclicos: La administración concomitante de antidepresivos tricíclicos y de REYATAZ® presenta el potencial de producir eventos adversos graves y/o capaces de amenazar la vida del paciente a causa del incremento de la exposición a tales agentes; dicha administración concomitante no ha sido estudiada. Se recomienda efectuar un monitoreo de las concentraciones de dichos fármacos si son utilizados en forma concomitante con REYATAZ®.

Trazodona: El uso concomitante de trazodona y de REYATAZ® con o sin ritonavir puede incrementar las concentraciones plasmáticas de la trazodona. Se han observado eventos adversos de náuseas, mareos, hipotensión y síncope después de la administración concomitante de trazodona y ritonavir. Si la trazodona es utilizada junto con un inhibidor de la enzima CYP3A4 tal como REYATAZ®, la combinación deberá ser utilizada con precaución y se deberá considerar la posibilidad de utilizar una dosis más baja de trazodona.

Antiepilépticos:

Carbamazepina: Las concentraciones plasmáticas de atazanavir pueden disminuir cuando la carbamazepina es administrada con REYATAZ® sin ritonavir. La coadministración de carbamazepina y REYATAZ® sin ritonavir no está recomendada. El ritonavir puede incrementar los niveles plasmáticos de carbamazepina. Si los pacientes que inician el tratamiento con REYATAZ®/ritonavir han sido valorados para una dosis estable de carbamazepina, puede ser necesaria una reducción de la dosis de carbamazepina.

Fenitoína, fenobarbital: Las concentraciones plasmáticas de atazanavir pueden disminuir cuando la fenitoína o el fenobarbital es administrado con REYATAZ® sin ritonavir. La coadministración de fenitoína o fenobarbital y REYATAZ® sin ritonavir no está recomendada. Ritonavir puede disminuir los niveles plasmáticos de fenitoína y fenobarbital. Cuando REYATAZ® con ritonavir es coadministrado con fenitoína o fenobarbital, puede requerirse un ajuste de la dosis de fenitoína o fenobarbital.

Lamotrigina: La coadministración de lamotrigina y REYATAZ® con ritonavir puede disminuir las concentraciones plasmáticas de lamotrigina. Pueden requerirse ajustes de la dosis de lamotrigina cuando se coadministra con REYATAZ® y ritonavir. La coadministración de lamotrigina y REYATAZ® sin ritonavir no se espera que disminuya la concentración plasmática de lamotrigina. No se requieren ajustes de la dosis de lamotrigina cuando se coadministra con REYATAZ® sin ritonavir.

Antimicóticos:

Ketoconazol, itraconazol: La administración concomitante de ketoconazol y de REYATAZ® sólo ha sido estudiada cuando este último ha sido administrado sin ritonavir; dicha administración concomitante ha traído consigo incrementos mínimos del ABC y la Cmáx correspondientes al atazanavir. Los niveles plasmáticos de atazanavir y de ritonavir pueden verse incrementados por el ketoconazol y por el itraconazol. El uso de dosis elevadas de ketoconazol y de itraconazol (> 200 mg/día) debe ser efectuado con precaución en los pacientes tratados con REYATAZ® y ritonavir.

Voriconazol: La coadministración de voriconazol (200 mg dos veces al día) con REYATAZ®/ritonavir (300/100 mg una vez al día) en sujetos con al menos un alelo funcional CYP2C19 disminuyó las concentraciones plasmáticas de voriconazol y atazanavir. La coadministración de voriconazol (50 mg dos veces al día) con REYATAZ®/ritonavir (300/100 mg una vez al día) en sujetos sin un alelo funcional CYP2C19 aumentó las concentraciones plasmáticas de voriconazol y disminuyó las concentraciones plasmáticas de atazanavir. Voriconazol no deberá ser administrado a los pacientes que están recibiendo REYATAZ® y ritonavir a menos que una evaluación de riesgo/beneficio para el paciente justifique el uso de voriconazol. Los pacientes deberán ser monitorizados cuidadosamente por los eventos adversos asociados a voriconazol y pérdida de eficacia de voriconazol y atazanavir durante la coadministración de voriconazol y REYATAZ®/ritonavir.

Antigotosos:

Colchicina: La exposición a la colchicina puede incrementarse cuando se coadministra con REYATAZ®. La colchicina es un sustrato del CYP3A4 (consulte la sección Contraindicaciones para la declaración acerca de los medicamentos que son altamente dependientes del CYP3A4 para su depuración).

Dosis recomendada de colchicina cuando se administra con REYATAZ®:

– Tratamiento de brotes de gota: 0.6 mg (1 tableta) para 1 dosis deberán ser seguidos por 0.3 mg (media tableta) 1 hora después. No repetir antes de 3 días.

