FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

RIBOBUSTAN® Solución, 25 y 100 mg
El frasco ámpula contiene:
Clorhidrato de bendamustina 25 mg
Excipiente cbp

El frasco ámpula contiene:
Clorhidrato de bendamustina… 100 mg
Excipiente cbp

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Leucemia Linfocítica Crónica en recaída: Binet B o C en pacientes en quienes la terapia combinada con fludarabina no es apropiada.

Linfoma No Hodgkin indolente en recaída: LNH indolentes en pacientes que han progresado durante o posterior a un régimen.

Mieloma Múltiple en segunda o tercera línea de tratamiento: En pacientes mayores de 65 años que no son candidatos a autotrasplante de células progenitoras y que tengan neuropatía clínica al diagnóstico que impida el uso de talidomida o bortezomib.

Leucemia Linfocítica Crónica: La indicación para su uso en leucemia linfocítica crónica está apoyada por un estudio abierto que compara bendamustina con clorambucil. En el estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, se incluyeron 319 pacientes no tratados previamente con leucemia linfocítica crónica de etapa Binet B o C que requerían terapia. La terapia de primera línea con clorhidrato de bendamustina 100 mg/m² intravenoso en los días 1 y 2 (BEN) se comparó con el tratamiento con clorambucil 0.8mg/kg en los días 1 y 15 (CLB) para 6 ciclos en ambas divisiones. Los pacientes recibieron alopurinol para prevenir el síndrome de lisis de tumoral.

Los pacientes con BEN tienen una supervivencia libre de progresión media significativamente más prolongada que los pacientes con tratamiento con CLB (21.5 versus 8.3 meses, p < 0.0001 en el último seguimiento). La supervivencia general no presentó una diferencia significativa desde el punto de vista estadístico (media no alcanzada). La duración media de remisión es de 19 meses con BEN y 6 meses con el tratamiento con CLB (p < 0.0001). La evaluación de seguridad en ambas divisiones de tratamiento no reveló ningún efecto inesperado indeseable en naturaleza y frecuencia. La dosis de BEN se redujo en 34% de los pacientes. El tratamiento con BEN se descontinuó en 3.9% de los pacientes debido a reacciones alérgicas.

Linfomas No Hodgkin Indolentes: La indicación para Linfoma No Hodgkin dependió de dos estudios no controlados de fase II. En un estudio prospectivo, multicéntrico y abierto, 100 pacientes con linfoma no Hodgkin indolente de células B refractarios a monoterapia o terapia de combinación con rituximab se trataron con BEN en monoterapia. Los pacientes recibieron una media de 3 cursos previos de quimioterapia o terapia biológica. El número medio de cursos previos que contenían rituximab fue de 2. Los pacientes no tuvieron respuesta o progreso dentro de 6 meses después del tratamiento con rituximab. La dosis de BEN fue de 120 mg/m² intravenoso en los días 1 y 2, planeada para al menos 6 ciclos. La duración del tratamiento dependió de la respuesta (6 ciclos planeados). La proporción general de respuesta fue de 75%, incluyendo 17% de respuesta completa (CR y CRu) y 58% de respuesta parcial como se evaluó por un comité independiente de revisión. La duración media de remisión fue de 40 semanas. BEN fue por lo general bien tolerado cuando se administró en esta dosis y programa.

La indicación se apoya adicionalmente por otro estudio prospectivo, multicéntrico, abierto que incluye 77 pacientes. La población de pacientes fue más heterogénea, incluyendo: linfomas no Hodgkin de células B indolentes o transformados, refractarios a monoterapia o terapia de combinación con rituximab. Los pacientes no tuvieron respuesta o progreso dentro de 6 meses o tuvieron una reacción adversa al tratamiento previo con rituximab. Los pacientes recibieron una media de 3 cursos previos de quimioterapia o terapia biológica. El número medio de cursos previos que contenían rituximab fue de 2. La proporción general de respuesta fue de 76% con una duración media de respuesta de 5 meses (29 semanas [95% CI 22.1, 43.1]).

Bendamustina en combinación con rituximab (BR) se investigó en un estudio con el título “Un Estudio Multicéntrico de Fase II para Investigar la Seguridad y Actividad de SDX-105 (bendamustina) en combinación con rituximab en pacientes con Linfoma No Hodgkin (LNH) indolentes o de células del manto recidivantes”. Los pacientes recibieron una dosis de 375 mg/m2 de rituximab 7 días antes del primer ciclo de 28 días de bendamustina y rituximab. Subsecuentemente se administró rituximab en el primer día de un ciclo en una dosis única de 375 mg/m2, seguido en el segundo y tercer día de un ciclo para bendamustina en una dosis de 90 mg/m2 por día de tratamiento. Se planearon cuatro ciclos de 28 días. Sesenta y siete pacientes se enrolaron en el estudio y 66 recibieron al menos una dosis de bendamustina y rituximab. Los resultados de este estudio muestran que la terapia de combinación de bendamustina y rituximab es un tratamiento eficaz para pacientes con LNH de células indolentes o de manto recidivantes que da lugar a una proporción de respuesta general de 92% y una proporción de CR de 41%. Las respuestas obtenidas fueron duraderas, con una media de respuesta de 91 semanas y una supervivencia media libre de progresión de 100 semanas. Una alta proporción de respuesta durable se observó también tanto en pacientes con un tratamiento previo con rituximab como en aquellos refractarios a su último tratamiento con un agente alquilante.

