RIFADIN
RIFAMPICINA
Suspensión
Frasco(s),120 ml,
Frasco(s),60 ml,
Frasco(s),90 ml,
FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
Cada 100 mL contienen:
Rifampicina 2 g
Vehículo cbp 100 mL
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
• Tuberculosis: RIFADIN® está indicado en el tratamiento de todas las formas de tuberculosis, incluyendo casos recientes, avanzados, crónicos y casos resistentes a tratamiento. RIFADIN® siempre debe asociarse con por lo menos otro fármaco antituberculoso.
• Lepra: RIFADIN® está indicado en el tratamiento de la lepra multibacilar y paucibacilar para provocar la conversión del estado infeccioso a un estado no infeccioso. RIFADIN® debe asociarse con por lo menos otro fármaco antileproso.
• Infecciones estafilocócicas meticilino-resistentes: RIFADIN® puede emplearse en infecciones estafilocócicas meticilino-resistentes, siempre asociada a otro antibiótico apropiado.
• Infecciones estafilocócicas graves: RIFADIN® puede emplearse en infecciones estafilocócicas graves, siempre asociado a otro antibiótico apropiado.
• Brucelosis: RIFADIN® puede ser utilizada en el tratamiento de la brucelosis. En tales circunstancias debe asociarse a doxiciclina.
• Portadores asintomáticos de meningococos: RIFADIN® está indicado en el tratamiento de portadores asintomáticos de N. meningitidis, para eliminar los meningococos de la nasofaringe. (RIFADIN® no está indicado en el tratamiento de la infección meningocócica debido a la posibilidad de un rápido desarrollo de gérmenes resistentes).
• Portadores asintomáticos de H. influenzae: RIFADIN® está indicado tanto en los portadores asintomáticos de H. influenzae, como en la quimioprofilaxis de niños de 4 años y menores que hayan estado expuestos al contagio con este microorganismo.
• Otras infecciones: Infecciones causadas por gérmenes sensibles a RIFADIN® tales como: estafilococos, estreptococos, N. gonorrhoeae, Proteus sp., H. influenzae, E. coli, Legionella sp.
Para prevenir la aparición de microorganismos resistentes, RIFADIN® deberá ser administrado siempre con otro agente antibacteriano hacia el cual el microorganismo sea sensible.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: RIFADIN® inhibe la actividad de la RNA polimerasa dependiente de DNA, en células sensibles. Específicamente interactúa con la RNA polimerasa bacteriana y no inhibe a la enzima de mamíferos.
RIFADIN® es particularmente activo contra microorganismos extracelulares de crecimiento rápido, pero también tiene actividad bactericida intracelular y contra M. tuberculosis de crecimiento lento e intermitentemente.
También tiene actividad in vitro contra el complejo Mycobacterium avium, M. kansasii y M. leprae.
RIFADIN® tiene actividad in vitro contra una variedad de microorganismos grampositivos y gramnegativos.
Los microorganismos sensibles incluyen: Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Staphylococcus aureus, Proteus sp., Staphylococcus epidermidis, H. influenzae, E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Legionella pneumophila, Brucella sp. y Streptococcus pyogenes. Tanto las cepas productoras como las no productoras de penicilinasa y los estafilococos resistentes a betalactámicos, son sensibles a RIFADIN®.
La resistencia cruzada a rifampicina sólo ha sido mostrada con otras rifamicinas.
Se ha reportado que RIFADIN® posee potencial inmunosupresor en conejos, ratones, ratas, hámsters, linfocitos humanos in vitro y en humanos.
Farmacocinética: La absorción de RIFADIN® oral se reduce cuando se ingiere con alimentos.
RIFADIN® es fácilmente absorbido desde el tracto gastrointestinal. Las concentraciones sanguíneas pico en adultos normales y niños varían ampliamente de un individuo a otro. Las concentraciones séricas pico del orden de 10 μg/mL se presentan alrededor de 2 a 4 horas después de la administración de una dosis de 10 mg/kg de peso corporal con el estómago vacío.
En sujetos normales, la vida media biológica de RIFADIN® en suero es en promedio de alrededor de 3 horas después de una dosis de 600 mg y se incrementa a 5.1 horas después de una dosis de 900 mg. Con la administración repetida, la vida media disminuye y alcanza valores promedio de aproximadamente 2 a 3 horas.
A dosis de hasta 600 mg/día la vida media no difiere en pacientes con insuficiencia renal y, consecuentemente, no se requiere ajuste de dosis.
Después de la absorción, RIFADIN® se elimina rápidamente por la bilis y se genera una circulación enterohepática.
Durante este proceso, RIFADIN® sufre desacetilación progresiva, de manera que casi todo el fármaco se metaboliza a esta forma en la bilis, en aproximadamente 6 horas. Este metabolito mantiene actividad antibacteriana.
La reabsorción intestinal se reduce por la desacetilación y así se facilita la eliminación. Hasta el 30% de una dosis se excreta en la orina, con alrededor de la mitad de esta fracción como medicamento inalterado.
RIFADIN® es ampliamente distribuido en el cuerpo. Está presente en concentraciones efectivas en varios órganos y líquidos corporales, incluyendo el líquido cefalorraquídeo.
Alrededor del 80% de RIFADIN® se une a proteínas, y la mayor parte de la fracción no unida no está ionizada y, por lo tanto, se difunde libremente en los tejidos.
La farmacocinética oral en niños es similar a la de adultos.
CONTRAINDICACIONES:
RIFADIN® está contraindicado en pacientes con historia de hipersensibilidad a alguna de las rifamicinas.
El uso de RIFADIN® está contraindicado cuando se administra concomitantemente con la combinación de saquinavir/ritonavir. (Ver sección de Interacciones medicamentosas y de otro género).