– Profilaxis de los brotes de gota: Si el esquema original era de 0.6 mg dos veces al día, el esquema deberá ser ajustado a 0.3 mg una vez al día.

Si el esquema original era de 0.6 mg una vez al día, el esquema deberá ser ajustado a 0.3 mg una vez cada tercer día.

– Tratamiento de la fiebre familiar Mediterránea (FMF, por sus siglas en inglés): La dosis máxima diaria de colchicina es de 0.6 mg. Ésta puede darse en 0.3 mg dos veces al día.

Antimicobacterianos:

Rifabutina: La exposición a la rifabutina se ve incrementada cuando ésta última es administrada en forma concomitante con REYATAZ®. Se recomienda reducir la dosis de rifabutina hasta en un 75% (por ejemplo, administrar 150 mg cada dos días o 3 veces por semana). Se justifica un mayor monitoreo de reacciones adversas en pacientes tratados con la combinación de rifabutina y REYATAZ® con o sin ritonavir. Podría ser necesaria una disminución adicional de la dosis de rifabutina.

Bloqueadores beta-adrenérgicos:

Atenolol: La administración concomitante de atenolol y de REYATAZ® en sujetos sanos no trajo consigo un incremento clínicamente importante de la exposición al atenolol, ni tampoco un cambio en la farmacocinética del atazanavir. No es de esperarse que la administración concomitante con bloqueadores beta-adrenérgicos produzca interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes que hagan necesario un ajuste de la dosis.

Bloqueadores de los Canales de Calcio:

Diltiazem: La exposición al diltiazem y a su metabolito desacetildiltiazem se ve incrementada cuando dicho medicamento es administrado en forma concomitante con REYATAZ®. Se deberá considerar reducir la dosis de diltiazem en un 50% y se recomienda efectuar un monitoreo electrocardiográfico.

Otros bloqueadores de los canales de calcio tales como:

Felodipina, nifedipina, nicardipina y verapamilo: Se recomienda tener precaución. Se deberá considerar ajustar la dosis del bloqueador de los canales de calcio. Se recomienda efectuar un monitoreo electrocardiográfico.

Antagonistas de los receptores de la endotelina:

Bosentan: Bosentan es metabolizado por el CYP3A4 y es un inductor del CYP3A4. Las concentraciones plasmáticas de atazanavir pueden disminuir cuando se administra bosentan con REYATAZ® sin ritonavir. No se recomienda la coadministración de bosentan y REYATAZ® sin ritonavir.

Coadministración de Bosentan en pacientes que reciben REYATAZ®/ritonavir: Para los pacientes que han estado recibiendo REYATAZ®/ritonavir por al menos 10 días, comience bosentan a una dosis de 62.5 mg una vez al día o cada tercer día con base en la tolerabilidad individual.

Coadministración de REYATAZ®/ritonavir en pacientes que reciben bosentan: Suspenda bosentan al menos 36 horas antes de comenzar con REYATAZ®/ritonavir. Al menos 10 días después de comenzar con REYATAZ®/ritonavir, reinicie bosentan a 62.5 mg una vez al día o cada tercer día con base en la tolerabilidad individual.

Inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE5): La coadministración de REYATAZ® e inhibidores de PDE5 no ha sido estudiada. Es de esperarse que la administración concomitante de un inhibidor de la proteasa con un inhibidor de la PDE5 incremente en forma sustancial la concentración del inhibidor de la PDE5 y pueda traer consigo un incremento de los eventos adversos asociados con dicho inhibidor de la PDE5. Incluyendo síncope, trastornos visuales y priapismo. Los pacientes deberán ser monitoreados para detectar la posible aparición de eventos adversos.

1. Recomendaciones de dosificación cuando se utilizan los inhibidores PDE5 para el tratamiento de la disfunción eréctil, agentes (sildenafil, tadalafil, vardenafil):

• Sildenafil: Se recomiendan dosis reducidas (25 mg cada 48 horas) cuando se coadministra con REYATAZ®, con o sin ritonavir.

• Tadalafil: Se recomiendan dosis reducidas (10 mg cada 72 horas) cuando se coadministra con REYATAZ®, con o sin ritonavir.

• Vardenafil:

– Se recomiendan dosis reducidas (2.5 mg cada 72 horas) cuando se coadministra con REYATAZ®, con ritonavir.

– Se recomiendan dosis reducidas (2.5 mg cada 24 horas) cuando se coadministra con REYATAZ®, sin ritonavir.

2. Recomendaciones de dosificación cuando se utilizan los inhibidores PDE5 para el tratamiento de la hipertensión pulmonar arterial: sildenafil, y tadalafil.

• El uso de sildenafil para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar está contraindicado con REYATAZ® (consulte la sección Contraindicaciones, Tabla 1).