Mieloma Múltiple: En el estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado y abierto se incluyeron 131 pacientes con mieloma múltiple avanzado (Durie-Salmon etapa II en progresión o etapa III).

La terapia de primera línea con clorhidrato de bendamustina en combinación con prednisona (BP) se comparó con el tratamiento con melfalan y prednisona (MP).

No desempeñaron un papel para la inclusión en el estudio ni la elegibilidad de trasplante ni la presencia de co-morbididades específicas. La dosis fue clorhidrato de bendamustina 150 mg/m² intravenoso en los días 1 y 2 o melfalán 15 mg/m² intravenoso en el día 1, cada uno en combinación con prednisona. La duración del tratamiento dependió de la respuesta; en promedio recibieron 6.8 ciclos en el grupo de BP y 8.7 en el grupo de MP.

Los pacientes con tratamiento con BP tienen una supervivencia media libre de progresión más prolongada que los pacientes con MP (15 [95 % Cl 12-21] versus 12 [95 % Cl 10-14] meses) (p = 0.0566).

La mediana de tiempo a la falla del tratamiento es de 14 meses con tratamiento con BP y 9 meses con MP. La duración de remisión es de 18 meses con tratamiento con BP y 12 meses con MP. La diferencia en la supervivencia global no es estadísticamente significativa (35 meses con BP versus 33 meses con MP). La tolerabilidad en ambas divisiones de tratamiento estuvo en línea con el perfil de seguridad conocido de los productos respectivos con más reducciones de dosis en la división de BP.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades Farmacocinéticas:

Absorción:

Bendamustina debe administrarse de forma intravenosa. Experiencia clínica temprana mostró que la inyección en bolo se asoció con una mayor incidencia de alteraciones en el sitio de administración, como tromboflebitis. Esto se evita con la administración de infusión intravenosa por 30 minutos.

A dosis de 120 mg/m2, que se encuentra dentro del rango terapéutico del medicamento, el área media de concentración bajo la curva fue de 699.5 ± 635.3 min μg/mL en 12 pacientes con función hepática y renal normal.

Entre la dosis de 100 mg/m2 a 260 mg/m2 administrado en infusión de 30 a 60 minutos, bendamustina muestra farmacocinética lineal dosis dependiente sin límite de capacidad.

Distribución: La vida media de eliminación t1/2β después de una infusión intravenosa de 30 minutos de 120 mg/m2 de área a 12 sujetos fue de 28.2 minutos. Después de una infusión intravenosa de 30 minutos el volumen central de distribución fue de 19.3 L. Bajo condiciones de estado estable tras la inyección intravenosa de bolo, el volumen de distribución fue de 15.8 - 20.5 L.

Más del 95% de la sustancia está unida a proteína plasmáticas (principalmente a la albúmina).

La unión de bendamustina a albúmina sérica se encuentra entre el rango de 92 a 94% y a α1-ácido glicoproteína en un rango de 6 a 2%. En coincubación con prednisona, doxorubicina, vincristina o mitoxantrona no tuvieron efecto en la proporción de proteína unida a bendamustina.

Metabolismo: El principio activo principal del compuesto es bendamustina. La degradación de bendamustina en plasma incluye hidrólisis y metabolismo de fase I y II.

Una vía principal de aclaramiento de bendamustina es la hidrólisis a monohidroxi- y dihidroxi-bendamustina. La formación de N-desmetil-bendamustina (M4) y gamma- hidroxi-bendamustina (M3) por medio del metabolismo hepático implica a la isoenzima del citocromo P450 1A2. Otra ruta principal del metabolismo de la bendamustina implica la conjugación con glutatión. M4 es el 4% de Cmax y ABC de bendamustina. El metabolito M3 es menos del 1% de Cmax y ABC.

La formación de M3 y M4 está altamente correlacionada con la actividad CYP1A2 del Citocromo P450. La bendamustina in vitro no inhibe la CYP1A2, CYP2C9/10, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4.

Bendamustina tiene poco potencial de interacción medicamentosa con excepción de drogas que se metabolicen por el CYP1A2, dentro de los cuales los más frecuentes son los análogos de purina como la teofilina.

Se han identificado metabolitos de Fase II de bendamustina posterior a la conjugación con glutatión, 4% de bendamustina puede recuperarse en orina como conjugados de cisteína.

Este perfil de biotransformación hace que el perfil de la droga sea menos sensible a alteraciones de la función hepática o renal.

Eliminación: La vida media de eliminación t1/2ß después de una infusión intravenosa de 30 minutos de 120 mg/m2 de área a 12 sujetos fue de 28.2 minutos.

