INDICACIONES TERAPÉUTICAS: RISPERDAL® CONSTA® está indicado en el tratamiento de pacientes con esquizofrenia y los trastornos esquizoafectivos.

RISPERDAL® CONSTA® está indicado como monoterapia para la terapia de mantenimiento del trastorno bipolar I, para retardar la aparición de episodios afectivos.

RISPERDAL® CONSTA® está indicado para el tratamiento complementario (o terapia de adición) en la fase de mantenimiento, para retardar la aparición de episodios afectivos, en pacientes con trastorno bipolar con recaídas frecuentes.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas: Risperidona es un antagonista monoaminérgico selectivo con propiedades únicas. Tiene alta afinidad con los receptores serotoninérgicos 5-HT2 y dopaminérgicos D2. Risperidona se fija también a los receptores adrenérgicos alfa1, y con menor afinidad a los receptores histaminérgicos H1 y adrenérgicos alfa2. Risperidona no tiene afinidad con los receptores colinérgicos, y aunque es un potente antagonista de los receptores D2, lo cual se considera que mejora la sintomatología positiva de la esquizofrenia, produce menor depresión de la actividad motriz y menos inducción de catalepsia que los neurolépticos clásicos. El antagonismo central equilibrado de serotonina y dopamina puede reducir los efectos secundarios extrapiramidales y ampliar la actividad terapéutica a los síntomas negativos y afectivos de la esquizofrenia.

RISPERDAL® CONSTA® es una formulación de microesferas de liberación prolongada de risperidona, compuesta por la sustancia farmacológica risperidona microencapsulada en poliláctido-coglucólido, en concentración de 381 mg de risperidona por gramo de microesferas.

Esquizofrenia (Información adicional sobre estudios clínicos): La efectividad de RISPERDAL® CONSTA® (25 mg y 50 mg) en el manejo de las manifestaciones de trastornos psicóticos (esquizofrénicos/esquizoafectivos) se estableció en un estudio de 12 semanas controlado con placebo, en pacientes psicóticos adultos internos y externos que cumplieron con los criterios DSM-IV para diagnóstico de esquizofrenia.

En un estudio comparativo de 12 semanas en pacientes estables con esquizofrenia, RISPERDAL® CONSTA® mostró ser tan efectivo como la formulación en tableta oral. La seguridad y la eficacia de RISPERDAL® CONSTA® a largo plazo (50 semanas), se evaluaron igualmente en un estudio abierto con pacientes psicóticos estables, internos y externos, que cumplieron con los criterios DSM-IV de esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo. La eficacia de RISPERDAL® CONSTA® se mantuvo a lo largo del tiempo. La información de seguridad está disponible en la sección correspondiente.

Monoterapia para la terapia de mantenimiento en el Trastorno Bipolar I (información adicional sobre estudios clínicos): La efectividad de RISPERDAL® CONSTA® al ser administrado como monoterapia en el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar tipo I se estableció en un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo en pacientes adultos que cumplieron los criterios del DSM-IV para el trastorno bipolar tipo 1, que se encontraban estables bajo medicación o quienes experimentaron un episodio agudo de manía o mixto.

Durante el periodo abierto de 26 semanas, 501 pacientes recibieron tratamiento con RISPERDAL® CONSTA® (dosis inicial de 25 mg y titulación, de acuerdo a la clínica, a 37.5 mg o 50 mg; en pacientes que no toleraron los 25 mg, la dosis podía reducirse a 12.5 mg). Durante la fase abierta, el 60% de los pacientes (303) alcanzaron la estabilización (remisión) y fueron aleatorizados con un doble cegamiento, para recibir RISPERDAL® CONSTA® o placebo durante un periodo de 24 meses, monitorizando las recaídas. La variable final primaria fue el tiempo de recaída para cualquier episodio afectivo (depresión, manía, hipomanía o mixta).

Los resultados mostraron un retraso en el tiempo de recaídas en los pacientes que recibieron RISPERDAL® CONSTA® como monoterapia, comparado con los pacientes que fueron tratados con placebo (p < 0.001). El tiempo en el cual el 25% de los pacientes experimentaron alguna recaída fue de 173 días para el grupo de RISPERDAL® CONSTA®, comparado con sólo 82 días en el grupo placebo. Durante el periodo de 24 meses de doble cegamiento, la tasa de recaída fue de 30% en los pacientes que recibieron RISPERDAL® CONSTA®, comparada con 56% de quienes recibieron el placebo. Los pacientes del grupo placebo tuvieron 2.5 veces más recaídas que el grupo de RISPERDAL® CONSTA®. La mayoría de las recaídas fueron debidas a síntomas maniacos, más que depresivos. La razón por la que RISPERDAL® CONSTA® es efectivo para retrasar el tiempo de aparición de una recaída hacia los síntomas depresivos en el trastorno bipolar tipo I no se conoce por completo; sin embargo, la historia de los pacientes que fueron incluidos en el estudio tenía en promedio mayor número de episodios maniacos que depresivos.

Terapia adyuvante del Trastorno bipolar con recaídas frecuentes (Información adicional sobre estudios clínicos): La efectividad de RISPERDAL® CONSTA® en el tratamiento complementario del trastorno bipolar con recaídas frecuentes se estableció en un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo en pacientes adultos que cumplieron los criterios del DSM-IV para el trastorno bipolar tipo I o tipo II y que experimentaron al menos 4 episodios afectivos, requiriendo intervención psiquiátrica/clínica en los 12 meses anteriores, incluyendo al menos 2 episodios en los 6 meses anteriores al inicio del estudio.