• Se recomiendan los siguientes ajustes de dosis para el uso de tadalafil con REYATAZ® (con o sin ritonavir):

– Para los pacientes que reciben REYATAZ® al menos por una semana: empiece tadalafil a 20 mg una vez al día. Incremente a 40 mg una vez al día con base en la tolerabilidad individual.

– Para pacientes que reciben tadalafil evite el uso de tadalafil cuando comience con REYATAZ® y suspenda tadalafil al menos 24 horas antes de comenzar con REYATAZ®. Comience de nuevo con tadalafil a 20 mg una vez al día al menos una semana después de comenzar con REYATAZ®. Incremente a 40 mg una vez al día con base en la tolerabilidad individual.

Inhibidores de la Bomba de Protones: Las concentraciones plasmáticas de atazanavir se vieron disminuidas sustancialmente cuando se administró omeprazol (40 mg una vez al día) en forma concomitante con REYATAZ® (400 mg una vez al día) o con REYATAZ® más ritonavir (300 mg/100 mg una vez al día). Dicha reducción podría traer consigo una pérdida del efecto terapéutico y el desarrollo de resistencia. Se puede administrar una dosis mayor de REYATAZ® 400 mg/ritonavir 100 mg con omeprazol a una dosis máxima de 20 mg una vez al día (o una dosis comparable de un inhibidor de la bomba de protones alternativo) para pacientes infectados con VIH sin evidencia sospechada o documentada de menor susceptibilidad a atazanavir. No se recomiendan dosis de omeprazol que excedan de 20 mg diarios (o dosis comparable de un inhibidor de la bomba de protones alternativo).

Antagonistas de los Receptores H2: Las concentraciones plasmáticas de atazanavir se vieron disminuidas en forma sustancial cuando se administró REYATAZ® (400 mg una vez al día) en forma simultánea con famotidina (40 mg dos veces al día). Dicha reducción podría traer consigo una pérdida del efecto terapéutico y el desarrollo de resistencia. Si bien ello no ha sido estudiado, es de esperarse que se presenten resultados similares con otros antagonistas de los receptores H2.

En pacientes sin experiencia previa al tratamiento:

• REYATAZ® 400 mg una vez al día deberá ser administrado al menos 2 horas antes y al menos 10 horas después de una dosis de antagonista de los receptores H2. Ninguna dosis de antagonistas de los receptores H2 deberá exceder la dosis equivalente a 20 mg de famotidina, y la dosis total diaria no deberá exceder la dosis equivalente a 40 mg de famotidina.

o

• REYATAZ® 300 mg con ritonavir 100 mg una vez al día junto con alimentos deberá ser administrado simultáneamente, y/o al menos 2 horas antes y al menos 10 horas después de una dosis de antagonista de los receptores H2.

En pacientes con experiencia previa al tratamiento:

• REYATAZ® 300 mg con ritonavir 100 mg deberá ser administrado una vez al día junto con alimentos al menos 2 horas antes y al menos 12 horas después del antagonista de los receptores H2, como una sola dosis equivalente a 40 mg de famotidina.

o

• REYATAZ® 300 mg con ritonavir 100 mg una vez al día junto con alimentos puede ser administrado simultáneamente, o al menos 2 horas antes y al menos 10 horas después de una dosis de un antagonista de los receptores H2 que no exceda una dosis equivalente a 20 mg de famotidina administrada una o dos veces al día.

Para los pacientes con experiencia previa al tratamiento que reciben REYATAZ®/ritonavir y tenofovir con un antagonista de los receptores H2 se recomienda que se administre REYATAZ® 400 mg con ritonavir 100 mg una vez al día.

Inhibidores de la HMG-CoA Reductasa:

Atorvastatina: La exposición a la atorvastatina puede verse incrementada cuando se administra en forma concomitante con REYATAZ®. El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, puede verse incrementado cuando dichos fármacos son utilizados en combinación con inhibidores de la proteasa (incluyendo a REYATAZ®). Es necesario tener precaución (consulte también la sección de Inhibidores de la HMG-CoA reductasa, Tabla 1).

Pravastatina: El potencial para una interacción cuando se coadministra pravastatina con REYATAZ® con o sin ritonavir es desconocido.

Fluvastatina: El potencial para una interacción cuando se coadministra fluvastatina con REYATAZ® con o sin ritonavir es desconocido.

Inmunosupresores:

Ciclosporina, tacrolimus, sirolimus: La exposición a la ciclosporina, al tacrolimus y al sirolimus puede verse incrementada cuando dichos fármacos son administrados en forma concomitante con REYATAZ®. Se recomienda efectuar un monitoreo de la concentración terapéutica de los agentes inmunosupresores cuando dichos fármacos sean administrados en forma concomitante con REYATAZ®.