La depuración total promedio después de una infusión intravenosa de 120 mg/m2 de área de superficie corporal durante 30 minutos en 12 sujetos fue de 639.4 mL/minuto. Cerca del 20% de la dosis administrada se recuperó en la orina a las 24 horas. Las cantidades excretadas en la orina estuvieron en el orden de monohidroxi-bendamustina > bendamustina > dihidroxi-bendamustina > metabolito oxidado > N-desmetil- bendamustina. En la bilis se eliminan principalmente metabolitos polares.

Insuficiencia Hepática: En pacientes con un 30-70% infestación tumoral hepática y con un insuficiencia hepática leve (bilirrubina sérica <1.2 mg/dL) el comportamiento farmacocinético no cambió. No hubo una diferencia significativa con pacientes con función normal del hígado y riñón con respecto a Cmax, tmax, ABC t1/2ß, volumen de distribución y depuración. El ABC y la depuración corporal total de bendamustina se correlacionan inversamente con la bilirrubina sérica.

No se recomienda su administración en pacientes con niveles de bilirrubina >2.0 mg/dL.

Insuficiencia Renal: En pacientes con depuración de creatinina entre 9 y 35.7 mL/minuto, incluyendo pacientes dependientes de diálisis, no se observó una diferencia significativa vs los pacientes con función renal normal. Sin embargo se recomienda utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal.

Sujetos de Edad Avanzada: Los estudios de farmacocinética en bendamustina incluyeron pacientes de género masculino y femenino, el rango de edad de los pacientes era de 35 hasta 84 años. No hubo evidencia de que el comportamiento farmacocinético de bendamustina fuera influenciado por edad avanzada o el género de los pacientes.

Propiedades Farmacodinámicas:

Grupo Farmacoterapéutico: Agentes Antineoplásicos, Agentes alquilantes, código L01AA09.

Bendamustina es un agente antitumoral alquilante con actividad única, contiene un anillo de benzimidazol similar a la purina. El efecto antineoplásico y citocida de bendamustina se basa esencialmente en un entrecruzamiento de cadenas individuales y dobles de ADN por alquilación. Como resultado, las funciones nucleares de síntesis y reparación de ADN se deterioran. Bendamustina es activo contra células en reposo y en división.

El mecanismo de acción exacto del bendamustina sigue siendo desconocido.

El efecto antitumoral del clorhidrato de bendamustina ha sido demostrado por diversos estudios in-vitro en diferentes líneas celulares de tumores humanos (cáncer de mama, cáncer de pulmón de células pequeñas y no pequeñas, carcinoma de ovario y diferentes tipos de leucemias) e in-vivo en diferentes modelos experimentales de tumores de origen de ratón, rata y humano (melanoma, cáncer de mama, sarcoma, linfoma, leucemia y cáncer de pulmón de células pequeñas).

El clorhidrato de bendamustina mostró un perfil de actividad distinto a otros agentes alquilantes en las líneas celulares tumorales humanas. La sustancia activa no reveló ninguna o muy baja resistencia cruzada en las líneas celulares tumorales humanas, con diferentes mecanismos de resistencia en parte debido a la interacción de ADN relativamente persistente. Además se ha demostrado en estudios clínicos que no existe resistencia cruzada completa de bendamustina con antraciclinas, agentes alquilantes o rituximab. Sin embargo, el número de pacientes evaluados es pequeño.

Leucemia Linfocítica Crónica: La indicación para su uso en leucemia linfocítica crónica está apoyada por un estudio abierto que compara la bendamustina con clorambucil. En el estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, se incluyeron 319 pacientes no tratados previamente con leucemia linfocítica crónica en etapa B o C de Binet que requerían terapia. El tratamiento de primera línea con clorhidrato de bendamustina 100 mg/m² intravenoso en los días 1 y 2 (BEN) se comparó con el tratamiento con clorambucil 0.8 mg/kg en los días 1 y 15 (CLB) con 6 ciclos en ambos esquemas. Los pacientes recibieron alopurinol con el fin de prevenir el síndrome de lisis de tumoral.

Los pacientes con BEN tienen una supervivencia libre de progresión promedio significativamente más prolongada que los pacientes con tratamiento con CLB (21.5 versus 8.3 meses, p<0.0001 en el último seguimiento). La supervivencia general no fue estadísticamente (media no alcanzada). La duración promedio de remisión es de 19 meses con BEN y 6 meses con el tratamiento con CLB (p < 0.0001). La evaluación de seguridad en ambos esquemas de tratamiento no reveló ninguna reacción adversa inesperada en naturaleza y frecuencia. La dosis de BEN se redujo en un 34% de los pacientes. El tratamiento con BEN se suspendió en 3.9% de los pacientes debido a reacciones alérgicas.

CONTRAINDICACIONES: No debe utilizarse este producto en personas que muestren hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de sus componentes.

Durante el embarazo y la lactancia.

No debe utilizarse en caso de insuficiencia hepática grave (bilirrubina en suero >3.0 mg/dL) y/o ictericia.