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: En la mujer embarazada no se han realizado estudios controlados con RIFADIN®.
RIFADIN® ha demostrado ser teratogénico en roedores cuando se administra en grandes dosis.
Se ha reportado que RIFADIN® atraviesa la barrera placentaria y aparece en la sangre del cordón umbilical. Aún no se conoce el efecto de RIFADIN®, ya sea sola o en combinación con otro medicamento antituberculoso, sobre el feto humano.
Cuando se administra durante las últimas semanas del embarazo, RIFADIN® puede causar hemorragias postnatales tanto en el recién nacido como en la madre, por lo que se recomienda el tratamiento con vitamina K. En consecuencia, RIFADIN® debe administrarse a mujeres embarazadas o con posibilidad a embarazarse sólo si los beneficios potenciales para la paciente superan los posibles riesgos para el feto.
RIFADIN® se excreta en la leche materna. Por lo tanto RIFADIN® debe administrarse durante la lactancia, sólo si los beneficios potenciales para la paciente superan los posibles riesgos para el lactante.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:
Los eventos adversos fueron clasificados usando el diccionario MedDRA y clasificadas según el “Consejo para las Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas” (CIOMS por sus siglas en inglés) con las siguientes definiciones:
Muy común ≥ 10%; común ≥ 1 y < 10%; no común ≥ 0.1 y < 1%; raro ≥ 0.01 y < 0.1% y muy raro < 0.01%.
Desconocido: No pueden ser estimadas basados en los datos disponibles.
• Infecciones e Infestaciones:
Desconocidas: colitis pseudomembranosa influeza.
• Alteraciones del sistema linfático y sanguíneo:
Comunes: trombocitopenia, con o sin púrpura, generalmente asociada a un tratamiento intermitente, la cual es reversible si el fármaco se suspende inmediatamente.
No comunes: leucopenia.
Desconocidas: coagulación intravascular diseminada, eosinofilia y agranulocitosis, anemia hemolítica y trastornos de la coagulación dependientes de la vitamina K.
• Alteraciones en el sistema inmunológico:
Desconocida: reacciones anafilácticas.
• Alteraciones endocrinas:
Desconocidas: se han presentado casos raros de insuficiencia adrenal en pacientes con función adrenal comprometida.
• Alteraciones nutricionales y del metabolismo:
Desconocidas: disminución del apetito.
• Alteraciones psiquiátricas:
Desconocidas: psicosis.
• Alteraciones del Sistema Nervioso Central:
Comunes: dolor de cabeza, mareos.
Desconocidas: se han reportado hemorragias cerebrales y muertes cuando se ha continuado o reanudado la administración de rifampicina después de la aparición de la púrpura.
• Alteraciones de los ojos:
Desconocida: decoloración de las lágrimas.
• Alteraciones vasculares:
Desconocidas: shock, enrojecimiento, vasculitis y hemorragia.
• Alteraciones respiratorias, torácicas y de mediastino:
Desconocidas: disnea, sibilancias, esputo descolorido.
• Alteraciones gastrointestinales:
Comunes: náusea, vómito.
No común: diarrea.
Desconocidas: alteraciones gastrointestinales, malestar abdominal, decoloración dental, (la cual puede ser permanente).
• Alteraciones hepáticas:
Desconocidas: hepatitis, hiperbilirrubinemia, colestasis (ver sección de Precauciones generales).
• Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo:
Desconocidas: eritema multiforme, pustulosis exantemática aguda generalizada (PEAG), síndrome de Stevens Johnson, necrólisis epidérmica tóxica. Reacciones adversas con Síndrome de Síntomas Sistémicos y Eosinofilia (DRESS), (ver sección de Precauciones generales), reacciones cutáneas, prurito, erupción pruriginosa, urticaria, dermatitis alérgica, reacción penfigoide, decoloración del sudor.
• Alteraciones músculo-esqueléticas y del tejido conectivo:
Desconocidas: debilidad muscular, miopatía, dolor de huesos.
• Alteraciones renales y urinarias:
Desconocidas: lesión renal aguda, usualmente derivada de necrosis de tubo renal o Nefritis tubulointersticial, cromaturia.
• Embarazo, puerperio y condiciones perinatales:
Desconocidas: hemorragia posparto, hemorragia materno-fetal.
• Alteraciones del sistema reproductivo y mama:
Desconocido: trastornos del ciclo menstrual.
• Alteraciones congénitas, familiares y genéticas:
Desconocida: porfiria.
• Alteraciones generales y condiciones del sitio de administración:
Muy común: pirexia, escalofríos.
Desconocida: Edema.
• Investigaciones:
Común: incremento de bilirrubinas en sangre, incremento de la aminotransferasa, incremento de alanina aminotranferasa.
Desconocidas: disminución de la presión sanguínea, incremento de creatinina en sangre, incremento de enzimas hepáticas.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:
Carcinogenicidad: No se dispone de datos en humanos sobre potencial de carcinogenicidad a largo plazo. Se han reportado algunos casos de crecimiento acelerado de carcinoma de pulmón en el hombre; sin embargo, no se ha establecido una relación causal con el medicamento. En ratones hembra de una cepa conocida por ser susceptible al desarrollo espontáneo de hepatomas, se observó aumento en la incidencia de los mismos cuando se administró RIFADIN® en dosis 2 a 10 veces el promedio de la dosis humana diaria durante 60 semanas, y un periodo de observación de 46 semanas. Bajo las mismas condiciones experimentales, no se ha encontrado evidencia de carcinogenicidad en ratones macho de la misma cepa, en ratones de diferentes cepas, o en ratas.
Se ha reportado que RIFADIN® tiene potencial inmunosupresor en conejos, ratones, ratas, cobayos, linfocitos humanos in vitro y humanos.
