FORMA FARMACÉUTICA
Y FORMULACIÓN:

Polvo para suspensión inyectable de liberación prolongada:

Cada frasco ámpula con POLVO contiene:

Risperidona 25 mg

Excipiente, c.s.

Cada frasco ámpula con POLVO contiene:

Risperidona 37.5 mg

Excipiente, c.s.

Cada jeringa prellenada contiene:

Diluyente 2 ml

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Antipsicótico.

RISPERDAL® CONSTA está indicado en el tratamiento de pacientes con esquizofrenia y los trastornos esquizoafectivos, incluyendo trastornos bipolares y otras condiciones psicóticas que cursen con signos positivos como: alucinaciones, delirios, ilusiones, alteraciones del pensamiento, hostilidad y/o síntomas negativos, como por ejemplo: aplanamiento afectivo, abandono emocional y social, disminución de la expresión, pobreza en el lenguaje.

RISPERDAL® CONSTA en el tratamiento de la esquizofrenia, también puede aliviar síntomas afectivos (depresión, sentimientos de culpa, etcétera).

RISPERDAL® CONSTA también se indica como terapia para la prevención de recaídas (exacerbaciones agudas) en pacientes con esquizofrenia crónica.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Propiedades farmacodinámicas: Risperidona es un antagonista monoaminérgico selectivo con propiedades únicas. Tiene alta afinidad con los receptores serotoninérgicos 5-HT2 y dopaminérgicos D2. Risperidona se fija también a los receptores adrenérgicos alfa1, y con menor afinidad a los receptores histaminérgicos H1 y adrenérgicos alfa2.

Risperidona no tiene afinidad con los receptores colinérgicos, y aunque es un potente antagonista de los receptores D2, lo cual se considera que mejora la sintomatología positiva de la esquizofrenia, produce menor depresión de la actividad motriz y menos inducción de catalepsia que los neurolépticos clásicos. El antagonismo central equilibrado de serotonina y dopamina puede reducir los efectos secundarios extrapiramidales y ampliar la actividad terapéutica a los síntomas negativos y afectivos de la esquizofrenia.

RISPERDAL® CONSTA es una formulación de microesferas de liberación prolongada de risperidona, compuesta por la sustancia farmacológica risperidona microencapsulada en poliláctido-coglucólido, en concentración de 381 mg de risperidona por gramo de microesferas.

Información adicional sobre estudios clínicos: La efectividad de RISPERDAL® CONSTA (25 y 50 mg) en el manejo de las manifestaciones de trastornos psicóticos (esquizofrénicos/esquizoafectivos) se estableció en un estudio de 12 semanas controlado con placebo, en pacientes psicóticos adultos internos y externos que cumplieron con los criterios DSM-IV para diagnóstico de esquizofrenia.

En un estudio comparativo de 12 semanas en pacientes estables con esquizofrenia, RISPERDAL® CONSTA mostró ser tan efectivo como la formulación en tableta oral. La seguridad y la eficacia de RISPERDAL® CONSTA a largo plazo (50 semanas), se evaluaron igualmente en un estudio abierto con pacientes psicóticos estables, internos y externos, que cumplieron con los criterios DSM-IV de esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo. La eficacia de RISPERDAL® CONSTA se mantuvo a lo largo del tiempo. La información de seguridad está disponible en la sección correspondiente.

Propiedades farmacocinéticas: Risperidona se metaboliza por el citocromo P-450 IID6 a 9-hidroxi-risperidona, que tiene una actividad farmacológica similar a la de risperidona. Ambos compuestos, risperidona y 9-hidroxi-risperidona, forman la fracción antipsicótica activa. Otra vía metabólica de risperidona es la N-dealquilación.

Características generales de risperidona después de la administración de RISPERDAL® CONSTA en pacientes:

Después de una inyección intramuscular única de RISPERDAL® CONSTA el perfil de liberación consiste en una liberación controlada inicialmente reducida del fármaco (< 1% de la dosis), seguida por un intervalo de 3 semanas.