Los pacientes tenían que lograr una disminución de los síntomas (estabilización) durante al menos 4 semanas en un periodo inicial del estudio abierto a 16 semanas con RISPERDAL® CONSTA® como terapia complementaria, es decir, adicionalmente continuaron con el tratamiento habitual para su trastorno bipolar, que consistía en estabilizadores del ánimo, antidepresivos, y/o ansiolíticos, antes de entrar a un periodo de estudio de tratamiento complementario doble ciego, controlado con placebo, de 52 semanas.

Después de las tres semanas de la inyección inicial de RISPERDAL® CONSTA® se descontinuaron todos los antipsicóticos orales, en pacientes que recibieron terapia complementaria con RISPERDAL® CONSTA®. En el transcurso de las 52 semanas de la fase doble ciego, 47.8% del grupo tratado con placebo recayeron mientras que en el grupo de pacientes tratados con RISPERDAL® CONSTA® sólo recayeron el 22%. Retrazándose el tiempo de recaída, desde el punto final primario, en comparación con placebo (p = 0.004).

Propiedades farmacocinéticas: Risperidona se metaboliza por el citocromo P-450 IID6 a 9-hidroxi-risperidona, que tiene una actividad farmacológica similar a la de risperidona. Ambos compuestos, risperidona y 9-hidroxi-risperidona, forman la fracción antipsicótica activa. Otra vía metabólica de risperidona es la N-dealquilación.

Características generales de risperidona después de la administración de RISPERDAL® CONSTA® en pacientes: Después de una inyección intramuscular única de RISPERDAL® CONSTA® el perfil de liberación consiste en una liberación controlada inicialmente reducida del fármaco (< 1% de la dosis), seguida por un intervalo de 3 semanas.

Después de la inyección intramuscular la liberación principal controlada del fármaco empieza a partir de las 3 semanas, se mantiene entre las semanas 4 y 6 y declina hacia la semana 7. Por tanto, se debe administrar suplemento de medicación antipsicótica durante las primeras 3 semanas del tratamiento con RISPERDAL® CONSTA®.

La combinación del perfil de liberación controlada y el régimen de dosificación (inyección intramuscular cada dos semanas) se traduce en concentraciones plasmáticas terapéuticas sostenidas. Las concentraciones plasmáticas terapéuticas se mantienen hasta 4-6 semanas después de la última inyección de RISPERDAL® CONSTA®. La fase de eliminación se completa aproximadamente entre 7 y 8 semanas después de la última inyección. Después, la absorción de risperidona de RISPERDAL® CONSTA® es completa.

Risperidona se distribuye rápidamente. El volumen de distribución es de 1-2 L/kg. En plasma, risperidona se fija a la albúmina y a la alfa 1-glucoproteína ácida. La fijación de risperidona a la proteína plasmática es de 90%, y la de la 9-hidroxi-risperidona es de 77%.

La eliminación del componente activo y de risperidona fue respectivamente de 5.0 y 13.7 L/h en buenos metabolizadores, y de 3.2 y 3.3 L/h en malos metabolizadores de CYP2D6, respectivamente.

Después de inyecciones intramusculares repetidas de 25 ó 50 mg de RISPERDAL® CONSTA® cada dos semanas, las concentraciones plasmáticas mínimas y máximas del componente activo fluctuaron entre 9.9-19.2 ng/mL y 17.9-45.5 ng/mL respectivamente. La farmacocinética de risperidona es lineal en el rango de dosificación de 25-50 mg inyectados cada dos semanas. No se observó acumulación de risperidona durante el uso a largo plazo (12 meses) en pacientes a quienes se inyectaron 25-50 mg cada dos semanas.

Se condujeron estudios para evaluar la equipotencia de la dosis intramuscular tanto en la zona deltoidea como en la zona glútea, utilizando las mismas dosis, observando que éstas eran intercambiables.

Relación farmacocinética/farmacodinámica: En el cambio de puntuación del PANSS (Escala de Síntomas Positivos y Negativos) y la ESRS (Escala de Calificación de Síntomas Extrapiramidales), no hubo relación entre las concentraciones plasmáticas del componente activo durante las visitas de evaluación, y en ninguno de los estudios de fase III en que se examinaron la eficacia y la seguridad.

CONTRAINDICACIONES: RISPERDAL® CONSTA® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al producto o a cualquiera de los componentes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: A la fecha, no se ha establecido la seguridad de risperidona para su uso durante el embarazo en humanos. Aunque en animales experimentales, risperidona no mostró efecto tóxico reproductivo directo, se observaron ciertos efectos indirectos mediados por la prolactina y el SNC. No se observaron efectos teratogénicos de risperidona en ningún estudio.

Los neonatos expuestos a antipsicóticos (incluyendo RISPERDAL®) durante el tercer semestre del embarazo se encuentran en riesgo de presentar síntomas extrapiramidales o síntomas de descontinuación que pueden variar en severidad posterior al parto. Estos síntomas en los neonatos pueden incluir agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, problemas respiratorios o problemas para la alimentación.

Por lo tanto, RISPERDAL® CONSTA® sólo debe usarse durante el embarazo si los beneficios superan a los riesgos.