RIFADIN® ha mostrado actividad antitumoral in vitro.
Mutagenicidad: No se cuenta con datos en humanos sobre potencial de mutagenicidad a largo plazo. No hay evidencia de mutagenicidad en bacterias, Drosophila melanogaster o ratones. Se ha observado aumento en la ruptura de cromátidas cuando cultivos de células sanguíneas fueron tratados con RIFADIN®. También se ha observado in vitro aumento en la frecuencia de aberraciones cromosómicas en linfocitos de pacientes tratados con RIFADIN® en combinación con isoniazida y pirazinamida, y con RIFADIN® en combinación con isoniazida, pirazinamida y estreptomicina.
Teratogenicidad: A dosis elevadas, la rifampicina presenta acción teratogénica en roedores.
Fertilidad: No se cuenta con datos en humanos sobre potencial de deterioro de la fertilidad a largo plazo.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:
Interacciones farmacodinámicas:
Cuando RIFADIN® se administra concomitantemente con la combinación de saquinavir/ritonavir se incrementa el potencial de hepatotoxicidad. Por ello, el uso concomitante de RIFADIN® con saquinavir/ritonavir está contraindicado (ver sección de Contraindicaciones).
Cuando RIFADIN® se administra junto con halotano o isoniazida, el potencial de hepatotoxicidad se incrementa, por lo que el uso concomitante de RIFADIN® y halotano debe ser evitado.
Pacientes en tratamiento con RIFADIN® e isoniazida deben ser monitoreados cuidadosamente por el riesgo de hepatotoxicidad.
Debe evitarse el uso concomitante de rifampicina con otros antibióticos que causan coagulopatía dependiente de la vitamina K, como cefazolina (u otras cefalosporinas con cadena lateral de N-metil-tiotetrazol), ya que puede provocar trastornos graves de la coagulación, que pueden dar lugar a resultados fatales (especialmente con dosis altas).
Efecto de RIFADIN® en otros productos medicinales:
Inducción de enzimas metabolizadoras de Medicamentos y Transportadores
RIFADIN® es un inductor potente y bien caracterizado de enzimas y trasportadores que metabolizan fármacos. Las enzimas y transportadores que se ven afectados por RIFADIN® incluyen citocromos P450 (CYP) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 y 3A4, UDP-glucuroniltransferasas (UGT), sulfotransferasas, carboxilesterasas y transportadores, incluida la P-glicoproteína (P-gp) y la proteína 2 asociada a la resistencia a múltiples fármacos (MRP2). La mayoría de estos medicamentos son sustratos para una o más de estas enzimas o transportadores y estas pueden ser inducidas por RIFADIN® simultáneamente. Por lo tanto, RIFADIN® puede acelerar el metabolismo y reducir la actividad de ciertos fármacos coadministrados y tiene el potencial de perpetuar interacciones farmacológicas clínicamente importantes en contra de muchos medicamentos y en muchas clases de medicamentos (Tabla 1). Para mantener niveles terapéuticos óptimos en sangre, se requiere ajuste en dosis de medicamentos cuando se inicie o termine la administración concomitante de RIFADIN®.
La siguiente tabla proporciona ejemplos del efecto de inducción de la rifampicina en la exposición de enzimas metabolizadoras de medicamentos seleccionados y medicamentos transportadores de sustrato.
Tabla 1. Efecto de la coadministración de Rifampicina en medicamentos o clases de medicamentos
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Medicamento o clase de medicamentos |
Efecto |
Comentarios |
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Antiretrovirales (por ejemplo, zidovudina, saquinavir, indinavir, efavirenz) |
Disminución de la exposición antiretroviral |
600 mg diarios de rifampicina redujeron la exposición de zidovudina (AUC) en un 47% a través de la inducción de la glucuronidación de zidovudina y las vías del metabolismo de la aminación. 600 mg diarios de rifampicina redujeron la exposición de saquinavir (AUC) en un 70% en voluntarios sanos y en un 47% en pacientes infectados de VIH lo más probable es a través de la inducción de CYP3A4 y posiblemente las vías de P-gp. 600 mg diarios de rifampicina disminuye la exposición de efavirenz (AUC) en un 60% principalmente a través de la inducción mediada por CYP2B6 de la vía de 8-hidroxilación de efavirenz. (ver sección de Contraindicaciones). |
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Medicamentos antivirales para Hepatitis C (por ejemplo, daclatasvir, simeprevir, sofosbuvir, telaprevir) |
Disminución de la exposición de medicamentos antivirales para Hepatitis C |
Los antivirales contra la hepatitis C son eliminados por varias enzimas metabolizadoras de fármacos y transportadores que son susceptibles a la inducción por dosis múltiples de rifampicina. 600 mg diarios de rifampicina redujeron la exposición (AUC) de daclatasvir en un 79%, simeprevir en un 48%, sofosbuvir en un 77% y telaprevir en un 92% en comparación con los sujetos de control. Debe evitarse el uso simultáneo de los medicamentos antivirales para tratamiento contra la hepatitis C y la rifampicina. |
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Anticonceptivos hormonales sistémicos, incluidos estrógenos y progestinas |
Disminución de la exposición de anticonceptivos |
El tratamiento con rifampicina reduce la exposición sistémica de los anticonceptivos orales. Debe advertirse a los pacientes que usan anticonceptivos hormonales sistémicos que cambien a métodos anticonceptivos no hormonales durante el tratamiento con rifampicina. |
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Enalapril |
Disminución de la exposición del metabolito activo de enalapril |
Si la condición clínica del paciente así lo indica, deben efectuarse ajustes a la dosis. |
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Anticonvulsivos (por ejemplo, fenitoína) |
Disminución de la exposición de fenitoína |
Fenitoína es metabolizada principalmente por CYP2C9 / 2C19. Con 450 mg diarios de rifampicina se duplicó la eliminacion de la fenitoína y se redujo la vida media en aproximadamente un 50%. |