Después de la inyección intramuscular la liberación principal controlada del fármaco empieza a partir de las 3 semanas, se mantiene entre las semanas 4 y 6 y declina hacia la semana 7. Por tanto, se debe administrar suplemento de medicación antipsicótica durante las primeras 3 semanas del tratamiento con RISPERDAL® CONSTA.

La combinación del perfil de liberación controlada y el régimen de dosificación (inyección intramuscular cada dos semanas) se traduce en concentraciones plasmáticas terapéuticas sostenidas.

Las concentraciones plasmáticas terapéuticas se mantienen hasta 4-6 semanas después de la última inyección de RISPERDAL® CONSTA.

La fase de eliminación se completa aproximadamente entre 7 y 8 semanas después de la última inyección. Después, la absorción de risperidona de RISPERDAL® CONSTA es completa.

Risperidona se distribuye rápidamente. El volumen de distribución es de 1-2 l/kg. En plasma, risperidona se fija a la albúmina y a la alfa 1-glucoproteína ácida. La fijación de risperidona a la proteína plasmática es de 90%, y la de la 9-hidroxi-risperidona es de 77%.

La eliminación del componente activo y de risperidona fue respectivamente de 5.0 y 13.7 l/h en buenos metabolizadores, y de 3.2 y 3.3 l/h en malos metabolizadores de CYP2D6, respectivamente.

Después de inyecciones intramusculares repetidas de 25 ó 50 mg de RISPERDAL® CONSTA cada dos semanas, las concentraciones plasmáticas mínimas y máximas del componente activo fluctuaron entre 9.9-19.2 ng/ml y 17.9-45.5 ng/ml respectivamente. La farmacocinética de risperidona es lineal en el rango de dosificación de 25-50 mg inyectados cada dos semanas. No se observó acumulación de risperidona durante el uso a largo plazo (12 meses) en pacientes a quienes se inyectaron 25-50 mg cada dos semanas.

Relación farmacocinética/farmacodinámica: En el cambio de puntuación del PANSS (Escala de Síntomas Positivos y Negativos) y la ESRS (Escala de Calificación de Síntomas Extrapiramidales), no hubo relación entre las concentraciones plasmáticas del componente activo durante las visitas de evaluación, y en ninguno de los estudios de fase III en que se examinaron la eficacia y la seguridad.

CONTRAINDICACIONES: RISPERDAL® CONSTA está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al producto o a cualquiera de los componentes, así como en mujeres embarazadas, en periodo de lactancia, con depresión grave por alcoholismo o que tomen depresores del SNC, pacientes comatosos o con fármacos para la enfermedad de Parkinson.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: A la fecha, no se ha establecido la seguridad de risperidona para su uso durante el embarazo
en humanos. Aunque en animales experimentales,
risperidona no mostró efecto tóxico reproductivo directo, se observaron ciertos efectos indirectos mediados por la prolactina y el SNC. No se observaron efectos teratogénicos de risperidona en ningún estudio. Por tanto, RISPERDAL® CONSTA sólo debe usarse durante el embarazo si los beneficios superan a los riesgos.

Lactancia: En estudios con animales, la risperidona y la 9-hidroxi-risperidona se excretaron en la leche. Se ha demostrado que risperidona y la 9-hidroxi-risperidona también se excretan en la leche humana. Por tanto, las mujeres que reciben RISPERDAL® CONSTA no deben estar en periodo de lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En los estudios clínicos se han reportado los siguientes efectos indeseables asociados con RISPERDAL® CONSTA en dosis comprendidas en el rango terapéutico:

Comunes (> 1/100): Ganancia de peso (2.7 kg en 1 año), depresión, fatiga y síntomas extrapiramidales. La incidencia de síntomas extrapiramidales en pacientes que recibieron RISPERDAL® CONSTA en dosis de hasta 50 mg fue comparable con la del grupo de placebo.

