FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:
Clorhidrato de Duloxetina equivalente a 30 y 60 mg de Duloxetina
Excipiente cbp 1 cápsula

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Depresión: El clorhidrato de Duloxetina está indicado para el tratamiento de la depresión. La Duloxetina es efectiva para mantener la mejoría clínica durante el tratamiento continuo hasta por 6 meses en pacientes que mostraron una respuesta inicial al tratamiento.

Ansiedad generalizada: La Duloxetina está indicada para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada.

El clorhidrato de Duloxetina está indicado para el tratamiento de estados de dolor crónico asociados con: Neuropatía diabética periférica, fibromialgia, lumbalgia y osteoartritis.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: La Duloxetina se absorbe después de su administración oral y la concentración máxima en plasma se alcanza 6 horas después de la ingesta.

Los alimentos retrasan el tiempo para alcanzar la concentración máxima de 6 a 10 horas y disminuyen el grado de absorción (aproximadamente en 11%).

Distribución: La Duloxetina se une extensamente a las proteínas plasmáticas (> 90%) principalmente a la albúmina y a la α1-glucoproteína ácida y la unión a proteínas no se afecta por la insuficiencia renal o hepática.

Metabolismo: La Duloxetina es ampliamente metabolizada y sus metabolitos son excretados principalmente en la orina.

Tanto CYP2D6 como CYP1A2 catalizan la formación de los dos metabolitos principales (conjugado de glucurónido de 4-hidroxi-duloxetina, y conjugado de sulfato de 5-hidroxi, 6-metoxi-duloxetina).

Los metabolitos circulantes no son farmacológicamente activos.

Excreción: La vida media de eliminación es de 12 horas aproximadamente. La depuración plasmática aparente de Duloxetina es 101 L/h. En el plasma se han identificado los metabolitos glucorónido 4-hidroxiduloxetina y el sulfato de 5-hidroxi-6metoxiduloxetina. Se han identificado muchos metabolitos adicionales en la orina, algunos de los cuales representan vías menores de eliminación. En la orina sólo se presentan trazas (< 1% de la dosis) de Duloxetina no modificada. La mayor parte de la dosis de Duloxetina, un 70% aproximadamente de la dosis aparece en la orina como metabolitos de Duloxetina y un 20% aproximadamente se excreta en las heces.

Poblaciones especiales:

Género: Aunque se han identificado diferencias farmacocinéticas entre hombres y mujeres (depuración plasmática aparente menor en mujeres), la magnitud del cambio no es suficiente para justificar un ajuste de la dosis basado únicamente en el género.

Edad: Aunque se han identificado diferencias farmacocinéticas entre mujeres de edad media y ancianas (el Área Bajo la Curva es mayor y la vida media es más larga en el anciano), la magnitud del cambio no es suficiente para justificar un ajuste de la dosis basado únicamente en la edad (ver Dosis, vía de administración y contraindicaciones).

lnsuficiencia renal: Los pacientes con insuficiencia renal terminal sometidos a diálisis crónica intermitente tuvieron concentraciones máximas de Duloxetina y valores de área bajo la curva (ABC) del doble en comparación con sujetos sanos. Por lo tanto, se debe considerar una dosis menor en pacientes con insuficiencia renal clínicamente significativa (ver Dosis, vía de administración).

Insuficiencia hepática: Los pacientes con cirrosis hepática tuvieron una vida media de Duloxetina substancialmente más larga y su depuración fue de aproximadamente un 15% de la de sujetos sanos. Por lo tanto, se debe considerar una dosis menor en pacientes con insuficiencia hepática clínicamente significativa (ver Dosis, vía de administración).

Farmacodinamia:

Duloxetina es un inhibidor de la recaptura de serotonina y norepinefrina, y débilmente inhibe la captura de dopamina; sin afinidad significativa por receptores dopaminérgicos, histaminérgicos, colinérgicos y adrenérgicos. Duloxetina incrementó los niveles extracelulares de serotonina y norepinefrina en varias áreas del cerebro en animales de manera dependiente de la dosis.

Los estudios neuroquímicos y de comportamiento en animales de laboratorio mostraron un incremento de la neurotransmisión tanto de serotonina como de norepinefrina en el sistema nervioso central.

La Duloxetina también normalizó los umbrales dolorosos en diversos modelos preclínicos de dolor neuropático e inflamatorio y atenuó el comportamiento frente al dolor en un modelo de dolor persistente. Se piensa que el posible mecanismo de acción de la Duloxetina en el tratamiento de la depresión se debe a la inhibición de la captura neuronal de serotonina y norepinefrina incrementando la neurotransmisión serotonérgica y noradrenérgica en el sistema nervioso central.