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Antiarrítmicos (por ejemplo, disopiramida, mexiletina, quinidina, propafenona, tocainida) |
Disminución de la exposición a antiarrítmicos |
600 mg diarios de rifampicina redujeron la exposición (AUC) de mexiltina en un 41%, la quinidina en aproximadamente un 80%, la propafenona en un 87% y la tocainida en un 25%. |
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Antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno) |
Disminución de la exposición a tamoxifeno y toremifeno |
El tamoxifeno y el toremifeno son predominantemente sustratos de CYP3A4. 600 mg diarios de rifampicina redujeron la exposición sistémica (AUC) del tamoxifeno en un 86% y de toremifeno en un 87%. |
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Antipsicóticos (por ejemplo, haloperidol) |
Disminución de la exposición al haloperidol |
La administración concomitante de rifampicina a pacientes esquizofrénicos que recibieron haloperidol disminuyó las concentraciones mínimas de haloperidol hasta en un 70%. |
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Anticoagulantes orales (por ejemplo, warfarina) |
Disminución de exposición a la warfarina |
S-Warfarina es un sustrato índice clínico para CYP2C9. 600 mg diarios de rifampicina redujeron la exposición (AUC) de S-warfarina en un 74% |
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Antifúngicos (por ejemplo, fluconazol, itraconazol, ketoconazol) |
Disminución de exposición antifúngica |
600 mg diarios de rifampicina redujeron la exposición al fluconazol (AUC) en aproximadamente un 23%, el itraconazol en un 88% y el ketoconazol en aproximadamente un 80%. |
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Barbitúricos |
Disminución de exposición a barbitúricos |
La depuración del metabolismo del hexobarbital se triplicó y duplicó en voluntarios saludables y pacientes con cirrosis, respectivamente. Para ambos grupos de pacientes, la semivida de eliminación promedio de hexobarbital disminuyó significativamente después de la terapia con rifampicina. |
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Bloqueadores beta |
Disminución de exposición al bloqueador beta |
600 mg diarios de rifampicina redujeron la exposición (AUC) de metoprolol en un 33% y aumentó el aclaramiento de propranolol en un 169%. |
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Benzodiacepinas (por ejemplo, diazepam) |
Disminución de exposición al diazepam |
600 mg y 1200 mg de rifampicina diarios aumentaron el aclaramiento de diazepam en un 60% y 98%, respectivamente. |
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Medicamentos relacionados con benzodiacepinas (por ejemplo, zolpiclona, zolpidem) |
Disminución de exposición a zopiclona y zolpidem |
600 mg diarios de rifampicina redujeron la exposición (AUC) de zolpiclona en un 82% y de zolpidem en un 27%. |
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Bloqueadores de los canales de calcio (por ejemplo, diltiazem, nifedipina, verapamilo) |
Disminución de la exposición al bloqueador de los canales de calcio |
Los bloqueadores de los canales de calcio son principalmente sustratos de CYP3A4. 1200 mg de rifampicina administrados como una dosis oral única 8 horas antes de la administración de una dosis oral única de nifedipino 10 mg redujeron la exposición a la nifedipino (AUC) en un 64%. 600 mg de rifampicina redujeron la exposición (AUC) del verapamilo en un 93%. |
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Clorafenicol |
Disminución de la exposición a clorafenicol |
En dos niños tratados concomitantemente con cloranfenicol intravenoso y rifampicina, las concentraciones séricas pico de cloranfenicol se redujeron en un 85.5% en un paciente y en un 63.8% en el otro. |
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Claritromicina |
Disminución de la exposición a claritromicina |
600 mg diarios de rifampicina se asociaron con una notable disminución de los niveles séricos de claritromicina y sin efecto medido en los niveles del metabolito 14-OH. |
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Corticoesteroides |
Disminución de la exposición a corticoesteroides |
Numerosos casos que aparecen en la literatura describiendo una disminución en el efecto de los glucocorticoides cuando se receta rifampicina al mismo tiempo. La literatura contiene informes de crisis suprarrenales agudas o insuficiencia suprarrenal inducida por la combinación de rifampicina isoniazida-etambutol o rifampicina-isonizida en pacientes con enfermedad de Addison. En pacientes que recibieron rifampicina y prednisolona, el AUC de prednisolona se redujo en un 48% y un 66% y el aclaramiento aumentó en un 45% y un 91%. |
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Glucósidos cardiacos |
Disminución de la exposición a glucósidos cardiacos |
La digoxina es un sustrato de índice clínico para la actividad de la P-gp. 600 mg diarios de rifampicina redujeron la biodisponibilidad de la digoxina oral en un 30% y aumentaron el contenido de P-gp intestinal en 3.5 veces, lo que se correlacionó con el AUC después de la digoxina oral. Se han publicado varios informes sobre la interacción de la digitoxina y la rifampicina. Se observaron niveles disminuidos de digitoxina sérica durante el tratamiento antituberculoso con rifampicina-isoniazida-etambutol o con rifampicina sola; los niveles de digitoxina sérica disminuyeron en un 53% y 54% respectivamente. |
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Clofibrato |
Disminución de la exposición a clofibrato |
600 mg diarios de rifampicina redujeron significativamente las concentraciones plasmáticas en estado estacionario del principal metabolito circulante del clofibrato, el ácido clorofenoxiisobutírico (CPIB), de 50 μg/mL a 33 μg/mL. Aunque la semivida en plasma de CPIB de sujetos individuales disminuyó durante el tratamiento con rifampicina, el cambio no fue significativo. |