No se debe administrar en pacientes con supresión grave de médula ósea y alteraciones graves en el conteo sanguíneo (valores de leucocitos <3000/μL y/o plaquetas <75000/μL).

No debe de administrarse 30 días antes de cirugía mayor por riesgo de aplasia o infección post-quirúrgica.

No se recomienda su uso en pacientes con riesgo de infecciones oportunistas o con linfocitopénia severa.

No administrar en caso de haber recibido la vacuna contra la fiebre amarilla.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No existen datos suficientes acerca del uso de RIBOBUSTAN® en mujeres embarazadas. En estudios no clínicos bendamustina fue letal para el embrión y el feto, teratogénico y genotóxico.

Las mujeres en edad fértil deben de utilizar métodos efectivos de anticoncepción antes y durante la terapia con RIBOBUSTAN®. No se debe utilizar RIBOBUSTAN® durante el embarazo a menos que los beneficios superen los riesgos. La madre debe ser informada acerca del riesgo al feto. Si el tratamiento con RIBOBUSTAN® es absolutamente necesario durante el embarazo, o si el embarazo ocurre durante el tratamiento, la paciente debe ser informada acerca de los riesgos para el bebé no nacido y ser monitoreada cuidadosamente. La posibilidad de asesoramiento genético debe ser considerada.

Este medicamento está clasificado como D en la escala de toxicidad durante el embarazo.

Las mujeres con potencial riesgo de embarazo deben realizarse pruebas de embarazo mensuales antes y durante el tratamiento. Es obligatorio para las mujeres que están bajo tratamiento con RIBOBUSTAN® deben ser tratadas con un método anticonceptivo eficaz.

Lactancia Materna: Se desconoce si la bendamustina pasa a la leche materna, por lo tanto, RIBOBUSTAN® está contraindicada durante la lactancia materna (consultar Contraindicaciones).

La lactancia materna debe ser interrumpida durante el tratamiento con RIBOBUSTAN®.

Mujeres con Potencial de Maternidad/Anticoncepción: Las mujeres en edad fértil deben de utilizar métodos efectivos de anticoncepción antes y durante la terapia con RIBOBUSTAN®.

A los hombres que están siendo tratados con bendamustina® se les aconseja no engendrar a un hijo durante y hasta 6 meses después del término del tratamiento. Se debe buscar consejo acerca de la conservación de esperma antes del inicio del tratamiento, debido a la posibilidad de infertilidad irreversible debida a la terapia con RIBOBUSTAN®.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas más comunes con el clorhidrato de bendamustina son las reacciones adversas hematológicas (leucopenia y trombocitopenia), toxicidades dermatológicas (reacciones alérgicas), síntomas constitucionales (fiebre) y síntomas gastrointestinales (náusea, vómito).

La tabla a continuación refleja los datos obtenidos con el clorhidrato de bendamustina en estudios clínicos:

NOS* = No especificado de otra manera

Reacciones de Hipersensibilidad: La hipersensibilidad es un efecto adverso común de bendamustina. Se han reportado reacciones anafilácticas incluyendo choque anafiláctico.

En el estudio clínico 02CLLIII que compara bendamustina vs clorambucil en leucemia linfocítica crónica, las reacciones de hipersensibilidad fueron más frecuentes en el brazo de bendamustina (43 pacientes vs 20 pacientes, todos los grados).

Usualmente los pacientes toleran bien la primera dosis de bendamustina, es más frecuente su aparición durante la segunda o tercera dosis del medicamento. En caso de hipersensibilidad al medicamento la reacción de hipersensibilidad aumentará después de cada administración por lo que en caso de aparecer se recomienda suspender su uso.

Reacciones alérgicas moderadas a graves se han observado en estudios de pacientes con linfomas indolentes. La frecuencia de este evento fue más frecuente cuando se administró en terapia de combinación.

Se ha reportado un número pequeño de casos de Síndrome Stevens-Johnson y necrólisis tóxica epidérmica en pacientes que usan bendamustina en combinación con alopurinol o en combinación con alopurinol y rituximab. Además, se han reportado algunos casos de reactivación de la hepatitis B, resultando en insuficiencia hepática en pacientes tratados con bendamustina. También se han reportado pancitopenia, dolor de cabeza y mareos en pacientes tratados con bendamustina.

La relación CD4/CD8 puede ser reducida. Se observó una reducción de la cuenta de linfocitos. En pacientes inmunosuprimidos, el riesgo de infección (por ejemplo con herpes zóster) puede aumentar.

Se han presentado reportes aislados de necrosis después de administración accidental extra-vascular y necrosis tóxica epidérmica, síndrome de lisis de tumores y anafilaxis.

Existen reportes de tumores secundarios, incluyendo síndrome mielodisplásico, trastornos mieloproliferativos, leucemia mieloide aguda y carcinoma bronquial. La asociación con la terapia de RIBOBUSTAN® no se ha determinado.