Beta agonistas inhalados: Consulte la sección Interacciones medicamentosas y de otro género.

Ver Tabla 1: Medicamentos que están contraindicados con REYATAZ®.

Corticoesteroides Inhalados/Nasales (interacción con el ritonavir): En voluntarios sanos, el ritonavir incrementó significativamente las exposiciones plasmáticas al propionato de fluticasona, lo cual trajo consigo disminuciones significativas de las concentraciones séricas de cortisol. Es de esperarse que el uso concomitante de REYATAZ®/ritonavir y de propionato de fluticasona produzca los mismos efectos. Se han reportado efectos sistémicos de los corticoesteroides, incluyendo síndrome de Cushing y supresión adrenal, cuando el ritonavir ha sido administrado en forma concomitante con propionato de fluticasona inhalado o administrado por la vía nasal. Estos efectos también podrían presentarse con otros corticoesteroides que son metabolizados por la vía de la enzima 3A del citocromo P450 (por ejemplo, la budesonida). Por lo tanto, el uso concomitante de REYATAZ®/ritonavir y de propionato de fluticasona (o de otros glucocorticoides que son metabolizados por la enzima CYP3A4) no se recomienda a menos que el beneficio potencial del tratamiento supere el riesgo de que se presenten efectos sistémicos de los corticoesteroides. El uso concomitante de propionato de fluticasona y de REYATAZ® (sin ritonavir) puede incrementar las concentraciones plasmáticas del propionato de fluticasona. Utilícese con precaución. Considere la posibilidad de utilizar medicamentos alternativos al propionato de fluticasona, sobre todo para el uso a largo plazo.

Antibióticos macrólidos:

Claritromicina: La exposición a la claritromicina se ve incrementada cuando dicho fármaco es administrado en forma concomitante con REYATAZ®. La elevación de las concentraciones de claritromicina puede ocasionar prolongación del intervalo QTc; por lo tanto, se deberá considerar reducir la dosis de claritromicina en un 50% cuando dicho fármaco sea administrado en forma concomitante con REYATAZ®.

Benzodiacepinas:

Midazolam: El midazolam es extensamente metabolizado por la enzima CYP3A4. Si bien ello no ha sido estudiado, la administración concomitante de midazolam y de REYATAZ® puede ocasionar un incremento importante de la concentración de dicha benzodiacepina. La extrapolación de los datos observados con otros inhibidores de la enzima CYP3A4 indica que es de esperarse que los incrementos de la concentración de la benzodiacepina sean significativamente mayores cuando ésta se administra por la vía oral que cuando se administra por vía parenteral. Por lo tanto, REYATAZ® no deberá ser administrado en forma concomitante con midazolam oral y se deberá tener precaución cuando REYATAZ® se administre en forma concomitante con midazolam parenteral. No hay datos disponibles acerca del uso concomitante de REYATAZ® y de midazolam intravenoso; sin embargo, los datos obtenidos a partir del uso concomitante de otros inhibidores de la proteasa sugieren un posible incremento del triple o del cuádruple en los niveles plasmáticos de midazolam. Si REYATAZ® se administra en forma concomitante con midazolam parenteral, se deberá efectuar un monitoreo clínico cercano para detectar la posible aparición de depresión respiratoria y/o sedación prolongada y se deberá considerar efectuar un ajuste de la dosis.

Opiáceos:

Buprenorfina: Las concentraciones de buprenorfina y norbuprenorfina aumentaron cuando se coadministró buprenorfina con REYATAZ®, con o sin ritonavir, debido a inhibición de CYP3A4 y UGT1A1. La coadministración de REYATAZ® más ritonavir con buprenorfina justifica el monitoreo clínico de sedación y efectos cognitivos. Se puede considerar disminución de la dosis de buprenorfina. No hubo un efecto significativo en la concentración plasmática de atazanavir cuando se coadministraron REYATAZ® más ritonavir con buprenorfina. La coadministración de buprenorfina y REYATAZ® sin ritonavir puede disminuir sustancialmente las concentraciones plasmáticas de atazanavir. REYATAZ® sin ritonavir no debe coadministrarse con buprenorfina.

Anticonceptivos orales:

Etinilestradiol y noretindrona o norgestimato: Las concentraciones medias de etinilestradiol y de noretindrona se ven incrementadas cuando dichos fármacos son administrados en forma concomitante con REYATAZ®. La administración de REYATAZ®/ritonavir junto con etinilestradiol y norgestimato disminuye la concentración media del etinilestradiol y eleva la concentración media del 17-deacetil norgestimato, el metabolito activo del norgestimato. Si un anticonceptivo oral es administrado junto con REYATAZ® más ritonavir, se recomienda que el anticonceptivo oral contenga cuando menos 30 mcg de etinilestradiol. Si REYATAZ® es administrado sin ritonavir, el anticonceptivo oral no deberá contener más de 30 mcg de etinilestradiol. Utilícese con precaución, ya que se desconoce el efecto de los incrementos de la concentración del agente progestacional y dichos incrementos podrían traer consigo un mayor riesgo de acné, dislipidemia y resistencia a la insulina.