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Dapsona |
Disminución de la exposición a dapsona |
En un estudio de cóctel de sondas clínicas, 600 mg diarios de rifampicina, aumentaron el metabolismo de dapsona a través de la inducción de CYP2C9, CYP2E1 y CYP3A4. |
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Doxiciclina |
Disminución de la exposición a doxiciclina |
En un grupo de pacientes hospitalizados, la rifampicina (10 mg/kg al día) redujo la exposición (AUC) de la doxiciclina en aproximadamente un 50%. |
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Fluoroquinolonas |
Disminución de la exposición a fluoroquinolonas |
900 mg al día de rifampicina redujeron modestamente el AUC de la perfloxacina en aproximadamente un 35%. Se ha demostrado que la rifampicina de 450 mg a 600 mg al día reduce la exposición (AUC) del moxifloxacino en aproximadamente un 30%. |
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Agentes hipoglucemiantes orales (sulfonilureas) |
Disminución de la exposición a sulfonilurea |
Las sulfonilureas son principalmente sustratos de CYP2C9. 600 mg de rifampicina al día redujeron la exposición (AUC) de gliburida en un 39% y la de glipizida en un 22%, y redujo la vida media de ambos fármacos. Es probable que el efecto hipoglucemiante de gliburida se reduzca durante el tratamiento concomitante con rifampicina. |
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Agentes inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus) |
Disminución de la exposición a ciclosporina y tacrolimus |
La ciclosporina y el tacrolimus son sustratos de CYP3A4 y P-gp. En 6 voluntarios sanos, la biodisponibilidad oral de la ciclosporina se redujo del 33% al 9% con la administración concomitante de 600 mg de rifampicina al día. En 4 pacientes con trasplante de riñón, la administración conjunta de 600 mg de rifampicina redujo la exposición a la ciclosporina (AUC) aproximadamente en un 60%. En 6 voluntarios sanos la biodisponibilidad oral de tacrolimus se redujo en un 50% con la administración conjunta de 600 mg de rifampicina al día a través de la inducción de CYP3A4 y P-gp. |
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lrinotecan |
Disminución de la exposición al metabolito activo de irinotecan |
El irinotecán se metaboliza ampliamente por diversos sistemas enzimáticos, incluidas carboxilesterasas, UGT y CYP3A4. Se administró rifampicina (450 mg/día) a un paciente como parte de un régimen de antibióticos que incluia isoniazida (300 mg/día) y estreptomicina (0.5 g/día). Aunque no hubo cambio en la exposición de irinotecan (AUC), la exposición del metabolito activo de irinotecan (AUC) se redujo en un 20% y su metabolito glucurónido se redujo en 58.8%, posiblemente a través de la inducción de CYP3A4. |
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Levotiroxina |
Disminución de la exposición a levotiroxina |
Se administraron 600 mg de rifampicina diariamente a un paciente previamente tratado con levotiroxina. Aproximadamente 2 semanas después del inicio de la rifampicina, la concentración de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) aumentó en un 202% en comparación con la concentración de pretratamiento. La concentración de TSH volvió a la normalidad 9 días después de la interrupción de la rifampicina. |
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Losartán |
Disminución de la exposición a losartán y al metabolito activo |
Losartán se metaboliza por el CYP2C9 y el CYP3A4 a un metabolito activo, E3174, que tiene una mayor actividad antihipertensiva que el compuesto original. 600 mg de riampicina al día redujeron la exposición (AUC) de losartán en un 35% y E3174 en un 40%. El aclaramiento de losartán administrado vía oral se incrementó en un 44%. Los valores de vida media de ambos compuestos disminuyeron en un 50%. |
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Analgésicos narcóticos |
Disminución de la exposición a analgésicos narcóticos |
Se han revisado varios estudios e informes de casos entre rifampina y analgésicos opioides. 600 mg de rifampicina al día disminuyeron el AUC medio para oxicodona IV y oral en un 53% y 86%, respectivamente, mientras que la biodisponibilidad media de la oxicodona oral disminuyó en un 70%. 600 mg de rifampicina al día redujeron la Cmax de morfina en un 41% y el AUC en un 28%. Usando la prueba de presión fría para determinar la sensación de dolor, la administración de rifampicina resultó que no se produjo efecto analgésico de la morfina. |
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Metadona |
Disminución de la exposición a metadona |
La metadona se metaboliza principalmente por CYP286 y CYP3A4. 600 mg de rifampicina al día redujeron la biodisponibilidad oral de la metadona del 70% al 50%. |
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Praziquantel |
Disminución de la exposición a praziquantel |
El praziquantel es ampliamente metabolizado por las enzimas CYP. 600 mg de rifampicina al día redujeron las concentraciones plasmáticas de praziquantel a niveles por debajo de los detectables en 7 de 10 sujetos a los que se administró praziquantel en dosis única; de los 3 sujetos con concentraciones detectables, la exposición a praziquantel (AUC) se redujo en un 85%. En el mismo estudio, la rifampicina redujo las concentraciones de praziquantel a dosis múltiples por debajo de niveles detectables en 5 de 10 sujetos; de los 5 sujetos con concentraciones detectables, la exposición a praziquantel se redujo en un 80% |
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Quinina |
Disminución de la exposición a quinina |
La quinina se metaboliza principalmente por CYP3A4. 600 mg de rifampicina diarios aumentaron el aclaramiento de quinina en 6.9 veces y se redujo la exposición a la quinina (AUC) y la vida media. |