Poco comunes (> 0.1/100): Pérdida de peso, nerviosismo, alteración del sueño, apatía, problemas de concentración, visión anormal, hipotensión, síncope, erupción cutánea, prurito, edema periférico, reacción en el sitio de inyección.

Síntomas de hiperprolactinemia como lactancia no puerperal, amenorrea, función sexual anormal, disfunción eyaculatoria, reducción de la libido y disfunción eréctil.

Ocasionalmente se ha reportado: Discinesia tardía, síndrome neuroléptico maligno y convulsiones.

Además, se han reportado los siguientes efectos indeseables ya relacionados con el uso de risperidona oral: Estreñimiento, dolor abdominal, rinitis, incontinencia urinaria, priapismo, somnolencia, mareo, insomnio, agitación, ansiedad, cefalea, dispepsia, náusea/vómito, desregulación de la temperatura corporal, intoxicación con agua por polidipsia o síndrome de secreción inapropiada de la hormona antidiurética (SSIHA). Han sido reportados durante el tratamiento con RISPERDAL* eventos adversos cerebrovasculares, incluyendo accidentes cerebrovasculares y ataques de isquemia transitoria (véase Precauciones generales). En muy raros casos, han sido reportados durante el tratamiento con risperidona casos de hiperglucemia y exacerbaciones de diabetes preexistente.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Aparte de la irritación local con altos volúmenes, la formulación de RISPERDAL® CONSTA tiene un perfil toxicológico similar al de la formulación oral. En estudios de toxicidad (sub)crónica (de hasta 12 meses de administración oral) en ratas y perros, los principales efectos fueron la estimulación de la glándula mamaria, mediada por la prolactina, y los cambios en el tracto genital masculino y femenino, así como efectos en el sistema nervioso central (SNC) relacionados con la actividad farmacodinámica de risperidona. No hubo evidencia de potencial mutagénico.

Como se esperaba de un potente antagonista de la dopamina D2, en un estudio de carcinogenicidad con dosis intramusculares (de 5 y 40 mg/kg cada dos semanas) administradas a ratas, se observaron mayores incidencias mediadas por la prolactina en las neoplasias del páncreas endocrino, la glándula pituitaria, las glándulas suprarrenales y los riñones con 40 mg/kg, mientras que hubo neoplasia de las glándulas mamarias con 5 y 40 mg/kg. En el grupo que recibió sólo vehículo con microesferas, no se observaron efectos en la incidencia de neoplasia. No hubo aumento en la incidencia de tumores en el sitio de administración.

RISPERDAL® CONSTA produjo osteodistrofia en ratas macho y hembra en un estudio de toxicidad y en un estudio de carcinogenicidad a dosis de 40 mg/kg intramuscular cada dos semanas. RISPERDAL® CONSTA produjo tumores tubulares renales y feocromocitoma adrenomedular en ratas macho a dosis de 40 mg/kg intramuscular cada 2 semanas. Estos hallazgos no se observan cuando se administra risperidona en tabletas orales. La relevancia de estos hallazgos y los riegos en humanos se desconoce todavía. El efecto de la dosis para causar osteodistrofia y los tumores renales es de 8 veces y 2 veces de DMRH (dosis máxima recomendada en humanos) respectivamente. Finalmente, la osteodistrofia no se observó en el modelo en perros a dosis I.M. 14 veces DMRH en un estudio a 1 año de toxicidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los riesgos de administrar risperidona en combinación con otros fármacos no han sido evaluados sistemáticamente. Dados los efectos primarios de la risperidona en el SNC, debe utilizarse con precaución al combinarla con otros fármacos de acción central.

La risperidona puede antagonizar los efectos de la levodopa y otros agonistas de la dopamina.

Se ha demostrado que la carbamazepina reduce las concentraciones plasmáticas de la fracción antipsicótica activa de la risperidona. Efectos similares pueden observarse con otros inductores de las enzimas hepáticas. Al suspender la carbamazepina u otros inductores de enzimas hepáticas, la dosis de risperidona debe revalorarse y, si es necesario, reducirse.