No se ha estudiado la administración concomitante de REYATAZ® o de REYATAZ®/ritonavir con otros anticonceptivos hormonales (por ejemplo, parches anticonceptivos, anillos vaginales o anticonceptivos inyectables) o con anticonceptivos orales que contengan progestágenos que no sean noretindrona o norgestimato o que contengan menos de 25 mcg de etinilestradiol. Por lo tanto, se recomienda utilizar métodos anticonceptivos alternativos.

Efecto sobre otras enzimas del citocromo P450 (CYP): No es de esperarse que se presenten interacciones clínicamente significativas entre el atazanavir y los sustratos de las enzimas CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP2B6, CYP2A6, CYP1A2 o CYP2E1. El atazanavir inhibe débilmente a la enzima CYP2C8. Se deberá tener precaución cuando se administre REYATAZ® sin ritonavir en forma concomitante con fármacos que sean altamente dependientes de la enzima CYP2C8 y que presenten índices terapéuticos reducidos (por ejemplo, paclitaxel o repaglinida). No es de esperarse que la administración concomitante de REYATAZ® más ritonavir con sustratos de la enzima CYP2C8 traiga consigo interacciones clínicamente significativas.

Fármacos sin interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas: No es de esperarse que se presenten interacciones farmacológicas clínicamente significativas entre REYATAZ® y los siguientes fármacos: dapsona, trimetoprima/sulfametoxazol, azitromicina y eritromicina. La administración concomitante de metadona y de REYATAZ® en sujetos crónicamente tratados con metadona no trajo consigo interacciones clínicamente relevantes. No se observaron interacciones farmacológicas clínicamente significativas cuando REYATAZ® fue administrado en forma concomitante con fluconazol o acetaminofeno.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Pacientes adultos: La anormalidad de laboratorio que fue reportada con mayor frecuencia entre los pacientes tratados con esquemas que contenían REYATAZ® y uno o más ITRAN fue la elevación de la bilirrubina total, la cual fue reportada predominantemente en forma de elevación de la bilirrubina indirecta (no conjugada) (Grado 1, 2, 3 ó 4: 87%). La incidencia observada de elevaciones de grado 3 ó 4 de la bilirrubina total fue de 37% (grado 4: 6%). La tasa de suspensión del tratamiento debido a elevación de la bilirrubina fue menor a 1%.

Otras anormalidades clínicas de laboratorio importantes (Grado 3 o 4) que fueron reportadas en ≥ 2% de los pacientes tratados con esquemas que contenían REYATAZ® y uno o más ITRAN incluyeron: elevación de la CPK (7%), elevación de la ALT/TGP (5%), recuento bajo de neutrófilos (5%), elevación de la AST/TGO (3%) y elevación de la lipasa (3%). (Los datos en los párrafos anteriores se basan en toda la Cohorte de seguridad que incluye 1,806 pacientes).

Un 2% de los pacientes tratados con REYATAZ® experimentó elevaciones de grado 3-4 de la ALT/AST y de la bilirrubina total en forma concurrente.

En los estudios clínicos, la magnitud observada de dislipidemia fue menor con REYATAZ® que con los comparadores. Sin embargo, no se ha demostrado el impacto clínico de tal hallazgo.

Pacientes pediátricos: Las anomalías de laboratorio más comunes grado 3-4 que ocurrieron en pacientes pediátricos, fueron elevaciones de la bilirrubina total (≥ 3.2 mg/dL, 58%), neutropenia (9%), e hipoglicemia (4%). El resto de las anomalías de laboratorio grado 3-4 ocurrieron con una frecuencia menor de 3%.

PRECAUCIONES GENERALES:

Advertencias y precauciones específicas de la clase de fármacos:

Diabetes mellitus/hiperglucemia: La vigilancia post-comercialización en pacientes infectados con VIH que han recibido terapia con inhibidores de la proteasa ha arrojado reportes de diabetes mellitus de nueva aparición, exacerbación de la diabetes mellitus preexistente e hiperglucemia. En algunos casos se ha presentado cetoacidosis diabética. Debido al hecho de que estos eventos han sido reportados en forma voluntaria durante la práctica clínica, es imposible llevar a cabo una estimación de la frecuencia y no se ha establecido una relación causal entre la terapia con inhibidores de la proteasa y estos eventos.