Lactancia: En estudios con animales, risperidona y 9-hidroxi-risperidona se excretaron en la leche. Se ha demostrado que risperidona y 9-hidroxi-risperidona también se excretan en la leche humana. Por tanto, las mujeres que reciben RISPERDAL® CONSTA® no deben utilizarlo durante el periodo de lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los eventos adversos reportados en estudios clínicos fueron, en su mayoría, de leves a moderados.

Para las indicaciones de esquizofrenia y trastorno bipolar, a dosis terapéuticas se reportaron en más del 2% de los casos: cefalea, parkinsonismo, mareo, acatisia, alteraciones en la atención, somnolencia, temblor, sedación, síncope e hipoestesia; visión borrosa, tos, congestión sinusal, infecciones respiratorias superiores, constipación, boca seca, dispepsia, náuseas, dolor dental e hipersecreción salival. También hipertensión, acné, sequedad de la piel, dolor en extremidades, amenorrea, artralgias, fatiga, astenia, edema periférico, dolor e incremento y pérdida ponderales. Aquellos reportados en menos del 2% de los casos en los estudios clínicos fueron: anemia, neutropenia, hipersensibilidad, hiperprolactinemia, insomnio, ansiedad, agitación, depresión, desórdenes del sueño, disminución de la Iibido, nerviosismo, coordinación anormal, distonía, discinesia tardía, letargia, sialorrea, parestesias, mareo postural, hipersomnia, convulsiones, acinesia, hipocinesia, disartria, vértigo, disminución de la agudeza visual, taquicardia, bloqueo atrioventricular de primer grado, palpitaciones, bradicardia sinusal, bloqueo de rama izquierda, taquicardia sinusal, bloqueo de rama derecha, hipotensión e hipotensión ortostática. También se reportó diarrea, vómito, dolor abdominal, gastritis, rash, prurito, eczema, postura anormal, dolores musculoesqueléticos, incontinencia urinaria, oligomenorrea, disfunción eréctil, galactorrea, disfunción sexual, trastornos de la eyaculación, ginecomastia, mastalgia, trastornos menstruales, incluyendo retraso en la menstruación. Otros síntomas respiratorios e infecciones respiratorias fueron reportados durante los estudios clínicos.

En los datos reportados de evaluaciones post-comercialización se han registrado los siguientes eventos adversos asociados con risperidona tanto para la indicación de esquizofrenia como para la de trastorno bipolar en dosis comprendidas en el rango terapéutico:

Muy raros < 1/10,000, incluyen reportes aislados: agranolucitosis, trombocitopenia, reacciones anafilácticas, secreciones inapropiadas de hormona antidiurética, incremento en los niveles séricos de colesterol y triglicéridos, cetoacidosis diabética, diabetes mellitus, hipoglicemia, intoxicación por agua, manía, disgeusia, oclusión de la arteria de la retina, fibrilación atrial, apnea del sueño, oclusión intestinal, pancreatitis, ictericia, angioedema, alopecia, retención urinaria, síndrome de supresión neonatal, priapismo, hipotermia, reacción en el sitio de inyección incluyendo absceso, celulitis, hematoma, necrosis, nódulos y úlceras, prolongación del QT (electrocardiograma) y reacciones locales en el sitio de aplicación, incluyendo absceso, celulitis, lesiones quísticas, hematomas, necrosis, nódulos, úlceras, síndrome del iris flácido intraoperatorio e íleo intestinal.

Datos de otros estudios clínicos: La paliperidona es el metabolito activo de la risperidona, por lo tanto el perfil de seguridad de las dos moléculas (incluyendo las presentaciones oral e inyectable) es relevante para ambas. Esta sección incluye eventos adversos adicionales de risperidona y paliperidona de los estudios clínicos.

Los eventos adversos reportados con risperidona o paliperidona en ≥ 1% de RISPERDAL® en los sujetos tratados en 23 estudios doble ciego, placebo controlados (9 en adultos, 6 en adultos mayores con demencia y 8 en pacientes pediátricos) son: agitación, insomnio*, acatisia*, disquinesia*, distonia*, parkinson*, hipertensión, dolor musculoesquelético, marcha anormal, edema*, dolor, caídas.

Los eventos adversos reportados con risperidona y/o paliperidona en < 1% de los sujetos tratados con RISPERDAL® en los 23 estudios doble ciego, placebo controlados son: acarodermatitis, bronquitis, cistitis, infección ocular, infección de oído, infección, infección localizada, onicomicosis, infecciones de tracto respiratorio, tonsilitis, infecciones virales, disminución del conteo de eosinófilos, disminución del hematocrito, neutropenia, reducción del conteo de células blancas, hiperprolactinemia, glucosuria, anorexia, incremento del colesterol y triglicéridos, hiperglucemia, polidipsia, incremento de peso, afecto aplanado, depresión, reducción del deseo sexual, pesadillas, alteraciones del sueño, trastornos cerebrovasculares, convulsiones, coordinación anormal, coma diabético, hipoestesias, pérdida de la conciencia, parestesias, hiperactividad psicomotora, disquinesia tardía, ausencia de respuesta a estímulos, resequedad ocular, glaucoma, incremento del lagrimeo, hiperemia ocular, movimiento anormal de ojo, tinnitus, vértigo, bloqueo auriculoventricular, bradicardia, alteraciones de la conducción cardiaca, electrocardiograma anormal, prolongación del intervalo QT, arritmia sinusual, flushing, disfonía, hiperventilación, neumonía por aspiración, trastornos respiratorios, congestión del tracto respiratorio, queilitis, incontinencia fecal, flatulencia, gastroenteritis, edema de lengua, dolor dental, incremento de la gama-glutiltransferasa, incremento de las enzimas hepáticas y transaminasas, eczema, alteraciones y lesiones de la piel, decoloración de la piel, rigidez de articulaciones, debilidad muscular, rabdomiólisis, disuria, amenorrea, alteraciones de la eyaculación, disfunción eréctil, ginecomastia, galactorrea, alteraciones de la menstruación, disfunción sexual, descarga vaginal, incremento de la temperatura corporal, escalofrío, síndrome de descontinuación del medicamento, edema facial, malestar, sed.