Efecto Kaliurético: Durante el uso clínico de bendamustina uno de los hallazgos más relevantes fue su efecto kaliurético. Este evento adverso puede conducir a la hipokaliemia e inducir alteraciones del ritmo cardiaco. Aun cuando las dosis terapéuticas son mucho menores que las utilizadas en los estudios preclínicos de seguridad, se recomienda un monitoreo de potasio sérico en pacientes que se encuentren en tratamiento con bendamustina, especialmente en aquellos pacientes con antecedentes de alteraciones cardiacas.

Infecciones o Infestaciones: Tras la administración de bendamustina en combinación con prednisona o con vincristina y prednisona, se observaron infecciones grado 3/4 en 10% de los casos.

Las infecciones oportunistas son más frecuentes en pacientes en tratamiento con bendamustina debido a su efecto linfocitotóxico. Tras la combinación de bendamustina con rituximab, 29% de pacientes reportaron infecciones por citomegalovirus grado 4, probablemente relacionadas a bendamustina.

Infecciones como neumonía, sepsis, cistitis, herpes zóster y bronconeumonía fueron también especificadas por reporte espontáneo durante el periodo de 1994 – 2007.

Alteraciones Hematológicas: La toxicidad médular es la toxicidad dosis-limitante más prevalente. Leucocitopenia (linfo y granulocitopenia) y trombocitopenia ocurren frecuentemente (especialmente durante los primeros ciclos del tratamiento, la disminución de leucocitos es más pronunciada que la de plaquetas).

El nadir de plaquetas y leucocitos ocurre entre los 14 a 20 días de inicio del tratamiento y la regeneración de la médula puede tomar de 3 a 5 semanas.

Existen reportes individuales de pancitopenia y recuperación retardada de leucopenia, trombocitopenia y anemia.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Datos Preclínicos de Seguridad: Las reacciones adversas no observadas en estudios clínicos, pero vistas en animales en exposición similar a los niveles clínicos de exposición y con posible relevancia para uso clínico fueron como sigue:

• Investigaciones histológicas en perros mostraron hiperemia macroscópica visible de la mucosa y hemorragia en el tracto gastrointestinal. Investigaciones microscópicas mostraron cambios extensos del tejido linfático, indicando una inmunosupresión y cambios tubulares de riñones y testículos, así como también cambios atróficos, necrótico del epitelio de la próstata.

• Estudios en animales mostraron que bendamustina es embriotóxico y teratogénico.

• Bendamustina induce aberraciones de los cromosomas y es mutagénico in vivo así como también in vitro. En estudios a largo plazo en ratas hembra el clorhidrato de bendamustina es carcinogénico.

Mujeres con Potencial de Maternidad/Anticoncepción: Las mujeres con potencial de maternidad deben usar métodos efectivos de anticoncepción tanto antes como durante la terapia con RIBOBUSTAN®. A los hombres que están siendo tratados con RIBOBUSTAN® se les aconseja que no engendren un bebé durante y hasta 6 meses siguiendo a la cesación del tratamiento. Se debe buscar consejo acerca de la conservación de esperma antes del tratamiento, debido a la posibilidad de infertilidad irreversible debida a la terapia con RIBOBUSTAN®.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: En el estudio KLG/06 se investigó la interacción de bendamustina con warfarina, prednisona, doxorubicina, vincristina y mitoxantrona sin mostrar evidencias de interacción farmacocinética.

No se han realizado estudios de interacción in vivo.

Cuando RIBOBUSTAN® se combina con agentes mielosupresores, el efecto de RIBOBUSTAN® y/o los medicamentos coadministrados sobre la médula ósea puede ser potenciado. Cualquier tratamiento que reduce el estado de desempeño del paciente o que deteriora la función de la médula ósea puede incrementar la toxicidad de RIBOBUSTAN®.

La combinación de RIBOBUSTAN® con ciclosporina o tacrolimus puede resultar en una excesiva inmunosupresión con riesgo de linfoproliferación.

Los citostáticos pueden reducir la formación de anticuerpos después de la vacunación con virus vivos e incrementar el riesgo de infección, lo que puede dar lugar a un resultado fatal. Este riesgo se incrementa en sujetos que ya están inmunosuprimidos por su enfermedad subyacente.

El metabolismo de bendamustina involucra la isoenzima del citocromo P-450 (CYP) 1A2 (ver Propiedades Farmacocinéticas). Por lo tanto, existe la posibilidad de interacción con inhibidores de CYP1A2 tales como fluvoxamina, ciprofloxacino, aciclovir y cimetidina.

Bendamustina no es metabolizada por enzimas dependientes del citocromo P-450 en las cuales se presente algún fenómeno de inhibición o inducción enzimática con la administración conjunta de jugos cítricos, al ser administrado por vía intravenosa, no son de importancia los diferentes procesos relacionados con transportadores de membrana o mecanismos de eflujo como la glucoproteína P, por lo que no se espera una interacción clínicamente significativa de bendamustina con jugos de toronja, naranja de sevilla, uva o arándano.

A la inversa, los inductores de CYP1A, como omeprazol o fumar, daría lugar a un aumento de la concentración sérica de metabolitos activos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Bendamustina puede ocasionar disminución de la hemoglobina, incremento de la creatinina y urea, así como incremento de transaminasas hepáticas (AST y ALT), aumento de fosfatasa alcalina y bilirrubina e hipocalemia.