Hemofilia: Se ha reportado un incremento del sangrado, incluyendo hematomas espontáneos en la piel y hemartrosis entre los pacientes con hemofilia tipo A y B, que han sido tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes se administró factor VIII en forma adicional. En la mayoría de los casos reportados, el tratamiento con inhibidores de la proteasa fue continuado o reiniciado. No se ha establecido una relación causal entre la terapia con inhibidores de la proteasa y estos eventos.

Redistribución de la grasa corporal: Se ha observado redistribución o acumulación de grasa corporal –incluyendo obesidad central, aumento de la grasa dorsocervical ("giba dorsal de búfalo"), adelgazamiento periférico, adelgazamiento facial, aumento de tamaño de los senos y "apariencia cushingoide"– entre los pacientes que han recibido terapia antirretroviral. Actualmente se desconoce tanto el mecanismo como las consecuencias a largo plazo de estos eventos. No se ha establecido una relación causal.

Síndrome de reconstitución inmune: Se ha reportado la incidencia de síndrome de reconstitución inmune entre los pacientes que han sido tratados con una terapia antirretroviral combinada, incluyendo REYATAZ®. Los pacientes cuyo sistema inmune presenta respuesta durante la fase inicial del tratamiento antirretroviral combinado pueden desarrollar una respuesta inflamatoria a infecciones oportunistas indolentes o residuales (por ejemplo, infección por Mycobacterium avium, citomegalovirus, neumonía por Pneumocystis jiroveci [PCP, por sus siglas en inglés] o tuberculosis), la cual puede necesitar una posterior evaluación y tratamiento.

Los desórdenes autoinmunes (tales como la enfermedad de Graves) también se han reportado que aparecen en el marco de la reactivación inmune; sin embargo, el tiempo reportado para el aparecimiento es más variable y estos eventos pueden ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento.

Advertencias y precauciones específicas para el producto:

Prolongación del intervalo PR: En algunos pacientes, el atazanavir tiene el potencial de prolongar el intervalo PR del electrocardiograma. REYATAZ® debe ser utilizado con precaución en aquellos pacientes que presenten una enfermedad preexistente del sistema de conducción (por ejemplo, un bloqueo atrioventricular AV de primer grado de carácter marcado o un bloqueo AV de segundo o de tercer grado). Es necesario tener precaución al administrar REYATAZ® en forma concomitante con productos medicinales que se sepa inducen una prolongación del intervalo PR (consulte la sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

Hiperbilirrubinemia: Se han observado elevaciones reversibles de la bilirrubina indirecta (no conjugada) –las cuales han estado relacionadas con la inhibición de la UDP-glucuronosil transferasa (UGT)– entre los pacientes que han recibido REYATAZ®. Las elevaciones de las transaminasas hepáticas que se presenten junto con niveles elevados de bilirrubina en los pacientes tratados con REYATAZ® deben ser evaluadas para descartar la presencia de etiologías alternativas. No hay disponibles datos de seguridad a largo plazo para los pacientes que experimentan elevaciones persistentes de la bilirrubina a niveles > 5 veces el límite superior del rango normal (LSN). Puede ser necesario considerar el uso de una terapia antirretroviral alternativa a REYATAZ® en aquellos casos en que la ictericia o la ictericia esclerótica asociadas con las elevaciones de la bilirrubina representen una preocupación cosmética para los pacientes. No se recomienda efectuar una reducción de la dosis de REYATAZ® debido a que la eficacia a largo plazo de las dosis reducidas no ha sido establecida.

Exantema: Aproximadamente el 20% de los pacientes tratados con REYATAZ® en estudios clínicos controlados presentaron exantema (de todos los grados, sin importar la causa). Generalmente son exantemas maculopapulares leves a moderados que se presentan dentro de las 3 semanas posteriores al inicio de la terapia con REYATAZ®. En la mayoría de los pacientes, el exantema se resuelve antes de que transcurran 2 semanas sin que haya necesidad de interrumpir la terapia con REYATAZ®. La tasa de suspensión del tratamiento debida a exantema en los estudios clínicos fue menor a 0.4%. El uso de REYATAZ® debe ser suspendido si se presenta una exantema grave. Se han reportado casos de síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme y erupciones tóxicas de la piel incluyendo exantema por drogas, eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) en pacientes que están recibiendo REYATAZ®.

Deterioro hepático y toxicidad: El atazanavir es metabolizado principalmente por el hígado; es necesario tener precaución al administrar este fármaco a pacientes con deterioro hepático debido a que las concentraciones de atazanavir pueden verse incrementadas (consulte la sección Dosis y vía de administración, Deterioro hepático). Los pacientes que presentan infecciones subyacentes por el virus de la hepatitis B o C o elevaciones marcadas de las transaminasas en forma previa al tratamiento pueden correr un mayor riesgo de desarrollar mayores elevaciones de las transaminasas.