Los eventos adversos reportados con risperidona y/o paliperidona en otros estudios clínicos pero no reportados en sujetos tratados con RISPERDAL® en 23 estudios doble ciego, placebo controlado son: reacción anafiláctica, hiperinsulinemia, anorgasmia, síndrome neuroléptico maligno, alteraciones del movimiento ocular, fotofobia, síndrome de taquicardia ortostática postural, obstrucción intestinal, urticaria, erupción en piel, incremento de volumen mamario, retraso en la menstruación.

De forma muy rara se han reportado casos de reacciones anafilácticas con RISPERDAL® CONSTA® durante el periodo post-comercialización en pacientes que previamente habían presentado una buena tolerancia a risperidona.

* EI insomnio incluye: insomnio inicial e intermedio. La acatisia incluye: hiperquinecia, síndrome de piernas inquietas. Disquinesia incluye: atetosis, corea, coreoatetosis, alteraciones del movimiento, mioclono. Distonia incluye: blefaroespasmo, espasmo cervical, emprostotonos, espasmo facial, hipertonía, laringoespasmo, contracciones musculares involuntarias, miotonía, crisis oculogiras, opistotonos, espasmo orofaríngeo, pleurototonos, risa sardónica, parálisis de lengua, espasmo de lengua, tortícolis, trismus. Parkinson incluye: acinesia, bradicinesia, rueda dentada, síntomas extrapiramidales, reflejo glabelar anormal, rigidez muscular. Edema incluye: edema generalizado, edema periférico.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Aparte de la irritación local con altos volúmenes, la formulación de RISPERDAL® CONSTA® tiene un perfil toxicológico similar al de la formulación oral. En estudios de toxicidad subcrónica (de hasta 12 meses de administración oral) en ratas y perros, los principales efectos fueron la estimulación de la glándula mamaria, mediada por la prolactina y los cambios en el tracto genital masculino y femenino, así como efectos en el sistema nervioso central (SNC) relacionados con la actividad farmacodinámica de risperidona.

No hubo evidencia de potencial mutagénico.

Como se esperaba de un potente antagonista de la dopamina D2, en un estudio de carcinogenicidad con dosis intramusculares (de 5 y 40 mg/kg cada dos semanas) administradas a ratas, se observaron mayores incidencias mediadas por la prolactina en las neoplasias del páncreas endocrino, la glándula pituitaria, las glándulas suprarrenales y los riñones con 40 mg/kg, mientras que hubo neoplasia de las glándulas mamarias con 5 y 40 mg/kg.

En el grupo que recibió sólo vehículo con microesferas, no se observaron efectos en la incidencia de neoplasia. No hubo aumento en la incidencia de tumores en el sitio de administración.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Las interacciones de RISPERDAL® CONSTA®, cuando se administra de forma conjunta con otros medicamentos, no ha sido evaluada sistemáticamente. Los datos de las interacciones de esta sección se basan en estudios de RISPERDAL® oral.

Interacciones farmacodinámicas:

Medicamentos de acción central y alcohol: Dados los efectos primarios de la risperidona en el SNC, debe utilizarse con precaución al combinarla con otros fármacos de acción central o alcohol.

Levodopa y agonistas de dopamina: La risperidona puede antagonizar los efectos de la levodopa y otros agonistas de la dopamina.

Medicamentos con efecto hipotensor: El uso concomitante con antihipertensivos puede producir hipotensión clínicamente relevante.

Medicamentos que prolongan el intervalo QT: Se debe usar con precaución con medicamentos que prolonguen el intervalo QT.

Interacciones farmacocinéticas: Risperidona se metaboliza principalmente por CYP2D6 y -en menor extensión- por CYP3A4. Tanto risperidona como su metabolito activo 9-hidroxirisperidona son sustratos de la glucoproteína-P. Las sustancias que modifiquen la actividad de CYP2D6 o las sustancias que sean fuertes inhibidores o inductores de CYP3A4 y/o glucoproteína-P, pueden influenciar la farmacocinética de la fracción activa de risperidona.

Inhibidores de CYP2D6: La administración conjunta de RISPERDAL® CONSTA® con inhibidores potentes de CYP2D6 puede incrementar la concentración plasmática de risperidona y, en menor grado, la fracción antipsicótica. Cuando se inicia o descontinúa de forma concomitante paroxetina u otro inhibidor fuerte de CYP2D6, especialmente a dosis altas, el médico debe volver a evaluar la dosis de RISPERDAL® CONSTA®.

Inhibidores de CYP3A4 y glucoproteína-P: La administración conjunta de RISPERDAL® CONSTA® con inhibidores potentes de CYP3A4 y glucoproteína-P puede incrementar la concentración plasmática de la fracción antipsicótica de risperidona. Cuando se inicia o descontinúa de forma concomitante itraconazol u otro inhibidor fuerte de CYP3A4, el médico debe volver a evaluar la dosis de RISPERDAL® CONSTA®.