Durante su administración deben vigilarse alteraciones electrolíticas (hipocalemia) y secundarias a lísis tumoral (hiperfosfatemia, hipercalemia, hipocalcemia).

PRECAUCIONES GENERALES:

Mielosupresión: Los pacientes tratados con clorhidrato de bendamustina pueden experimentar mielosupresión (insuficiencia de la médula ósea). En el caso de presentarse mielosupresión relacionada con el tratamiento, los leucocitos, plaquetas, hemoglobina y neutrófilos deben ser monitoreados y volver a evaluarse antes de iniciar el siguiente ciclo de terapia. Antes de iniciar el siguiente ciclo de terapia se recomiendan los siguientes parámetros:

• Valores de leucocitos > 4000/μL y/o plaquetas >100000/μL.

La mielosupresión relacionada con el tratamiento puede requerir de ajuste de dosis y/o retrasos de dosis. RIBOBUSTAN® no debe utilizarse durante una supresión severa de la médula ósea y en alteraciones severas en el conteo sanguíneo. Consultar dosis y vía de administración.

Infecciones: Se han reportado infecciones, incluyendo neumonía y sepsis. En casos raros, se han asociado con hospitalización, choque séptico y muerte. Los pacientes con mielosupresión después del tratamiento con clorhidrato de bendamustina son más susceptibles a infecciones. Los pacientes que presentan mielosupresión después del tratamiento RIBOBUSTAN® deben consultar a su médico ante signos de infección, como fiebre o síntomas respiratorios.

La reactivación del virus del herpes y del citomegalovirus ha sido reportado y puede llegar a ocurrir.

Reacciones cutáneas: Se han reportado algunas reacciones de piel. Estos eventos han incluido sarpullido (erupción cutánea), toxicodermatitis y exantema vesicular. Algunos eventos ocurrieron cuando la bendamustina se administró en combinación con otros agentes antineoplásicos, por lo que la relación precisa es incierta. Cuando se produzcan reacciones cutáneas, estas pueden ser progresivas e incrementarse en severidad con un tratamiento adicional. Por lo tanto los pacientes con reacciones de la piel deben ser monitoreados atentamente. Si las reacciones cutáneas son graves o progresivas, RIBOBUSTAN® debe ser detenido o suspendido. Para reacciones cutáneas severas, en donde se sospecha una relación con el clorhidrato de bendamustina, el tratamiento debe ser suspendido.

Se han reportado casos del Síndrome de Steven-Johnson (SSJ) y Necrólisis Epidérmica Tóxica (NET), algunos fatales, cuando la bendamustina se administra concomitantemente con alopuridol y otros medicamentos que son conocidos por causar estos síndromes.

Pacientes con trastornos cardiacos: Durante el tratamiento con clorhidrato de bendamustina, la concentración de potasio en la sangre debe ser monitoreada cercanamente. La administración de suplementos de potasio se deben proporcionar cuando K+ < 3.5 mEq/L, y se debe realizar monitoreo electrocardiográfico (ECG).

Se han reportado casos fatales de infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca con el tratamiento bendamustina. Los pacientes con antecedentes de enfermedad cardiaca o enfermedad cardiaca concurrente, deben ser observados cercanamente.

Náusea, vómito: Se puede dar un antiemético para el tratamiento sintomático de la náusea y el vómito.

Síndrome de lisis tumoral: El síndrome de lisis tumoral asociado con el tratamiento con RIBOBUSTAN® ha sido reportado en pacientes durante estudios clínicos. El inicio tiende a ser dentro de 48 horas de la primera dosis de RIBOBUSTAN® y sin intervención, puede dar lugar a insuficiencia renal aguda y muerte.

Las medidas preventivas incluyen hidratación adecuada, un monitoreo continuo de química sanguínea, particularmente verificar niveles de potasio y ácido úrico. El uso de alopurinol durante la primera a dos semanas de terapia con RIBOBUSTAN® pero no necesariamente de forma estándar. Sin embargo, han existido unos pocos casos de Síndrome Stevens-Johnson y necrólisis tóxica epidérmica reportados cuando bendamustina y alopurinol se administran de forma concomitante.

Anafilaxis: Reacciones durante la infusión al clorhidrato de bendamustina han ocurrido comúnmente en estudios clínicos. Los síntomas generalmente son leves e incluyen fiebre, escalofríos, prurito y sarpullido. En casos raros han ocurrido reacciones anafilácticas y anafilactoides graves. Se les debe preguntar a los pacientes acerca de los síntomas indicativos de reacciones durante la infusión después de su primer ciclo de terapia. Las medidas para prevenir reacciones severas incluye la administración de antihistamínicos, antipiréticos y corticosteroides en ciclos posteriores en pacientes quienes hayan presentado una reacción durante la infusión.

Los pacientes que experimentaron reacciones de tipo alérgico de Grado 3 o mayores, por lo general, no se les volvió a aplicar pruebas de desafío.