Enfermedad renal crónica: Durante la experiencia post-comercialización se ha reportado enfermedad renal crónica en pacientes infectados con VIH tratados con atazanavir con o sin ritonavir. REYATAZ® debe ser usado con precaución particularmente en aquellos pacientes con otros factores de riesgo de enfermedad renal crónica.

Nefrolitiasis y colelitiasis: Se han reportado casos de nefrolitiasis y/o colelitiasis durante la vigilancia post-comercialización en pacientes infectados con VIH que han recibido terapia con REYATAZ® (consulte la sección Experiencia Post-comercialización). Algunos pacientes requirieron hospitalización para un manejo adicional y algunos tuvieron complicaciones. Debido a que estos eventos han sido reportados en forma voluntaria durante la práctica clínica, no es posible llevar a cabo estimaciones de la frecuencia. En caso de presentarse signos o síntomas de nefrolitiasis, puede resultar necesario considerar la interrupción temporal o la discontinuación de la terapia.

Uso en pacientes pediátricos: (Consulte la sección de Dosis y vía de administración).

Uso en pacientes geriátricos: (Consulte la sección de Dosis y vía de administración).

Efectos sobre la capacidad para conducir o para operar maquinaria: No existen estudios acerca de los efectos del uso de REYATAZ® sobre la capacidad para manejar y para operar maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: No se ha establecido la eficacia y seguridad de REYATAZ® con ritonavir en dosis mayores a 100 mg una vez al día. El uso de dosis mayores de ritonavir puede alterar el perfil de seguridad de atazanavir (efectos cardiacos, hiperbilirrubinemia) y, por lo tanto, no se recomienda.

Dosis recomendada en adultos: La dosis recomendada de REYATAZ® para los pacientes sin experiencia previa al tratamiento es la siguiente:

• 300 mg una vez al día en combinación con 100 mg de ritonavir en una sola toma junto con alimentos.

• 400 mg una vez al día junto con alimentos.

La dosis recomendada de REYATAZ® para los pacientes con experiencia previa al tratamiento es la siguiente:

• 300 mg una vez al día en combinación con 100 mg de ritonavir en una sola toma junto con alimentos.

El uso de REYATAZ® sin ritonavir no se recomienda en el caso de los pacientes con experiencia al tratamiento que han sufrido un fracaso virológico previo.

Deterioro renal: Los pacientes con deterioro renal –incluyendo a aquellos pacientes que padecen un deterioro renal grave y no son hemodializados– no requieren un ajuste de la dosis de REYATAZ®.

En el caso de pacientes sin experiencia previa al tratamiento y manejados con hemodiálisis, se recomienda administrar 300 mg de REYATAZ® en combinación con 100 mg de ritonavir. REYATAZ® sin ritonavir no debe ser administrado a pacientes sin experiencia previa al tratamiento y manejados con hemodiálisis.

REYATAZ® no debe administrarse a pacientes con experiencia al tratamiento para VIH con insuficiencia renal grave manejada con hemodiálisis.

Deterioro hepático: REYATAZ® debe ser utilizado con precaución en los pacientes con deterioro hepático leve a moderado. Se deberá considerar reducir la dosis a 300 mg una vez al día en el caso de los pacientes con un deterioro hepático moderado. REYATAZ® no deberá ser utilizado en los pacientes que presenten un deterioro hepático grave. El uso de REYATAZ® en combinación con ritonavir no ha sido estudiado en sujetos con deterioro hepático y dicha terapia combinada deberá ser utilizada con precaución en los pacientes que presenten un deterioro hepático leve. El uso de REYATAZ® en combinación con ritonavir no se recomienda en el caso de los pacientes con un deterioro hepático moderado o grave (consulte la sección de Advertencias y precauciones específicas para el producto: Deterioro hepático y toxicidad).

Dosis recomendada pediátrica y en adolescentes:

Cápsulas de REYATAZ® (pacientes pediátricos de al menos 6 años de edad): La dosis de REYATAZ® en pacientes pediátricos (6 a 18 años de edad) debe calcularse con base en el peso corporal como se muestra abajo en la Tabla 4 y no debe excederse la dosis recomendada en adultos.

Tabla 4. Dosis pediátrica de cápsulas de REYATAZ® con ritonavir (6 años a menos de 18 años de edad)a

a La dosis de REYATAZ® y ritonavir debe tomarse una vez al día con los alimentos.

b Cápsulas, tabletas o solución oral de ritonavir.

c La solución oral de ritonavir no menor de 80 mg y no mayor de 100 mg, puede utilizarse en pacientes pediátricos de 15 kg a menos de 20 kg, quienes no pueden deglutir las cápsulas/tabletas de ritonavir.