Inductores de CYP3A4 y glucoproteína-P: La administración conjunta de RISPERDAL® CONSTA® con inductores potentes de CYP3A4 y glucoproteína-P puede disminuir la concentración plasmática de la fracción antipsicótica de risperidona. Cuando se inicia o descontinúa de forma concomitante carbamacepina u otro inductor potente de CYP3A4, el médico debe volver a evaluar la dosis de RISPERDAL® CONSTA®.

Medicamentos con alta unión a proteínas: Cuando se administra RISPERDAL® CONSTA® junto con medicamentos con alta unión a proteínas, no hay desplazamiento clínicamente relevante de ninguno de los medicamentos; sin embargo, se debe consultar la ruta metabólica y la posible necesidad de ajuste en la dosis en la información para prescribir del medicamento administrado.

Ejemplos: Éstos son algunos ejemplos de los medicamentos que pueden o no interactuar con risperidona:

Antimicrobianos:

Eritromicina: Es un inhibidor moderado de CYP3A4 y no cambia la farmacocinética de risperidona.

Rifampicina: Es un fuerte inductor de CYP3A4 y glucoproteína-P. Disminuye la concentración plasmática de la fracción antipsicótica de risperidona.

Anticolesterasas:

Donepezil y galantamina: Ambos son sustratos de CYP2D6 y CYP3A4 y no muestran efectos clínicamente relevantes en la farmacocinética de risperidona.

Antiepilépticos:

Carbamacepina: Es un fuerte inductor de CYP3A4 y glucoproteína-P. Se ha mostrado que disminuye las concentraciones plasmáticas de la fracción antipsicótica de risperidona.

Topiramato: Reduce moderadamente la biodisponibilidad de risperidona, pero no afecta la fracción antipsicótica. Por lo tanto, es poco probable que la interacción tenga relevancia clínica.

Valproato: Risperidona no tiene efecto clínicamente relativo en la farmacocinética de calproato o topiramato.

Antifúngicos:

Itraconazol: Es un fuerte inhibidor de CYP3A4 y glucoproteína-P. A dosis de 200 mg/día aumenta las concentraciones plasmáticas de la fracción antipsicótica cerca de 70%, cuando se administra risperidona a dosis de 2 a 8 mg/día.

Ketoconazol: Es un fuerte inhibidor de CYP3A4 y glucoproteína-P. A dosis de 200 mg/día aumenta las concentraciones plasmáticas de risperidona y disminuye las concentraciones plasmáticas de 9-hidroxirisperidona.

Antipsicóticos:

Fenotiazidas: Pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de risperidona, pero no de la fracción antipsicótica.

Aripiprazol (sustrato de CYP2D6 y CYP3A4): Risperidona (tabletas o inyectable) no afecta la farmacocinética de aripiprazol y su metabolito activo, dehidroaripiprazol.

Antivirales:

Inhibidores de la proteasa: No existen datos formales de estudios; sin embargo, debido a que ritonavir es un fuerte inhibidor de CYP3A4 y débil de CYP2D6, potencialmente pueden aumentar las concentraciones de la fracción activa de risperidona.

Beta bloqueadores: Algunos beta bloqueadores pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de risperidona, pero no de la fracción antipsicótica activa.

Bloqueadores de los canales de calcio: Verapamilo es un inhibidor moderado de CYP3A4 y -glucoproteína-P, y aumenta la concentración plasmática de risperidona y su fracción antipsicótica activa.

Glucósidos digitálicos: Risperidona no ha mostrado ningún efecto clínico relevante en la farmacocinética de digoxina.

Diuréticos:

Furosemida: Aumenta la mortalidad en ancianos con de­men­cia que reciben concomitantemente furosemida y RISPERDAL® oral.

Medicamentos gastrointestinales:

Antagonistas de los receptores H2: Cimetidina y ranitidina son inhibidores débiles de CYP2D6 y CYP3A4 y aumentan la biodisponibilidad de risperidona; la fracción activa antipsicótica sólo aumenta de forma marginal.

Litio: Risperidona no ha mostrado efectos clínicamente relevantes en la farmacocinética del litio.

Antidepresivos tricíclicos e inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina:

Fluoxetina: Es un potente inhibidor de CYP2D6, aumenta la concentración plasmática de risperidona, pero no la fracción activa antipsicótica.

Paroxetina: Es un potente inhibidor de CYP2D6, aumenta la concentración plasmática de risperidona. A dosis de hasta 20 mg/día no incrementa la fracción activa antipsicótica. Sin embargo, dosis mayores de paroxetina pueden elevar las concentraciones plasmáticas de la fracción activa antipsicótica.

Antidepresivos tricíclicos: Pueden aumentar la concentración plasmática de risperidona, pero no la fracción activa antipsicótica. Amitriptilina no afecta la farmacocinética de risperidona o de su fracción activa.

Sertralina: Un inhibidor débil de CYP2D6 y fluoxetina un inhibidor débil de CYP3A4 a dosis de 100 mg/día no se asocian con cambios clínicamente significativos en la concentración de la fracción activa de risperidona. Sin embargo, a dosis mayores de 100 mg/día pueden elevar las concentraciones de la fracción activa de risperidona.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se han encontrado variaciones hematológicas, como aumento de la cuenta de leucocitos, y en algunos pacientes se han reportado incrementos de las enzimas hepáticas, incremento de prolactina sérica, incremento de la glucemia y alteraciones en el electrocardiograma, como prolongación del intervalo QT.