Se cree que la acción inhibitoria del dolor de la Duloxetina es resultado de la potencialización de las vías descendentes inhibidoras del dolor dentro del sistema nervioso central.

CONTRAINDICACIONES:

La Duloxetina está contraindicada en pacientes hipersensibles al medicamento. La Duloxetina no debe usarse en combinación con un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) ni dentro de los 14 días siguientes a la suspensión del tratamiento con un IMAO.

Con base en la vida media de Duloxetina, se deberá esperar cuando menos 5 días después de suspender la Duloxetina para poder iniciar tratamiento con un IMAO.

No se use en menores de 18 años.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta en el ser humano, este medicamento sólo debe ser utilizado durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial sobre el feto. Pueden presentarse síntomas de discontinuación (por ejemplo, hipotonía, temblor, inquietud, dificultades para la alimentación, dificultad respiratoria y convulsiones) en el recién nacido después del uso materno de Duloxetina en las fases finales del embarazo. La mayoría de los casos se presentaron al nacimiento o dentro de los primeros días del mismo. No hubo evidencia de teratogenicidad en los estudios en animales.

Lactancia: La Duloxetina se excreta en la leche materna. La dosis diaria estimada en lactantes con base en mg/kg es de 0.14% de la dosis materna. Debido a la falta de conocimiento sobre la seguridad del clorhidrato de Duloxetina en lactantes, no se recomienda la lactancia mientras se administra este medicamento.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

La clasificación de las reacciones adversas se ha realizado conforme al siguiente criterio: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, <1/100), raras (≥ 1/10000, < 1/1000) y muy raras (< 1/10000).

Se han reportado síntomas de discontinuación cuando se suspende la Duloxetina. Los síntomas más frecuentemente reportados después de la suspensión abrupta o de la discontinuación gradual de Duloxetina en los estudios clínicos incluyeron mareo, náusea, cefalea, parestesias, fatiga, vómito, irritabilidad, pesadillas, insomnio, diarrea, ansiedad, hiperhidrosis, vértigo, somnolencia y mialgia.

Datos espontáneos:

Eventos adversos para todas las indicaciones: La siguiente lista de efectos no deseados se basa en reportes espontáneos posteriores al inicio de la comercialización y se proporcionan con tasas de reporte.

Los siguientes eventos se presentaron muy rara vez (< 0.01%):

Trastornos endocrinológicos: Síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética e hipotiroidismo.

Trastornos gastrointestinales: Halitosis.

Mediciones: Incremento en los niveles séricos de colesterol.

Trastornos cardiacos: Arritmia supraventricular.

Trastornos del oído y laberinto: Tinnitus después de la discontinuación del tratamiento.

Trastornos oculares: Glaucoma.

Trastornos hepatobiliares: Hepatitis, ictericia.

Trastornos del sistema inmune: Reacción anafiláctica, hipersensibilidad.

Trastornos de metabolismo y nutrición: Deshidratación, hiponatremia, hiperglucemia (se reportó principalmente en sujetos diabéticos).

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Trismus.

Trastornos del sistema nervioso: Trastorno extrapiramidal, parestesia (incluye sensación tipo choque eléctrico) después de la discontinuación del tratamiento, síndrome de las piernas inquietas, síndrome serotoninérgico, convulsiones, convulsiones después de la discontinuación del tratamiento.

Trastornos psiquiátricos: Manía, agresión y enojo (principalmente al inicio del tratamiento o después de la suspensión del tratamiento).

Trastornos del sistema reproductor y de las mamas: Sangrado ginecológico, galactorrea, hiperprolactinemia.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: Angioedema, contusión, equimosis, síndrome de Stevens-Johnson, urticaria.

Trastornos vasculares: Hipotensión ortostática y síncope (especialmente al inicio del tratamiento), crisis hipertensiva.

Los siguientes eventos se presentaron rara vez (> 0.01% - < 0.1%): Erupción cutánea, alucinaciones, retención urinaria.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis: Se administró Duloxetina en la dieta de ratas y ratones por 2 años. En ratas Duloxetina no produjo ningún incremento en la incidencia de neoplasmas esperadas o inusuales ni disminución en la latencia de cualquier tipo de tumor. En ratones hembra que recibieron Duloxetina hubo un incremento en la incidencia de adenoma hepatocelular y de carcinoma sólo en el grupo de dosis altas (144 mg/kg/día), pero esto se consideró como secundario a la inducción de enzimas hepáticas con hipertrofia centrolobular asociada y vacuolación. La importancia para el humano de estos datos en ratones no se conoce.