Las fenotiazinas, los antidepresivos tricíclicos y algunos betabloqueadores pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de la risperidona, pero no las de la fracción antipsicótica. La amitriptilina no afecta la farmacocinética de risperidona o de la fracción antipsicótica activa. Cimetidina y ranitidina aumentan la biodisponibilidad de risperidona, pero sólo marginalmente la de la fracción antipsicótica activa.

Fluoxetina y paroxetina, inhibidores CYP 2D6, incrementan la concentración plasmática de risperidona pero en menor grado la fracción antipsicótica. Cuando se inicia o descontinúa de forma concomitante fluoxetina o paroxetina, el médico debe revaluar la dosis de RISPERDAL®. Eritromicina, un inhibidor CYP 3A4, no altera la farmacocinética de risperidona o de la fracción activa. Los inhibidores de colinesterasa, galantamina y donezepil, no muestran efecto clínico relevante en la farmacocinética de risperidona y de la fracción activa. Cuando RISPERDAL® se administra junto con otros fármacos con alta unión a proteínas, no existe un desplazamiento clínicamente relevante de cualquiera de los 2 medicamentos de las proteínas plasmáticas.

RISPERDAL® no muestra un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética del litio, valproato o digoxina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se han encontrado variaciones hematológicas como aumento de la cuenta de leucocitos, y asimismo en algunos pacientes se han reportado incrementos de las enzimas hepáticas.

PRECAUCIONES GENERALES: En pacientes que nunca han recibido risperidona se recomienda establecer la tolerabilidad con risperidona oral antes de iniciar el tratamiento con RISPERDAL® CONSTA.

Actividad alfabloqueadora: Debido a la actividad alfabloqueadora de la risperidona puede haber hipotensión (ortostática), especialmente al inicio del tratamiento. Risperidona debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (por ejemplo, insuficiencia cardiaca, infarto al miocardio, anormalidades de la conducción, deshidratación, hipovolemia o enfermedad cerebrovascular). En estos pacientes la dosificación debe aumentarse gradualmente. Debe evaluarse la relación riesgo-beneficio del tratamiento posterior con RISPERDAL® CONSTA si persiste la hipotensión clínicamente significativa.

Discinesia tardía/síntomas extrapiramidales: Los fármacos con propiedades antagonistas de los receptores de la dopamina se han asociado con la inducción de discinesia tardía, caracterizada por movimientos rítmicos involuntarios, predominantemente de la lengua y/o la cara. Se ha reportado que la presencia de los síntomas extrapiramidales es un factor de riesgo para el desarrollo de discinesia tardía. Debido a que risperidona tiene menor potencial que los neurolépticos clásicos para inducir síntomas extrapiramidales, debe tener menor riesgo de inducción de discinesia tardía en comparación con los neurolépticos clásicos. Si aparecen signos o síntomas de discinesia tardía, debe considerarse la interrupción de todos los fármacos antipsicóticos.

Síndrome neuroléptico maligno: El síndrome neuroléptico maligno, caracterizado por hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad autonómica, conciencia alterada y niveles elevados de CPK, se ha reportado en asociación con el uso de antipsicóticos. En este caso deben interrumpirse todos los fármacos antipsicóticos, incluyendo la risperidona. Después de la administración de RISPERDAL® CONSTA los niveles plasmáticos de risperidona persisten hasta por 6 semanas (como mínimo).

Los médicos deberán sopesar los riesgos contra beneficios cuando prescriban antipsicóticos, incluido RISPERDAL®, a pacientes con demencia por cuerpos de Lewy o enfermedad de Parkinson, debido a que puede incrementarse el riesgo de síndrome neuroléptico maligno o empeorar los síntomas parecidos al Parkinson.

En estudios controlados contra placebo en pacientes ancianos con demencia, se ha observado una mayor incidencia de eventos adversos cerebrovasculares, incluyendo accidente cerebrovascular y ataques de isquemia transitoria, en pacientes tratados con RISPERDAL® comparados contra los pacientes que reciben placebo (promedio de edad 85 años, rango 73-97).