PRECAUCIONES GENERALES: En pacientes que nunca han recibido risperidona se recomienda establecer la tolerabilidad con risperidona oral antes de iniciar el tratamiento con RISPERDAL® CONSTA®.

Pacientes de edad avanzada con demencia:

Mortalidad global: Los pacientes mayores con demencia tratados con antipsicóticos atípicos tuvieron un incremento en la mortalidad comparado con placebo en un metaanálisis de 17 estudios clínicos controlados de antipsicóticos atípicos, incluyendo RISPERDAL®. En estudios controlados con placebo con RISPERDAL® en esta población, la incidencia de mortalidad fue de 4.0% para pacientes tratados con RISPERDAL® comparados contra 3.1% en los pacientes tratados con placebo. El promedio de edad de los pacientes que murieron fue de 86 años (rango de 67-100).

Uso concomitante con furosemida: En estudios controlados con placebo en pacientes mayores con demencia, un incremento en la mortalidad se observó en pacientes tratados con furosemida más risperidona (7.3%, media 89 años, rango de 75-97) cuando se compara con pacientes tratados únicamente con risperidona (3.1%, media de edad 84 años, rango 67-90). El incremento de la mortalidad en pacientes tratados con furosemida y risperidona se observó en dos de los cuatro estudios clínicos.

Ningún mecanismo fisiopatológico se ha identificado para explicar este hallazgo, y ningún patrón consistente se ha asociado con la causa de muerte. Sin embargo, debe actuarse con precaución y evaluarse el riesgo beneficio de la combinación antes de considerar la decisión de usarla. No hubo un incremento en la incidencia de mortalidad en pacientes que toman otros diuréticos concomitantemente con risperidona. Independientemente del tratamiento, la deshidratación fue un factor de riesgo para la mortalidad y por lo tanto debe prevenirse en pacientes mayores con demencia.

Eventos adversos cerebrovasculares: En estudios controlados con placebo en pacientes mayores con demencia, hubo un incremento en la incidencia de eventos adversos cerebrovasculares (accidente cerebrovascular y ataque isquémico transitorio), incluyendo fatalidades, en pacientes tratados con RISPERDAL® CONSTA®, comparado con pacientes que recibieron placebo (edad promedio 85 años, rango 73-97).

Hipotensión ortostática: Debido a la actividad alfa-bloqueadora de RISPERDAL® CONSTA®, puede presentarse hipotensión (ortostática), especialmente durante el periodo inicial de ajuste de dosis. RISPERDAL® CONSTA® deberá emplearse con precaución en pacientes con padecimientos cardiovasculares conocidos (por ejemplo, insuficiencia cardiaca, infarto al miocardio, anormalidades de la conducción, deshidratación, hipovolemia o enfermedades cerebrovasculares) y la dosis debe ajustarse gradualmente como se recomienda. Deberá considerarse una reducción de la dosis en caso de hipotensión.

Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis: Se han observado casos de leucopenia, neutropenia y agranulocitosis con el uso de medicamentos antipsicóticos, incluyendo RISPERDAL® CONSTA®. La agranulocitosis se ha presentado de forma muy rara (< 1/10,000 de los pacientes) en la experiencia post-comercialización.

Se debe monitorear durante los primeros meses de tratamiento a aquellos pacientes que tengan el antecedente clínico de reducción significativa del conteo de células blancas (CCB) o con leucopenia/neutropenia secundaria al uso de algún medicamento y en caso de presentarse algún signo de reducción significativa en el CCB y en ausencia de algún otro factor causal demostrable, se deberá considerar la suspensión de RISPERDAL® CONSTA®.

Se debe vigilar la presencia de fiebre u otros síntomas o signos de infección y tratarlos rápidamente en caso de haber una neutropenia clínicamente significativa. En aquellos casos de neutropenia severa (conteo absoluto de neutrófilos < 1 x 109/L) se debe suspender RISPERDAL® CONSTA® y realizar un CCB hasta la recuperación.

Tromboembolismo venoso: Se han reportado casos de tromboembolismo venoso (TEV) con uso de medicamentos antipsicóticos. Se deben monitorear posibles factores de riesgo para TEV antes y durante el tratamiento con RISPERDAL® CONSTA® y tomar medidas de prevención dado que los pacientes tratados con antipsicóticos por lo regular tienen factores de riesgo adquiridos para TEV.

Disquinesia tardía/síntomas extrapiramidales: Los fármacos con propiedades antagonistas de los receptores de la dopamina se han asociado con la inducción de disquinesia tardía caracterizada por movimientos rítmicos involuntarios, predominantemente de la lengua y/o cara. Se ha reportado que la presencia de los síntomas extrapiramidales es un factor de riesgo para el desarrollo de disquinesia tardía. Debido a que RISPERDAL® posee un menor potencial de inducción de síntomas extrapiramidales que los neurolépticos clásicos, debe tener menor riesgo de inducir disquinesia tardía comparado con otros neurolépticos. Si los signos o síntomas de la disquinesia tardía aparecen, deberá considerarse la descontinuación de todos los medicamentos antipsicóticos.