Mutagénesis: Duloxetina demostró no tener potencial mutagénico en una batería de pruebas de genotoxicidad tanto in vitro como in vivo.

Alteraciones de la fertilidad: El desempeño reproductor no se afectó en ratas macho que recibieron Duloxetina (45 mg/kg/día). En ratas hembra que recibieron Duloxetina (45 mg/kg/día), la toxicidad reproductora se demostró por una disminución en el consumo materno de alimento y de peso corporal, disrupción del ciclo estral, depresión en los índices de nacidos vivos y en la sobrevida de la progenie, y retardo en el crecimiento de la progenie. El nivel de efecto no observado (NOEL) de toxicidad materna, toxicidad reproductora, y toxicidad del desarrollo en el estudio de fertilidad femenina fue de 10 mg/kg/día.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Medicamentos metabolizados por el CYP1A2: En un estudio clínico, la farmacocinética de teofilina, un sustrato del CYP1A2, no se vio afectada en forma importante por la coadministración de Duloxetina (60 mg dos veces al día). Estos resultados sugieren que es poco probable que la Duloxetina tenga un efecto clínico significativo sobre el metabolismo de los sustratos de CYP1A2.

Inhibidores de CYP1A2: Debido a que el CYP1A2 está involucrado en el metabolismo de Duloxetina, su uso concomitante con inhibidores potentes del CYP1A2 es probable que resulte en mayores concentraciones de Duloxetina. Fluvoxamina (100 mg una vez al día), un inhibidor potente de CYP1A2, disminuyó la depuración plasmática aparente de Duloxetina en cerca del 77%. Cuando se coadministre Duloxetina con inhibidores del CYP1A2 (por ejemplo, algunos antibióticos del grupo de las quinolonas), se debe hacer con precaución, por lo que se debe utilizar una menor dosis de Duloxetina.

Medicamentos metabolizados por CYP2D6: Duloxetina es un inhibidor moderado del CYP2D6. Cuando se coadministró Duloxetina a una dosis de 60 mg dos veces al día con una dosis única de desipramina, un sustrato de CYP2D6, el ABC de desipramina se incrementó 3 veces. La coadministración de Duloxetina (40 mg dos veces al día) incrementó el ABC en estado estable de tolterodina (2 mg dos veces al día) en 71%, pero no afectó la farmacocinética del metabolito 5-hidroxilo. Por lo tanto, si Duloxetina se coadministra con medicamentos que sean metabolizados predominantemente por el sistema del CYP2D6 y que tienen un índice terapéutico estrecho, se debe hacer con precaución.

Inhibidores del CYP2D6: Debido a que el CYP2D6 está involucrado en el metabolismo de Duloxetina, su uso concomitante con inhibidores potentes del CYP2D6 puede ocasionar concentraciones más elevadas de Duloxetina. Paroxetina (20 mg una vez al día) disminuyó la depuración plasmática aparente de Duloxetina en 37%. Por ejemplo; se debe tener precaución a la coadministración de Duloxetina y otros ISRS.
Medicamentos con acción sobre el SNC: En caso de administrar clorhidrato de Duloxetina en combinación con otros medicamentos o sustancias con acción central, especialmente aquellas con mecanismo de acción similar, incluyendo alcohol, se recomienda hacerlo con precaución. El uso concomitante de otros medicamentos con actividad serotonérgica (por ejemplo, ISRSs, IRSNs, triptanos o tramadol) puede ocasionar síndrome serotoninérgico.

Medicamentos con elevada unión a proteínas plasmáticas: Duloxetina se une en forma importante a las proteínas plasmáticas (> 90%). Por lo tanto, la administración de Duloxetina a un paciente que esté tomando otro medicamento que también se une de forma importante a las proteínas, puede causar un incremento en las concentraciones libres de cualquiera de ellos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

El tratamiento con Duloxetina en estudios clínicos controlados con placebo se asoció con pequeños incrementos de la basal en TGO, TGP, CPK y potasio.

