FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Riluzole 50 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: RILUTEK® está indicado para prolongar la sobrevida y retardar la necesidad de ventilación mecánica en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

Los estudios clínicos han demostrado que riluzole prolonga la supervivencia en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica. La supervivencia se determinó como pacientes que estuvieron vivos, no intubados ni con ventilación mecánica y sin traqueostomía.

No hay evidencia de que riluzole ejerza efecto terapéutico sobre la función motora, la función pulmonar, fasciculaciones, fuerza muscular y síntomas motores. Riluzole no ha mostrado ser eficaz en la etapa tardía de la esclerosis lateral amiotrófica.

La seguridad y eficacia de riluzole sólo se ha estudiado en esclerosis lateral amiotrófica; por lo tanto, no debe ser usado en alguna otra forma de enfermedad de la neurona motora.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia: Aunque la patogénesis de la esclerosis lateral amiotrófica no está completamente dilucidada, se ha sugerido que el glutamato (neurotransmisor excitatorio primario del sistema nervioso central) en esta enfermedad, juega un papel importante en la muerte celular.

Se ha propuesto que riluzole actúa inhibiendo los procesos de glutamato; sin embargo, no es claro su mecanismo de acción.

Farmacocinética: La farmacocinética de riluzole se ha evaluado en voluntarios sanos de sexo masculino después de la administración oral única de 25 a 300 mg, y después de la administración oral de dosis múltiples de 25 a 100 mg dos veces al día. Las concentraciones plasmáticas aumentan en forma lineal con respecto a la dosis, y el perfil farmacocinético es independiente de la dosis.

Con la administración de dosis múltiples (50 mg de riluzole dos veces al día durante 10 días de tratamiento), el riluzole inalterado se acumula en plasma, y el estado estable se alcanza en menos de 5 días.

Absorción: El riluzole es rápidamente absorbido después de su administración oral. Las concentraciones plasmáticas máximas se obtuvieron dentro de 60 a 90 minutos (Cmáx. = 173 ± 72 [DE] ng/ml). Aproximadamente, 90% de la dosis es absorbida, y la biodisponibilidad absoluta es 60 ± 18%. La proporción y el grado de absorción se reducen cuando riluzole es administrado con alimentos ricos en grasas (disminución de 44% en la Cmáx., y de 17% en el ABC).

Distribución: Riluzole se distribuye ampliamente en todo el cuerpo, y se ha demostrado que cruza la barrera hematoencefálica. El volumen de distribución de riluzole es aproximadamente 245 ± 69 L (3.4 L/kg). Cerca de 97% de riluzole se une a proteínas, principalmente a la albúmina sérica y a lipoproteínas.

Metabolismo: El riluzole inalterado es el principal componente en plasma, y es ampliamente metabolizado por el citocromo P-450 y por glucuronidación subsecuente. Estudios in vitro efectuados en preparaciones de hígado humano demostraron que el citocromo P-450 1A2 es la principal isoenzima involucrada en el metabolismo de riluzole. Los metabolitos identificados en orina son tres derivados fenólicos, un derivado ureido y riluzole inalterado.

La vía metabólica primaria para riluzole es la oxidación inicial por el citocromo P-450 1A2 que produce N-hidroxi-riluzole (RPR 112512), el principal metabolito activo. Este metabolito es rápidamente glucuronoconjugado a O- y N-glucurónidos.

Eliminación: La vida media de eliminación varía de 9 a 15 horas. El riluzole es eliminado principalmente en la orina. La excreción urinaria en conjunto se estima en alrededor de 90% de la dosis, representando los glucurónidos más de 85% de los metabolitos en la orina. Sólo 2% de una dosis de riluzole fue recuperado en la orina como fármaco inalterado.

Poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada: Los parámetros farmacocinéticos de riluzole no se afectan en los pacientes de edad avanzada (> 70 años), después de la administración de dosis múltiples (50 mg de riluzole dos veces al día durante 4.5 días de tratamiento).

Pacientes con insuficiencia renal: No hay diferencia significativa en los parámetros farmacocinéticos entre pacientes con insuficiencia renal crónica moderada o grave (depuración de creatinina entre 10 y 50 ml/min/-1), y voluntarios sanos, después de la administración oral de una dosis única de 50 mg de riluzole.

Pacientes con insuficiencia hepática: El área bajo la curva de riluzole aumenta aproximadamente 1.7 veces en pacientes con insuficiencia hepática crónica ligera, y aproximadamente 3 veces en pacientes con insuficiencia hepática crónica moderada, después de la administración oral de una dosis única de 50 mg.

CONTRAINDICACIONES:

RILUTEK® está contraindicado en: Pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a los componentes de la fórmula.

Pacientes con enfermedad hepática o con concentraciones basales de transaminasas superiores a 3 veces el límite superior del rango normal.

Embarazo y lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: En la rata embarazada, se ha observado la transferencia de riluzole-C14 a través de la placenta hacia el feto.