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Antagonistas selectivos del receptor 5-HT3 (por ejemplo, ondansetrón) |
Disminución de la exposición a ondansetrón |
Ondansetrón es metabolizado por múltiples enzimas CYP. 600 mg de rifampicina al día redujeron la exposición (AUC) del ondansetrón administrado por vía oral en un 65% en comparación con el placebo y la semivida de eliminación (t1/2) en un 38%. La biodisponibilidad oral de ondansetrón se redujo de 60% a 40%. |
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Estatinas metabolizadas por CYP3A4 (por ejemplo, simvastatina) |
Disminución de la exposición a simvastatina |
La simvastatina es un sustrato de índice clínico de CYP3A4. 600 mg de rifampicina al día redujeron la exposición a la simvastatina (AUC) en un 87% en comparación con el placebo. Debido a que la semivida de eliminación de la simvastatina no se vio afectada por la rifampicina, la inducción del metabolismo de primer paso de la simvastatina mediada por CYP3A4 en el intestino y el hígado probablemente explica esta interacción. |
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Telitromicina |
Disminución de la exposición a telitromicina |
Telitromicina se metaboliza principalmente por CYP3A4. 600 mg de rifampicina al día redujeron la exposición a telitromicina (AUC) en un 86%. |
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Teofilina |
Disminución de la exposición a teofilina |
La teofilina es un inhibidor del índice clínico de CYP1A2. 600 mg de rifampicina al día aumentaron el aclaramiento de teofilina en un 40%, redujeron la exposición a teofilina (ABC) en un 27% y redujo la vida media de eliminación en un 30%. |
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Tiazolidinedionas (por ejemplo, rosiglitazona) |
Disminución de la exposición a la rosiglitazona |
La rosiglitazona se metaboliza principalmente por CYP2C8 y en menor medida por CYP2C9. La rifampicina (600 mg de rifampicina al día) incrementaron tres veces el aclaramiento oral aparente de rosiglitazona administrada por vía oral, redujo la exposición a rosiglitazona (AUC) en un 65% y redujo la vida media de eliminación de 3.9 a 1.5 horas. |
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Antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, nortriptilina) |
Disminución de la exposición a nortriptilina |
600 mg de rifampicina al día como parte de un régimen de tratamiento antituberculoso que incluía 300 mg de isoniazida diarios, 500 mg de pirazinamida tres veces por día y 25 mg de piridoxina se asociaron con dosis de nortriptilina más altas de lo esperado para obtener un nivel de fármaco terapéutico. Después de la interrupción de la rifampicina, el paciente se adormeció y los niveles séricos de nortriptilina aumentaron precipitadamente (tres veces) en el rango tóxico. |
El uso concomitante de ketoconazol y RIFADIN® resulta en concentraciones séricas menores de ambos medicamentos.
EFECTO DE OTROS MEDICAMENTOS EN RIFADIN®:
La administración concomitante de antiácidos puede reducir la absorción de la RIFADIN®. Las dosis diarias de RIFADIN® deben ser administradas por lo menos una hora antes de la ingestión de antiácidos.
OTRAS INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS CON RIFADIN®:
Cuando RIFADIN® se administra en forma concomitante con atovacuona, se observan concentraciones disminuidas de atovacuona y aumentadas de rifampicina.
ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Los niveles terapéuticos de RIFADIN® inhiben los métodos microbiológicos estándar para folato y vitamina B12 en suero, por lo que deben considerarse métodos alternos.
También se ha observado elevación transitoria de bilirrubina sérica (ver sección de Precauciones generales). RIFADIN® puede deteriorar la excreción biliar de los medios de contraste usados para la visualización de la vesícula biliar, debido a la competencia por la excreción biliar. Por lo tanto, estas pruebas deben realizarse antes de la dosis matutina de RIFADIN®.
Cuando se usa el método KIMS (Kinetic Interaction of Microparticles in Solution) (por ej., el ensayo de opiáceos Abuscreen OnLine; Sistema de Diagnóstico Roche), se han reportado pruebas para opiáceos con reactividad cruzada y falsos positivos de orina en pacientes que recibieron RIFADIN®. Pruebas de confirmación, como la cromatografía de gases/espectrometría de masas, pueden distinguir a la rifampicina de los opiáceos.
PRECAUCIONES GENERALES:
Advertencias:
• Hígado: Pacientes con insuficiencia hepática deben recibir RIFADIN® sólo en caso de necesidad, y aun así debe ser utilizado con precaución y bajo estricta vigilancia médica, controlando la función hepática, especialmente la alanina aminotransferasa (ALT) sérica y la aspartato aminotransferasa (AST) sérica, antes de iniciar el tratamiento y durante el tratamiento cada 2 a 4 semanas. Si se detectan signos de daño hepatocelular, RIFADIN® debe descontinuarse.
Se han notificado casos de colestasis leve a grave con el tratamiento con rifampicina. Los pacientes deben ser instruidos para contactar a su médico inmediatamente si experimentan síntomas como prurito, debilidad, pérdida del apetito, náuseas, vómitos, dolor abdominal, coloración amarillenta de los ojos o la piel u orina oscura. Si se confirma la colestasis, se debe suspender RIFADIN®.
En algunos casos puede ocurrir hiperbilirrubinemia en los primeros días de tratamiento, resultante de la competencia entre RIFADIN® y la bilirrubina por la vía de eliminación hepática. Un hallazgo aislado de elevación moderada de bilirrubina y/o transaminasas no constituye por sí mismo una indicación para interrumpir el tratamiento con RIFADIN®. Esta decisión debe tomarse después de repetir las pruebas de laboratorio, y evaluar la tendencia de los niveles enzimáticos, teniendo en cuenta la condición clínica del paciente.