En tres estudios clínicos de Duloxetina para el tratamiento del dolor por neuropatía diabética periférica, la duración promedio de la diabetes fue de aproximadamente 12 años, el nivel promedio de glucosa plasmática en ayuno fue de 176 mg/dL y el nivel promedio basal de hemoglobina glucosilada (HbA1c) fue de 7.81%. En la fase de tratamiento agudo de 12 semanas de esos estudios, se observaron pequeños incrementos en los niveles de glucosa plasmática en ayuno en los pacientes tratados con Duloxetina y la HbA1c permaneció estable, tanto en los pacientes tratados con Duloxetina como en los pacientes tratados con placebo. En la fase de extensión de estos estudios que duró hasta las 52 semanas, hubo un incremento en la HbA1c tanto en el grupo tratado con Duloxetina como en el grupo tratado con cuidados rutinarios, pero dicho incremento fue 0.3% mayor en el grupo de Duloxetina. Hubo un pequeño incremento en glucosa plasmática en ayuno y en colesterol total en los pacientes tratados con Duloxetina, mientras que dichas pruebas de laboratorio mostraron una pequeña disminución en el grupo con cuidados de rutina.

Elevación de enzimas hepáticas: Durante los estudios clínicos se observó un incremento en los niveles de enzimas hepáticas (ver Reacciones secundarias y adversas). Por lo general, este incremento fue transitorio y autolimitado, el cual se resolvió después de suspender la Duloxetina. Muy rara vez se han reportado elevaciones importantes de las enzimas hepáticas (más de 10 veces el límite superior normal) o lesión hepática con un patrón colestásico o mixto, asociado en algunos casos con la ingesta excesiva de alcohol.

La Duloxetina debe ser manejada con precaución en pacientes con ingesta excesiva de alcohol o con enfermedad hepática preexistente.

Muy rara vez (< 0.01%) se han recibido reportes espontáneos de incremento de aminotransfetasa de alanina, fosfatasa alcalina, aminotransferasa de aspartato y bilirrubina.

PRECAUCIONES GENERALES:

Activación de manía/hipomanía: Como sucede con otros medicamentos activos sobre el sistema nervioso central, la Duloxetina debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de manía.

Convulsiones: Como sucede con otros medicamentos activos sobre el sistema nervioso central, la Duloxetina debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones.

Midriasis: Se ha reportado midriasis en asociación con Duloxetina; por lo tanto, cuando se prescriba Duloxetina en pacientes con incremento de la presión intraocular o en pacientes con riesgo de glaucoma agudo de ángulo estrecho se deberá hacer con precaución.

Insuficiencia renal o hepática: En pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina < 30 ml/min) o insuficiencia hepática severa, se observa un incremento en las concentraciones plasmáticas de Duloxetina. Se debe utilizar una dosis inicial menor o una menor frecuencia de la dosis en dichos pacientes si es clínicamente importante (ver Dosis y vía de administración).

Aumento de la presión arterial: Duloxetina se asocia con un incremento de la presión arterial en algunos pacientes. En pacientes con hipertensión arterial conocida o alguna otra enfermedad cardiaca, se recomienda vigilar la presión arterial y consultar a su médico tratante.

Suicidio: La posibilidad de suicidio es inherente a la depresión y a otras enfermedades psiquiátricas y puede persistir hasta que ocurra una remisión significativa. La supervisión cercana de los pacientes de alto riesgo debe acompañar el tratamiento con medicamentos.

Al igual que con otros medicamentos del grupo de inhibidores de la recaptura de serotonina (ISRS) o inhibidores de la recaptura de serotonina y norepinefrina (IRSN), se han reportado casos aislados de ideación suicida y comportamiento suicida durante el tratamiento con Duloxetina o en forma temprana después de la suspensión del tratamiento.

Aunque no se ha establecido un papel causal de la Duloxetina en la inducción de dichos eventos, algunos análisis de datos agrupados del uso de antidepresivos en trastornos psiquiátricos indicaron un incremento en el riesgo de ideación suicida y/o comportamientos suicidas en pacientes pediátricos y adultos jóvenes (< 25 años de edad) en comparación con placebo.

Los médicos deben supervisar de manera cercana a sus pacientes y recomendar que reporten cualquier pensamiento o sentimiento inquietante en cualquier momento.

Hiponatremia: Casos de hiponatremia (niveles séricos de sodio menor a 110 mmol/L) han sido reportados muy rara vez. La mayoría de esos casos sucedieron en pacientes ancianos, especialmente relacionados con antecedentes cercanos de alteraciones en el balance de líquidos o condiciones que predisponían a alteraciones del balance de líquidos. La hiponatremia puede presentarse sin signos o síntomas específicos (como mareo, debilidad, náusea, vómito, confusión, somnolencia y letargo). Los signos y síntomas asociados con casos más severos incluyeron episodios de síncope, caídas y convulsiones.