Anticoncepción: El clorhidrato de bendamustina es teratogénico y mutagénico.

Las mujeres no se deben embarazar durante el tratamiento. Los pacientes masculinos no deben engendrar un hijo durante y hasta 6 meses después del tratamiento. Deben buscar consejo acerca de la conservación del esperma antes del tratamiento con RIBOBUSTAN® debido a una posible infertilidad irreversible.

Extravasación: Cuando se presenta una extravasación de la infusión debe interrumpirse inmediatamente. La aguja debe ser retirada después de una ligera aspiración. Después de esto el área afectada del tejido debe ser enfriada. El brazo debe ser elevado. Los tratamientos adicionales como el uso de corticosteroides no son de beneficio evidente.

Otras Neoplasias: Existen reportes de tumores secundarios, incluyendo el síndrome mielodisplásico, neoplasias mieloproliferativas, leucemia mieloide aguda y carcinoma bronquial. La relación con la terapia con bendamustina no ha sido determinada.

Reactivación de la hepatitis B: Se han reportado reactivación de la Hepatitis B incluyendo un resultado fatal y se puede presentar hepatitis debido a la reactivación del virus de la Hepatitis B. Los pacientes deben someterse a las medidas apropiadas para la infección de la hepatitis B antes de la administración de RIBOBUSTAN® monitoreando la función hepática y los marcadores de hepatitis B periódicamente y se deberá utilizar medicación y/o profilaxis para evitar la reactivación del Virus de la Hepatitis B (VHB).

Efectos sobre la Capacidad para Manejar y Usar Máquinas: No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad para manejar y usar máquinas. Sin embargo, se han reportado ataxia, neuropatía periférica y somnolencia durante el tratamiento con RIBOBUSTAN®. Los pacientes deben ser instruidos acerca de que si se presentan estos síntomas deben evitar tareas potencialmente peligrosas, tales como conducir y utilizar maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Para infusión intravenosa durante 30-60 minutos, diluyendo la dosis en 500 mL de cloruro de sodio al 0.9%.

Dosis en Leucemia Linfocítica Crónica (LLC): 100 mg/m² de área de superficie corporal con clorhidrato de bendamustina en los días 1 y 2 de ciclos de 4 semanas.

Dosis en Linfoma No Hodgkin indolente (LNH): 120 mg/m² de área de superficie corporal con clorhidrato de bendamustina en los días 1 y 2 de ciclos de 3 semanas.

Dosis en Mieloma Múltiple (MM): 120-150 mg/m² de área de superficie corporal con clorhidrato de bendamustina en los días 1 y 2, combinado con 60 mg/m² de área de superficie corporal con prednisona intravenosa o por vía oral en los días 1 a 4; de ciclos de 4 semanas.

El tratamiento debe ser terminado o retrasado si los valores de leucocitos y/o plaquetas descendieran a 3000/μL o < 75000/μL, respectivamente. El tratamiento puede continuar después de que los valores de los leucocitos se hayan incrementado a > 4000/μL y los valores de las plaquetas a > 100000/μL.

El nadir de leucocitos y plaquetas se alcanza después de 14-20 días, con regeneración después de 3-5 semanas. Durante intervalos libres de terapia se recomienda un estricto monitoreo de la cuenta sanguínea (ver Advertencias y Precauciones).

En caso de toxicidad no hematológica las reducciones de la dosis tienen que estar basadas en los peores grados de los Criterios de Toxicidad Comunes (CTC) durante el ciclo anterior. Una reducción de dosis del 50% se recomienda en caso de toxicidad CTC de grado 3. Una interrupción del tratamiento se recomienda en caso de toxicidad CTC de grado 4.

Si un paciente requiere una modificación de dosis, la dosis reducida y calculada individualmente debe ser dada en los días 1 y 2 del ciclo de tratamiento respectivo.

Para las instrucciones de preparación y administración, consulte las Instrucciones de Uso y Manipulación.

Insuficiencia Hepática: En pacientes con 30-70% de infestación de tumores del hígado e insuficiencia hepática leve (bilirrubina en suero <1.2 mg/dL) el comportamiento farmacocinético no se cambió.

No hubo una diferencia significativa con pacientes con función normal del hígado y riñón con respecto a Cmax, tmax, ABC, t1/2β, volumen de distribución y depuración. El ABC y la depuración total de cuerpo de bendamustina se correlacionan inversamente con la bilirrubina en suero.

No se recomienda su administración en pacientes con niveles de bilirrubina >2.0 mg/dL.

Insuficiencia Renal: En pacientes con depuración de creatinina entre 9 y 35.7 mL/minuto, incluyendo pacientes dependientes de diálisis, no se observó una diferencia significativa vs los pacientes con función renal normal. Sin embargo se recomienda utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal.

Sujetos de Edad Avanzada: Los estudios de farmacocinética en bendamustina incluyeron pacientes de género masculino y femenino, el rango de edad de los pacientes era de 35 hasta 84 años. No hubo evidencia de que el comportamiento farmacocinético de bendamustina fuera influenciado por edad avanzada o el género de los pacientes.