Síndrome neuroléptico maligno: El síndrome neuroléptico maligno, caracterizado por hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad autonómica, conciencia alterada y niveles séricos elevados de creatin fosfoquinasa se han reportado con el uso de antipsicóticos. Signos adicionales pueden incluir mioglubinuria (rabdomiólisis) y falla renal aguda. En este caso, todos los fármacos antipsicóticos, incluyendo RISPERDAL® CONSTA®, deberán suspenderse. Después de la administración de la última dosis de RISPERDAL® CONSTA®, los niveles plasmáticos de risperidona están presentes por un mínimo de 6 semanas.

Enfermedad de Parkinson y demencia de los cuerpos de Lewi: Los médicos deberán sopesar los riesgos contra beneficios cuando prescriban antipsicóticos, incluido RISPERDAL® CONSTA®, a pacientes con enfermedad de Parkinson o demencia por cuerpos de Lewy (DLB), debido a que en ambos grupos puede incrementarse el riesgo de síndrome neuroléptico maligno, así como también aumentar la sensibilidad a medicamentos antipsicóticos. Manifestaciones de este incremento en la sensibilidad pueden incluir confusión, entorpecimiento, inestabilidad postural con caídas frecuentes además de síntomas extrapiramidales.

Hiperglucemia y diabetes mellitus: Durante el tratamiento con RISPERDAL® se han reportado casos de hiperglucemia o exacerbación de diabetes preexistente. La evaluación de la relación entre el uso de antipsicóticos atípicos y las alteraciones de la glucosa se complica por la posibilidad de incremento del riesgo de base de diabetes mellitus en pacientes con esquizofrenia y el aumento en la incidencia de diabetes mellitus en la población general. Dadas estas variables de confusión, la relación entre el uso de antipsicóticos atípicos y los eventos adversos relacionados con la hiperglucemia no se comprende en su totalidad. Cualquier paciente tratado con antipsicóticos, incluyendo RISPERDAL® CONSTA® debe ser controlado para la detección de síntomas de hiperglucemia y diabetes mellitus. Es aconsejable un apropiado monitoreo clínico en estos pacientes y en aquellos con factores de riesgo de desarrollo de diabetes mellitus (ver Reacciones secundarias y adversas).

Aumento de peso: Se ha informado aumento significativo de peso. Se aconseja el control del aumento de peso cuando se está utilizando RISPERDAL® CONSTA®.

Intervalo QT: Como otros antipsicóticos, se deberá tener precaución cuando se prescriba RISPERDAL® CONSTA® en pacientes que tengan antecedentes de arritmias, en pacientes con síndrome de QT prolongado congénito o bien, si están utilizando medicamentos concomitantes que prolonguen el intervalo QT.

Priapismo: Los medicamentos que tienen un efecto bloqueador alfa adrenérgico se sabe que inducen priapismo. El priapismo ha sido observado con RISPERDAL® durante la experiencia postcomercialización (ver Reacciones secundarias y adversas).

Regulación de la temperatura corporal: Se ha atribuido a los antipsicóticos la habilidad para reducir la temperatura corporal. Se recomienda tener cuidado cuando se prescribe RISPERDAL® CONSTA® en aquellos pacientes que por alguna condición especial puedan experimentar incremento de la temperatura corporal, por ejemplo ejercicio intenso, exposición prolongada al calor, coadministración de agentes anticolinérgicos o estar propenso a deshidratación.

Efecto antiemético: Se ha reportado efecto antiemético en los estudios preclínicos con risperidona. Este efecto, en caso de ocurrir en humanos, puede enmascarar los signos y síntomas de sobredosis por ciertos medicamentos o por condiciones tales como obstrucción intestinal, síndrome de Reye o tumor cerebral.

Crisis convulsivas: Así como con otros antipsicóticos, RISPERDAL® debe ser usado con precaución en pacientes con antecedente de crisis convulsivas u otras condiciones que reduzcan el umbral convulsivo.

Síndrome del iris flácido intra-operatorio: El síndrome del iris flácido intra-operatorio (IFIS) se ha observado durante la cirugía de cataratas en pacientes tratados con antagonistas alfa 1 adrenérgicos, incluyendo RISPERDAL® CONSTA® (ver Reacciones secundarias y adversas).

El IFIS puede incrementar el riesgo de complicaciones oculares durante y después de la cirugía. Se debe notificar el uso actual o previo de antagonistas alfa 1 adrenérgicos previo a la cirugía. No se ha establecido el beneficio potencial de suspender la terapia con antagonistas alfa 1 adrenérgicos previo a la cirugía de cataratas; este beneficio debe compararse con el riesgo de suspender la terapia antipsicótica.

Administración: Se debe tener precaución para evitar la inyección inadvertida de RISPERDAL® CONSTA® en un vaso sanguíneo (ver Reacciones secundarias y adversas-Oclusión de la arteria retiniana).

Efectos sobre la habilidad para manejar y usar maquinaria: RISPERDAL® CONSTA® puede interferir con actividades que requieren alerta mental. En consecuencia, se debe aconsejar a los pacientes que no conduzcan ni operen máquinas hasta que la susceptibilidad individual se conozca.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: RISPERDAL® CONSTA® debe administrarse cada dos semanas mediante inyección intramuscular profunda en la zona glútea o deltoidea, utilizando la aguja de seguridad incluida. Para la administración deltoidea, utilice alternadamente la aguja de 1 pulgada en ambos brazos, mientras que para administración glútea deberá alternar la inyección en cada glúteo utilizando la aguja de 2 pulgadas. Por ningún motivo se debe administrar por vía intravenosa.