• Reacciones inmunológicas/Anafilaxia: Debido a que pueden presentarse reacciones inmunológicas incluyendo anafilaxia (ver sección de Reacciones secundarias y adversas) cuando el tratamiento se administra en forma intermitente (menos de 2-3 veces por semana), los pacientes deben monitorearse estrechamente. Los pacientes deben ser advertidos para no suspender el tratamiento, ya que estas reacciones pueden ocurrir.
• DRESS:
Se han observado reacciones severas de hipersensibilidad sistémica, incluyendo casos fatales, como el Síndrome de Eosinofilia y Síntomas Sistémicos (DRESS) durante el tratamiento antituberculoso (ver sección de Reacciones secundarias y adversas).
Es importante señalar que las manifestaciones tempranas de hipersensibilidad, como fiebre, adenopatías o anomalías biológicas (incluyendo eosinofilia, anomalías hepáticas) pueden estar presentes, aunque la erupción cutánea no sea evidente. Si estos signos o síntomas están presentes, el paciente debe ser aconsejado consultar inmediatamente a su médico.
RIFADIN® debe interrumpirse si no se puede establecer una etiología alternativa para los signos y síntomas.
• Reacciones bullosas severas:
Se han notificado casos de reacciones bullosas severas en la piel como Síndrome de Stevens Johnson (SSJ), Necrólisis Epidérmica Tóxica (NET) y Pustulosis Exantemática Aguda Generalizada (PEAG) con rifampicina. Si hay síntomas o signos de PEAG, SSJ o NET presentes, el tratamiento con rifampicina debe suspenderse inmediatamente.
• Formulaciones en solución: Debido a que RIFADIN® contiene metabisulfito de sodio, existe la posibilidad de que genere reacciones de tipo alérgico, incluyendo síntomas anafilácticos y episodios asmáticos severos potencialmente fatales, en personas susceptibles.
Precauciones: En adultos que serán tratados con RIFADIN® para tuberculosis, deben realizarse exámenes basales de enzimas hepáticas, bilirrubina, creatinina sérica, biometría hemática completa y cuenta plaquetaria (o estimación). Los exámenes basales no son necesarios en niños, a no ser que haya indicios clínicos o se conozca algún tipo de complicación.
Los pacientes deben ser observados por lo menos mensualmente durante la terapia e interrogados específicamente sobre síntomas asociados a reacciones adversas. Todos los pacientes con anomalías deben ser evaluados periódicamente, incluyendo pruebas de laboratorio, en caso necesario.
RIFADIN® tiene propiedades inductoras enzimáticas que pueden aumentar el metabolismo de sustratos endógenos, incluyendo hormonas (adrenales, tiroideas) y vitamina D. Existen reportes aislados asociados con exacerbación de la porfiria cuando se administra RIFADIN®, como resultado de la inducción de la enzima ácido delta-amino-levulínico-sintetasa.
RIFADIN® puede producir una coloración (amarilla, naranja, roja, café) en los dientes, la orina, sudor, esputo y lágrimas, por lo que debe advertirse al paciente sobre esta posibilidad. Los lentes de contacto blandos pueden teñirse de manera permanente.
RIFADIN® es un inductor potente y bien caracterizado de enzimas y transportadores que metabolizan fármacos y por lo tanto podría disminuir la exposición y eficacia de fármacos concomitantes (ver sección de Interacciones medicamentosas y de otro género). Por lo tanto se debe advertir a los pacientes que no tomen ningún otro medicamento sin consejo médico.
La rifampicina puede causar coagulopatía dependiente de la vitamina K y hemorragia grave (ver Sección de Reacciones secundarias y adversas). Se recomienda monitorear la aparición de coagulopatía en pacientes con un riesgo particular de hemorragia.
La administración de vitamina K suplementaria se debe considerar cuando sea apropiado (deficiencia de vitamina K, hipoprotrombinemia).
RIFADIN® puede causar efectos no deseados que pueden reducir la capacidad para completar ciertas tareas (ver sección de Reacciones secundarias y adversas). Los pacientes deben ser informados de la posibilidad de que se produzcan estos efectos y, si experimentan estos síntomas, se debe considerar no conducir o manejar maquinaria.
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
RIFADIN® debe administrarse en ayunas, por lo menos 30 minutos antes ó 2 horas después de comer (ver secciones de Precauciones generales, Interacciones Medicamentosas y de otro género y Farmacocinética y Farmacodinamia).
El frasco con la suspensión debe ser bien agitado antes de administrar la dosis correspondiente.
5 ml del vasito dosificador contienen 100 mg de rifampicina.
Adultos:
Tuberculosis: Para el tratamiento de la tuberculosis, RIFADIN® siempre debe ser administrada junto con otro medicamento antituberculoso, por lo menos. La dosis es de 10 mg/kg diarios, sin exceder 600 mg/día.
Esquemas sugeridos:
Quimioterapia de corto plazo:
Fase inicial (2 meses): Administrar RIFADIN®, isoniazida, pirazinamida y ya sea, estreptomicina o etambutol diariamente o dos a tres veces por semana, bajo terapia de observación directa. En poblaciones con baja probabilidad conocida de resistencia a la isoniazida, puede ser aceptable un régimen inicial con menos de cuatro medicamentos. Deberá consultarse a un médico experto en tuberculosis en caso de que el paciente permanezca sintomático o con esputo o cultivo positivo después de este periodo.
Fase de continuación (4 meses ó más): Para microorganismos sensibles, administrar RIFADIN® e isoniazida diariamente o 2 a 3 veces por semana, para organismos susceptibles. Deberá consultarse a un médico experto en tuberculosis para el tratamiento de microorganismos resistentes a los medicamentos administrados.
En general, la terapia contra tuberculosis debe tener una duración de 6 meses hasta que por lo menos hayan transcurrido 3 meses de conversión a cultivo negativo.