Riluzole disminuyó la proporción de embarazos y el número de implantaciones en ratas, en concentraciones de exposición por lo menos 2 veces mayores que la exposición sistémica de humanos en terapia clínica. En estudios reproductivos realizados en animales, no se observó ninguna malformación.

Se carece de experiencia clínica con riluzole en mujeres embarazadas; por lo tanto, no debe ser usado durante esta etapa (véase Contraindicaciones).

En ratas lactando, riluzole-C14 fue detectado en la leche.

Se desconoce si riluzole es excretado en la leche materna humana; por lo tanto, no debe usarse en mujeres que amamantan (véase Contraindicaciones).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En estudios fase III llevados a cabo en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica, las reacciones adversas más comúnmente reportadas (³ 1/10) que se relacionaron con riluzole fueron astenia, náuseas y alteraciones en las pruebas de función hepática.

Se han observado las siguientes reacciones adversas reportadas poco comunes (³ 1/100 a > 1/10) taquicardia, cefalea, vértigo, parestesia oral, somnolencia, diarrea, dolor abdominal, vómito y dolor en general; no comunes (³ 1/10) que se relacionaron con riluzole fueron astenia, náusea y alteraciones en las pruebas de función hepática.

El aumento de las concentraciones de la alanina-aminotransferasa (ALAT), apareció generalmente dentro de los 3 meses posteriores al inicio de la terapia con riluzole, fueron usualmente transitorias y volvieron a ser inferiores a 2 veces el limite normal superior (LNS) después de 2 a 6 meses, mientras se continuó con el tratamiento. Estos aumentos pudieron asociarse con ictericia. En pacientes con aumentos en ALAT de más de 5 veces el LNS, el tratamiento fue descontinuado y las concentraciones regresaron a ser menores de 2 veces al LNS dentro de 2 a 4 meses (véase Precauciones generales).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis: RILUTEK® no mostró potencial carcinogénico tanto en ratas como en ratones.

Mutagénesis: Los ensayos in vitro de genotoxicidad, que se llevaron a cabo en la fracción S9 del hígado de rata como modelo de metabolismo, y los ensayos in vivo realizados en ratas y ratones, no dieron evidencia de potencial genotóxico de riluzole. Los ensayos in vitro realizados con riluzole consistieron en pruebas de mutación génica (pruebas de Ames, prueba de HGPRT en células de linfoma de ratón y prueba de linfoma de ratón), y en pruebas de aberración cromosómica en linfocitos humanos. Los ensayos in vivo consistieron de prueba de micronúcleos en médula ósea de ratón y prueba de aberración cromosómica en médula ósea de rata. Se encontró una respuesta clastogénica ambigua en los ensayos de aberración cromosómica en linfocitos in vitro, la cual no se reprodujo en un segundo ensayo realizado con concentraciones iguales o superiores; por lo tanto, riluzole se consideró no clastogénico en linfocitos humanos.

El principal metabolito activo de riluzole, el RPR112512, se encontró positivo para la inducción de daño cromosómico en células de linfoma de ratón in vitro (ensayo de linfoma de ratón y prueba de micronúcleo en la línea celular L5178Y), pero no indujo mutaciones genéticas en estas células (prueba HPRT en la línea celular L5178Y). Por otra parte, debido a que el RPR112512 fue negativo en otras pruebas in vitro (dos pruebas de Ames con y sin la fracción S9 de rata o hámster, una prueba UDS in vitro realizada en hepatocitos de rata, dos pruebas de aberración cromosómica en linfocitos humanos) y en una prueba in vivo (prueba de micronúcleo en médula ósea de ratón), este efecto clastogénico fue considerado irrelevante para humanos.

Deterioro de la fertilidad: En un solo estudio de toxicidad, la ausencia de cuerpos lúteos fue señalada con alta incidencia en el ovario de ratas hembra tratadas, y comparadas con el control. Este hecho aislado no fue observado en algún otro estudio o especie.

Los estudios de fertilidad realizados en ratas revelaron deterioro ligero de la función reproductiva y de la fertilidad, con dosis de 15 mg/kg/día (la cual es mayor que la dosis terapéutica), probablemente debido a sedación y letargo.

Otras: Las reducciones en los parámetros de eritrocitos y/o alteraciones en los parámetros hepáticos fueron inconsistentemente observadas en estudios de toxicidad subaguda y crónica realizados en ratas y monos. En perros se observó anemia hemolítica.

Todos estos hechos fueron observados en dosis 2 a 10 veces superiores a la dosis recomendada para humanos de 100 mg/día.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No hay estudios clínicos para evaluar las interacciones farmacológicas de riluzole con otros medicamentos. Sin embargo, los estudios in vitro en los que se usó preparaciones microsomales de hígado humano sugieren que la CYP1A2 es la isoenzima principal que está involucrada en el metabolismo oxidativo inicial de riluzole. Los inhibidores de CYP1A2 (por ejemplo, cafeína, diclofenaco, diazepam, nicergolina, clomipramina, imipramina, fluvoxamina, fenacetina, teofilina, amitriptilina y quinolonas) pueden potencialmente disminuir la proporción de eliminación de riluzole; mientras los inductores de CYP1A2 (por ejemplo, humo de cigarro, comida asada al carbón, rifampicina y omeprazol) pueden incrementar la proporción de eliminación de riluzole.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Alteraciones en las pruebas de función hepática. Se ha observado aumento transitorio de las concentraciones de la alanina-aminotransferasa (ALAT) (véase Reacciones secundarias y adversas).