Después de reconstituir: La estabilidad química y física durante el uso se ha demostrado para 24 h a 25°C. Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe usarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de almacenamiento durante el uso y las condiciones previas a la utilización son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían exceder de 6 h a 25°C, a menos que la reconstitución se hubiese hecho en condiciones asépticas controladas y validadas.

Dosis:

Adultos (mayores de 18 años de edad): La dosis recomendada es de 25 mg por vía intramuscular cada dos semanas. Algunos pacientes pueden beneficiarse con dosis más altas, de 37.5 mg o 50 mg.

En ensayos clínicos en pacientes con esquizofrenia no se observó ningún beneficio adicional con dosis de 75 mg. Las dosis superiores a los 50 mg no fueron estudiadas en pacientes con trastorno bipolar con recaídas frecuentes. La dosis máxima no debe exceder 50 mg cada dos semanas.

Debe asegurarse la cobertura antipsicótica suficiente durante el intervalo de tres semanas después de la primera inyección de RISPERDAL® CONSTA® (ver Propiedades farmacocinéticas).

Los ajustes crecientes de dosis no deben hacerse con frecuencia mayor a 4 semanas. El efecto de este ajuste de dosis no debe anticiparse antes de 3 semanas después de la primera inyección con la dosis mayor.

Poblaciones especiales:

Pacientes geriátricos (mayores de 65 años): La dosis recomendada es de 25 mg por vía intramuscular cada dos semanas. Debe asegurarse la cobertura antipsicótica suficiente durante el intervalo de tres semanas después de la primera inyección de RISPERDAL® CONSTA® (ver Propiedades farmacocinéticas).

Alteración hepática y renal: RISPERDAL® CONSTA® no ha sido estudiado en pacientes con alteración hepática y renal.

En caso de que pacientes con alteración hepática o renal requieran tratamiento con RISPERDAL® CONSTA®, se recomienda una dosis inicial de 0.5 mg de risperidona oral dos veces al día durante la primera semana. La segunda semana puede administrarse 1 mg dos veces al día o 2 mg en una dosis única. Si una dosis oral de por lo menos 2 mg es bien tolerada, puede administrarse una inyección de 25 mg de RISPERDAL® CONSTA® cada 2 semanas.

Pacientes pediátricos (menores de 18 años): RISPERDAL® CONSTA® no ha sido estudiado en pacientes menores de 18 años.

Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula con POLVO contiene:

Cada frasco ámpula con POLVO contiene:

Cada frasco ámpula con POLVO contiene:

Cada jeringa prellenada contiene:

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Si bien la sobredosificación es menos probable que ocurra con la administración intramuscu­lar que con la medicación oral, se presenta la información para la administración oral.

Síntomas: En general, los signos y síntomas reportados son los resultantes de una exageración de los efectos farmacológicos del medicamento. Incluyen somnolencia, sedación, taquicardia e hipotensión, así como síntomas extrapiramidales.

Con la sobredosis se han reportado casos de prolongación del intervalo QT y crisis convulsivas. Debido a la sobredosis de risperidona oral en asociación con paroxetina se han reportado casos de Torsade de pointes (taquicardia ventricular polimorfa). En caso de sobredosis aguda debe considerarse la posibilidad de que estén involucrados varios fármacos.

Tratamiento: Establecer y mantener una vía aérea y asegurar la oxigenación y ventilación adecuadas. El monitoreo cardiovascular debe empezar inmediatamente e incluir el monitoreo electrocardiográfico continuo para detectar posibles arritmias. No hay antídoto específico para RISPERDAL® CONSTA®. Por tanto, deben adoptarse las medidas de soporte apropiadas.

La hipotensión y el colapso circulatorio deben tratarse con las medidas adecuadas, tales como líquidos intravenosos y/o agentes simpaticomiméticos. En caso de síntomas extrapiramidales graves deben administrarse anticolinérgicos. Debe mantenerse una estrecha supervisión médica y el monitoreo hasta que el paciente se recupere.

PRESENTACIONES:

RISPERDAL® CONSTA® contiene:

• Un frasco vial con 25 mg, 37.5 mg ó 50 mg de risperidona.

• Una jeringa prellenada que contiene el diluyente para RISPERDAL® CONSTA®.

• Dos agujas Hypoint® 20G 2"TW para reconstitución.

• Una aguja Needle-Pro® para inyección intramuscular (aguja de seguridad 20G 2"TW con protector de aguja).

Ó

• Un frasco vial con 25 mg, 37.5 mg ó 50 mg de risperidona.

• Una jeringa prellenada que contiene el diluyente para RISPERDAL® CONSTA®.

• Un dispositivo Alaris® SmartSite® de acceso libre de aguja para reconstitución.

• Dos agujas Needle·Pro®.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese en refrigeración entre 2 y 8°C.

No exponer el producto a temperaturas superiores a 25°C.

Si no es posible la refrigeración se puede almacenar a temperaturas que no excedan los 25°C por no más de 7 días previos a la administración.

No se congele.

Protéjase de la luz.

Mantenga el envase en la caja externa.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para el médico.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

JANSSEN-CILAG, S.A. de C.V.

Carret. Federal México-Puebla Km. 81.5

San Mateo Capultitlán C.P. 74160

Huejotzingo, Puebla, México

Reg. Núm. 270M2002, SSA IV

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