Pacientes Pediátricos: No existe experiencia en niños y adolescentes con RIBOBUSTAN® por lo que no se recomienda su uso en este tipo de pacientes.

Instrucciones para Uso y Manejo: Cuando se está manipulando RIBOBUSTAN®, se deberá evitar la inhalación, el contacto con la piel o el contacto con las membranas mucosas (usar guantes y ropa protectora). Las partes del cuerpo contaminadas deben ser enjuagadas cuidadosamente con agua y jabón, el ojo debe ser enjuagado con solución salina fisiológica. Si es posible, se recomienda trabajar sobre mesas de trabajo de seguridad especiales (flujo laminar) con hojas desechables absorbentes, impermeables a líquidos. El personal embarazado debe ser excluido del manejo de citostáticos.

El polvo para concentrado para solución para infusión tiene que ser reconstituido con agua para inyección, diluido con solución para inyección de cloruro de sodio de 9 mg/mL (0.9%) y posteriormente administrado por infusión intravenosa. Se debe usar una técnica aséptica.

1. Reconstitución:

Reconstituir cada vial de RIBOBUSTAN® que contiene 25 mg de clorhidrato de bendamustina en 10 mL de agua inyectable por agitación.

Reconstituir cada vial de RIBOBUSTAN® que contiene 100 mg de clorhidrato de bendamustina en 40 mL de agua inyectable por agitación.

El concentrado reconstituido contiene 2.5 mg de clorhidrato de bendamustina por mL y aparece como una solución clara incolora.

2. Dilución:

Después de la reconstitución del medicamento (usualmente después de 5-10 minutos) diluir inmediatamente el total recomendado de la dosis de RIBOBUSTAN® con solución de cloruro de sodio al 0.9% para producir un volumen final de aproximadamente 500 mL.

RIBOBUSTAN® debe ser diluido con una solución de cloruro de sodio (NaCl) al 0.9% y no con ninguna otra solución inyectable.

3. Administración:

La solución se administra por infusión intravenosa durante 30-60 minutos.

Los viales son para un solo uso únicamente.

Instrucciones para desecho: Cualquier producto no usado o material de desecho debe ser eliminado de acuerdo con los requerimientos locales.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis: La sobredosis accidental es poco probable ya que debe ser administrada por vía intravenosa por personal con experiencia en el manejo de medicamentos oncológicos. No se pronostican toxicidades graves en caso de sobredosis menores debido al rango terapéutico de la molécula.

Después de la aplicación de una infusión de 30 minutos de bendamustina una vez cada 3 semanas la dosis máxima tolerada (MTD, por sus siglas en inglés) fue de 280 mg/m². Se produjeron eventos cardiacos de CTC grado 2 que fueron compatibles con cambios isquémicos en el electrocardiograma (ECG), los cuales fueron considerados como limitantes de dosis.

En un estudio posterior con una infusión durante 30 minutos de bendamustina en el día 1 y día 2 cada 3 semanas se encontró que la MTD fue de 180 mg/m2. La toxicidad limitante de dosis fue la trombocitopenia de grado 4. La toxicidad cardiaca no fue limitante de dosis con este programa.

No existe un antídoto específico en caso de sobredosificación. Un trasplante de médula ósea y transfusiones (Concentrados eritrocitarios y plaquetas) pueden ser realizados como terapia de soporte, se pueden administrar factores estimulantes de colonias hematopoyéticas como profilaxis para evitar la neutropenia grave. El clorhidrato de bendamustina y sus metabolitos son poco dializables.

PRESENTACIONES: Caja con frasco ámpula con polvo liofilizado con 25 mg de clorhidrato de bendamustina e instructivo anexo.

Caja con frasco ámpula con polvo liofilizado con 100 mg de clorhidrato de bendamustina e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Mantenga el vial en la caja de cartón externa para protegerlo de la luz.

Consérvese a menos de 30°C en empaque original.

Protéjase de la luz.

Solución para infusión:

Hecha la mezcla el producto se mantiene estable física y química durante 3.5 horas si se almacena a temperatura ambiente a 25°C y 2 días de 2°C – 8°C, en bolsa de polietileno. Cualquier producto no usado o material de desecho debe ser eliminado de acuerdo con los requerimientos locales.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. Este medicamento sólo debe aplicarse en clínicas u hospitales bajo supervisión médica continua. En las mujeres con potencial reproductivo, se deberá descartar embarazo, antes del inicio del tratamiento, mensualmente durante el tratamiento y después de suspender el tratamiento mediante pruebas de embarazo. Este medicamento no debe ser mezclado con otros medicamentos excepto aquellos que se mencionan en (Instrucciones para Uso Manejo y Desecho). Se recomienda el uso de métodos anticonceptivos adecuados para cada paciente. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para el médico.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx o

atencionaclientes@its.jnj.com

JANSSEN-CILAG, S.A. de C.V.

Carretera Federal México-Puebla km. 81.5

San Mateo Capultitlán

C.P. 74160 Huejotzingo, Puebla, México

Reg. Núm. 182M2016 SSA

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