PRECAUCIONES GENERALES:

Advertencia: Debido al riesgo de hepatitis, es recomendable que se midan las concentraciones de transaminasas séricas, incluyendo ALAT, antes y durante el tratamiento con RILUTEK®. La ALAT debe medirse cada mes durante los primeros tres meses de tratamiento, cada 3 meses durante el resto del primer año, y después periódicamente. Las concentraciones de ALAT deben ser medidas con más frecuencia en pacientes que presentaron concentraciones elevadas de ALAT.

Precauciones:

Deterioro hepático: RILUTEK® debe prescribirse con precaución en pacientes con antecedentes de función hepática anormal o en pacientes con concentraciones de transaminasas séricas (ALAT/TGP; ASAT/TGO hasta 3 veces el límite superior del rango normal), bilirrubina y/o g-glutamil transferasa (GGT) ligeramente aumentadas. El aumento en condiciones basales de algunas pruebas de función hepática (especialmente el aumento de bilirrubina), debe excluir el uso de RILUTEK® (véase Advertencia, Reacciones secundarias y adversas).

RILUTEK® deberá descontinuarse si las concentraciones de ALAT aumentan hasta 5 veces el límite superior del rango normal. No se cuenta con experiencia sobre reducción de la dosis o reinicio del tratamiento en pacientes que han desarrollado aumento de ALAT hasta 5 veces el límite superior del rango normal. No puede ser recomendada la readministración de RILUTEK® a pacientes en estas situaciones.

Neutropenia: Los pacientes deben ser advertidos para informar a su médico acerca de cualquier enfermedad febril. El informe de una enfermedad febril debe incitar al médico a valorar la cuenta de células blancas, y a descontinuar el tratamiento con RILUTEK® en caso de neutropenia (véase Reacciones secundarias y adversas).

Enfermedad pulmonar intersticial: De los casos de enfermedad pulmonar instersticial que han sido reportados en pacientes bajo terapia con riluzole, algunos han sido severos (véase Reacciones secundarias y adversas).

Si se presentan síntomas respiratorios como tos seca y/o disnea, se debe realizar una radiografía de tórax, y en caso de encontrar hallazgos sugestivos de enfermedad pulmonar intersticial (por ejemplo, opacidades pulmonares bilaterales difusas), el riluzole debe ser descontinuado inmediatamente. En la mayoría de los casos reportados, los síntomas se resuelven después de suspender el tratamiento y brindar y brindar tratamiento de soporte.

Niños: No se ha estudiado la seguridad y eficacia de RILUTEK® en algún proceso neurodegenerativo presente en niños y adolescentes (véase Dosis y vía de administración).

Pacientes con deterioro de la función renal: No se han llevado a cabo estudios con las dosis reportadas en esta población de pacientes (véase Dosis y vía de administración).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

General: La dosis diaria recomendada para adultos y pacientes de edad avanzada es 100 mg (50 mg dos veces al día). Ningún beneficio significativo puede esperarse de dosis diarias mayores.

El tratamiento con RILUTEK® debe ser iniciado únicamente por médicos especialistas con experiencia en el manejo de enfermedades de la neurona motora.

Pacientes pediátricos: RILUTEK® no se recomienda para niños, ya que su seguridad y eficacia no se han establecido en algún proceso neurodegenerativo que se haya presentado en niños o adolescentes (véase Precauciones generales).

Pacientes de edad avanzada: Con base en datos farmacocinéticos, no hay indicaciones especiales sobre el uso de riluzole en esta población.

Poblaciones especiales:

Pacientes con función renal deteriorada: RILUTEK® no se recomienda para pacientes con función renal deteriorada, debido a que no se han llevado a cabo estudios en esta población con dosis repetidas (véase Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

Pacientes con función hepática deteriorada: RILUTEK® no debe administrarse en pacientes con enfermedades hepáticas o con concentraciones basales de transaminasas superiores a 3 veces el límite superior del rango normal (véase Contraindicaciones, Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Signos y síntomas: Se han observado casos aislados de síntomas neurológicos y psiquiátricos, encefalopatía tóxica aguda, coma y metahemoglobinemia.

Manejo: En caso de sobredosis, el tratamiento es sintomático y de apoyo.

La metahemoglobinemia severa puede ser rápidamente reversible después del tratamiento con azul de metileno.

PRESENTACIÓN: Caja con 56 tabletas de 50 mg en envase de burbuja.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. No se use en el embarazo ni la lactancia. Léase instructivo anexo.
Hecho en Francia por:

Sanofi Winthrop Industrie

Acondicionado y distribuido por:

SANOFI-AVENTIS DE MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 133M97, SSA IV

LEAR-06350160100167/RM2006