Sangrado anormal: Los ISRSs e IRNSs, incluyendo Duloxetina, pueden incrementar el riesgo de eventos de sangrado incluyendo hemorragia gastrointestinal (ver Reacciones secundarias y adversas). Por lo tanto, se recomienda tener precaución cuando se administren de manera concomitante Duloxetina con anticoagulantes y/o medicamentos que afecten la función plaquetaria (por ejemplo, AINEs, ácido acetilsalicílico) y en pacientes con tendencias a sangrado conocidas.

Efectos sobre la capacidad para conducir y manejar maquinaria: Duloxetina puede asociarse con eventos indeseados de sedación y mareo. Por lo tanto, se debe aconsejar a los pacientes que extremen las medidas de precaución al manejar maquinaria, incluyendo vehículos de motor, mientras están en tratamiento con Duloxetina.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Dosis en depresión: Duloxetina debe iniciarse a una dosis de 60 mg una vez al día con o sin alimentos.
Dosis en trastorno de ansiedad generalizada: Duloxetina debe iniciarse a una dosis de 60 mg una vez al día con o sin alimentos.

Dosis en estados de dolor crónico asociados con neuropatía diabética, fibromialgia, lumbalgia y osteoartritis: La dosis inicial de Duloxetina es de 60 mg una vez al día con o sin alimentos.

En todas las indicaciones algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis arriba de la dosis recomendada hasta una dosis máxima de 120 mg por día dividida en dos tomas al día. La dosis por arriba de 120 mg diarios no se han evaluado en forma sistémica.

En aquellos pacientes en los que la tolerabilidad puede ser motivo de preocupación se puede considerar una dosis de inicio menor.

Pacientes con insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal terminal que son sometidos a diálisis crónica intermitente tuvieron contracciones máximas de Duloxetina y valores del área bajo la curva (AUC) del doble en comparación con sujetos sanos. Por lo tanto, se debe considerar una dosis menor en pacientes con insuficiencia renal clínicamente significativa.

Pacientes con insuficiencia hepática: La dosis inicial debe ser menor o menos frecuente en pacientes con cirrosis.

Edad: No se recomienda un ajuste de dosis únicamente con base en la edad.
Duloxetina no está indicada para su uso en menores de 18 años.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Experiencia en humanos: En los estudios clínicos, se han reportado casos donde la ingesta aguda fue hasta de 3,000 mg, solos o en combinación con otros medicamentos y ninguno fatal. Sin embargo, en la experiencia posterior a la comercialización se han reportado muertes con sobredosis agudas, principalmente con sobredosis mixtas, pero también con Duloxetina sola a dosis de aproximadamente 1,000 mg. Los signos y síntomas de sobredosis (con Duloxetina sola o con otros medicamentos) íncluyen somnolencia, coma, síndrome serotoninérgico, convulsiones, vómito y taquicardia.

Experiencia en animales: En los estudios en animales, los principales signos de toxicidad por sobredosis estuvieron relacionados con el sistema nervioso y el gastrointestinal. Efectos sobre el sistema nervioso como: temblores, convulsiones clónicas, ataxia, vómito y disminución del apetito.

Manejo de la sobredosis: No se conoce un antídoto específico, pero si se desarrolla síndrome serotoninérgico, debe considerarse un tratamiento específico (como ciproheptadina y/o control de la temperatura). Se debe establecer una vía aérea. Se recomienda vigilar los signos vitales y el ritmo cardiaco conjuntamente con otras medidas generales, sintomáticas y de sostén. El lavado gástrico pudiera estar indicado si se realiza poco tiempo después de la ingesta o en pacientes sintomáticos. El carbón activado puede ser de utilidad para limitar la absorción. La Duloxetina tiene un amplio volumen de distribución por lo que la diuresis forzada, la hemoperfusión o la perfusión de recambio es poco probable que sean de utilidad. En el manejo de la sobredosis se debe considerar la posibilidad de que el paciente haya ingerido múltiples medicamentos.

PRESENTACIONES:

Caja con 7, 14 o 28 cápsulas de 30 mg.

Caja con 14 o 28 cápsulas de 60 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese la caja bien cerrada a no más de 30 ºC.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre durante el embarazo y la lactancia. No se recomienda su uso en menores de 18 años de edad. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@ifa.com.mx y

farmacovigilancia@cofepris.com.mx

INVESTIGACIÓN FARMACÉUTICA, S.A. de C.V.

Calle 13 Este No. 5, CIVAC, C.P. 62578,

Jiutepec, Morelos, México

Reg. Núm. 185M2018 SSA IV