Para pacientes sin experiencia previa al tratamiento que son incapaces de tolerar el ritonavir, con al menos 13 años de edad y al menos de 40 kg de peso, la dosis recomendada de REYATAZ® es de 400 mg (sin ritonavir) una vez al día con alimentos.

Pacientes geriátricos: Los estudios clínicos sobre REYATAZ® no han incluido a un número suficiente de pacientes de 65 o más años de edad como para determinar si su respuesta es diferente a la de los pacientes más jóvenes. Con base en las comparaciones farmacocinéticas, no se recomienda ajustar la dosis con base en la edad.

Terapia concomitante:

Didanosina: Se recomienda que todas las formulaciones de didanosina sean administradas cuando el paciente tenga el estómago vacío y que REYATAZ® sea administrado junto con alimentos; por lo tanto, la didanosina deberá ser tomada 2 horas después de la dosis de REYATAZ® (siendo tomada esta última junto con alimentos).

Tenofovir disoproxil fumarato: Se recomienda que la dosis de 300 mg de REYATAZ® sea administrada junto con 100 mg de ritonavir y 300 mg de tenofovir DF (todos en una sola dosis al día, la cual deberá ser tomada junto con alimentos) cuando REYATAZ® deba ser administrado en forma concomitante con tenofovir DF. No se deberá administrar REYATAZ® sin ritonavir en forma concomitante con tenofovir (consulte la sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La experiencia de sobredosis agudas de REYATAZ® en seres humanos es limitada. Voluntarios sanos han tomado dosis únicas de hasta 1,200 mg sin presentar efectos no deseados de carácter sintomático. Una sobredosis única de 29.2 g de REYATAZ® (es decir, 73 veces la dosis recomendada de 400 mg) que fue autoadministrada a un paciente infectado con VIH estuvo asociada con un bloqueo bifascicular asintomático y con prolongación del intervalo PR. Estos eventos se resolvieron espontáneamente. Es posible observar ictericia, debida predominantemente a una elevación de la bilirrubina indirecta (no conjugada) (sin cambios asociados en las pruebas de la función hepática), o prolongación del intervalo PR con dosis que producen exposiciones elevadas al fármaco.

El tratamiento de las sobredosis de REYATAZ® deberá consistir en medidas paliativas generales, las cuales deberán incluir el monitoreo de los signos vitales, la obtención de electrocardiogramas y la observación de la condición clínica del paciente. De estar ello indicado, se deberá eliminar el atazanavir no absorbido mediante emesis o lavado gástrico. Asimismo, es posible administrar carbón activado para ayudar a eliminar el fármaco no absorbido. No existe un antídoto específico para la sobredosis de REYATAZ®. Dado que el atazanavir es extensamente metabolizado por el hígado y presenta una elevada unión a proteínas, es poco probable que la diálisis logre una eliminación significativa de este medicamento.

DESCRIPCIÓN: REYATAZ® (sulfato de atazanavir) es un azapéptido inhibidor de la proteasa del VIH-1. Las cápsulas de REYATAZ® están disponibles para su administración oral que contienen el equivalente a 150 mg, 200 mg y 300 mg de atazanavir en forma de sulfato de atazanavir.

PRESENTACIONES:

Frasco con 30 o 60 cápsulas de 150 y 200 mg.

Frasco con 30 cápsulas de 300 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Las cápsulas de REYATAZ® (sulfato de atazanavir) deben ser almacenadas a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Deberá ser prescrito por médicos con experiencia en el uso de antirretrovirales.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

infomedicalatam@bms.com

Hecho en Estados Unidos por:

AstraZeneca Pharmaceuticals LP

4601 Highway 62 East

Mount Vernon, IN, 47620, EUA

Para:

Bristol-Myers Squibb Manufacturing Company.

Road 3, Km 77.5, Post Box 609, Humacao, PR-00791, EUA.

Importado y distribuido por:

Bristol-Myers Squibb de México, S. de R.L. de C.V.

Rancho 4 Milpas km 1 Carretera Tepotzotlán

La Aurora, MDC Fase II, Sección “D”

Col. Ex Hacienda San Miguel, C.P. 54715

Cuautitlán Izcalli, México, México

Representante legal:

BRISTOL-MYERS SQUIBB DE MÉXICO, S. de R.L. de C.V.

Avenida Insurgentes Sur No. 1602, Piso 5

Col. Crédito Constructor, C.P. 03940

Benito Juárez, Ciudad de México, México

Reg. Núm. 386M2003, SSA IV

Fecha de CCDS:

CCDS Atazanavir Sulfate

(Capsules, Powder), 16 January 2017.

CCDS Atazanavir Sulfate

(Capsules, Powder), 26 April 2017.

Fecha de aprobación registro sanitario: 26 Oct 2017.