Terapia a largo plazo: Pacientes con microorganismos resistentes a los medicamentos o con tuberculosis extrapulmonar, pueden necesitar tratamientos más largos con otros esquemas terapéuticos.
Tuberculosis con infección por VIH: El tratamiento debe tener una duración total de 9 meses, o por lo menos 6 meses después de la conversión del cultivo.
Lepra: La dosis recomendada es 600 mg diarios o mensuales. RIFADIN® siempre debe asociarse a por lo menos otro medicamento antileproso.
Infecciones estafilocócicas meticilino-resistentes: La dosis diaria recomendada es 600-1,200 mg/día, administrados en 2 a 4 dosis divididas.
RIFADIN® debe asociarse siempre a por lo menos otro antibiótico.
Infecciones estafilocócicas severas: La dosis diaria recomendada es de 600-1,200 mg/día, administrados en dosis divididas cada 12 horas, con por lo menos otro antibiótico adecuado.
Brucelosis: La dosis recomendada es 900 mg/día administrados diariamente al mediodía. RIFADIN® siempre debe asociarse con doxiciclina (200 mg/día, administrados con la cena) durante 45 días.
Portadores de Meningococos: Se recomienda administrar RIFADIN® 600 mg/12 h durante 2 días o 600 mg/24 h durante 4 días consecutivos.
Portadores de H. influenzae: Para los cohabitantes del mismo núcleo familiar expuestos a H. influenzae B y que estén en contacto con niños de 4 años de edad o menores, se recomienda que todos los miembros (incluyendo los niños) reciban RIFADIN® a razón de 20 mg/kg/día en una sola toma (dosis diaria máxima 600 mg) durante 4 días; los neonatos (≤ 1 mes) deben recibir 10 mg/kg/día durante 4 días.
Otras Infecciones: En caso de otras infecciones causadas por microorganismos sensibles a RIFADIN®, administrar 600-1,200 mg/día divididos en 2 o 4 tomas.
Con el fin de prevenir la aparición de cepas mutantes resistentes, RIFADIN® debe administrarse siempre con otro agente antibacteriano con propiedades similares.
Niños:
Tuberculosis: RIFADIN® siempre debe ser administrada a razón de 10 a 20 mg/kg/día, sin exceder 600 mg/día, junto con por lo menos otro medicamento antituberculoso.
Portadores de Meningococos: No debe excederse de 600 mg/dosis.
Para niños mayores de 1 mes, la dosis recomendada es 10 mg/kg/12 h, durante 2 días o 1 vez/día durante 4 días consecutivos.
Para niños menores de 1 mes, la dosis recomendada es 5 mg/kg/12 h, durante 2 días o 1 vez/día durante 4 días consecutivos.
Portadores de H. influenzae: Para los cohabitantes del mismo núcleo familiar expuestos a H. influenzae B y que estén en contacto con niños de 4 años de edad o menores, se recomienda que todos los miembros (incluyendo los niños) reciban RIFADIN® a razón de 20 mg/kg/día en una sola toma (dosis diaria máxima 600 mg) durante 4 días; los neonatos (≤ 1 mes) deben recibir 10 mg/kg/día durante 4 días.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:
Signos y síntomas: Una sobredosificación se puede manifestar por náusea, vómito, dolor abdominal, prurito, dolor de cabeza y letargia creciente, probablemente poco tiempo después de la ingestión aguda; puede ocurrir pérdida de conocimiento cuando existe enfermedad hepática grave. Se puede presentar aumento transitorio de las enzimas hepáticas y/o bilirrubina. También puede presentarse una coloración naranja o marrón rojiza de la piel, orina, sudor, saliva, lágrimas y heces, cuya intensidad será proporcional a la cantidad ingerida. También se observó edema facial o periorbital en pacientes pediátricos. En algunos casos fatales se reportó hipotensión, taquicardia sinusal, arritmias ventriculares, convulsiones y paro cardiaco.
La dosis tóxica o letal aguda mínima no está bien determinada. Sin embargo, se han observado sobredosis agudas, no fatales, en adultos con dosis entre 9 y 12 g de rifampicina. Se han reportado sobredosis agudas fatales en adultos con dosis entre 14 y 60 g. En algunos casos, tanto fatales como no fatales, estuvo involucrado el consumo de alcohol o existían antecedentes de abuso de alcohol.
Se han informado sobredosis no fatales en pacientes pediátricos de entre 1 a 4 años de edad, de 100 mg/kg en una o dos dosis.
Manejo: Se deben iniciar medidas de soporte intensivo, y los síntomas individuales deben tratarse conforme vayan surgiendo. Como es probable que se presenten náusea y vómito, el lavado gástrico es preferible a la inducción de emesis. Después de la evacuación del contenido gástrico, la instilación de una mezcla con carbón activado al estómago puede ayudar en la absorción de cualquier resto de fármaco en el tracto gastrointestinal. Para el control de la náusea y el vómito severos pueden ser necesarios medicamentos antieméticos. Una diuresis activa (con medición de la ingesta y evacuación) ayudará a la excreción del medicamento. La hemodiálisis puede ser de valor para algunos pacientes.
PRESENTACIONES: Frasco con 60, 90 o 120 mL de Suspensión y vasito dosificador.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese el frasco bien cerrado a no más de 25°C.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo o la lactancia. Contiene 40% de azúcar. ANTIBIÓTICO. El uso incorrecto de este producto puede causar resistencia bacteriana.
Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx
SANOFI-AVENTIS DE MÉXICO, S.A. de C.V.
Acueducto del Alto Lerma No. 2
Zona Industrial Ocoyoacac
C.P. 52740, Ocoyoacac, México, México
Reg. Núm. 70964, SSA IV
Clave Interna: MX-IPPA-RIFADIN-Susp-(CCDS-V12)
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