Otras: Se sabe que los neurolépticos clásicos reducen el umbral para presentar convulsiones. Se recomienda precaución al tratar a pacientes con epilepsia.

Efectos sobre la habilidad para manejar y usar maquinaria: Risperidona puede interferir con actividades que requieren alerta mental. En consecuencia, se debe aconsejar a los pacientes que no conduzcan ni operen máquinas hasta que la susceptibilidad individual se conozca.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: RISPERDAL® CONSTA debe administrarse cada dos semanas mediante inyección intramuscular profunda en la zona glútea, utilizando la aguja de seguridad incluida. Las inyecciones deben alternarse en cada glúteo. Por ningún motivo, se debe administrar por vía intravenosa.

Adultos: La dosis recomendada es de 25 mg por vía intramuscular cada dos semanas. Algunos pacientes pueden beneficiarse con dosis más altas, de 37.5 mg o 50 mg. La dosis máxima no debe exceder de 50 mg cada dos semanas.

Debe asegurarse la cobertura antipsicótica suficiente durante el intervalo de tres semanas después de la primera inyección de RISPERDAL® CONSTA (véase también Propiedades farmacocinéticas).

Los ajustes crecientes de dosis no deben hacerse con frecuencia mayor a cada 4 semanas. El efecto de este ajuste de dosis no debe anticiparse antes de 3 semanas después de la primera inyección con la dosis mayor.

Pacientes geriátricos: La dosis recomendada es de 25 mg por vía intramuscular cada dos semanas. Debe asegurarse la cobertura antipsicótica suficiente durante el intervalo de tres semanas después de la primera inyección de RISPERDAL® CONSTA (véase también Propiedades farmacocinéticas).

Alteración hepática y renal: RISPERDAL® CONSTA no ha sido estudiado en pacientes con alteración hepática y renal.

En caso de que pacientes con alteración hepática o renal requieran tratamiento con RISPERDAL® CONSTA, se recomienda una dosis inicial de 0.5 mg de risperidona oral dos veces al día durante la primera semana. La segunda semana puede administrarse 1 mg dos veces al día o 2 mg en una dosis única.

Si una dosis oral de por lo menos 2 mg es bien tolerada, puede administrarse una inyección de 25 mg de RISPERDAL® CONSTA cada 2 semanas.

Pacientes pediátricos: RISPERDAL® CONSTA no ha sido estudiado en pacientes menores de 18 años.

Después de reconstituir: La estabilidad química y física durante el uso se ha demostrado para 24 horas
a 25°C. Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe usarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de almacenamiento durante el uso y las condiciones previas a la utilización son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían exceder de 6 horas a 25°C, a menos que la reconstitución se hubiera hecho en condiciones asépticas controladas y validadas.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Si bien la sobredosificación es menos probable que ocurra con la administración intramuscular que con la medicación oral, se presenta la información para la administración oral.

Síntomas: En general, los signos y síntomas reportados son los resultantes de una exageración de los efectos farmacológicos del medicamento. Incluyen somnolencia, sedación, taquicardia e hipotensión, así como síntomas extrapiramidales. Se han reportado sobredosis de hasta 360 mg orales de risperidona. Con la sobredosis se han reportado casos raros de prolongación del intervalo Q-T. En caso de sobredosis aguda debe considerarse la posibilidad de que estén involucrados varios fármacos.

Tratamiento: Establecer y mantener una vía aérea y asegurar la oxigenación y ventilación adecuadas. El monitoreo cardiovascular debe empezar inmediatamente e incluir el monitoreo electrocardiográfico continuo para detectar posibles arritmias. No hay antídoto específico para RISPERDAL® CONSTA. Por tanto, deben adoptarse las medidas de soporte apropiadas.

La hipotensión y el colapso circulatorio deben tratarse con las medidas adecuadas, como líquidos intravenosos y/o agentes simpaticomiméticos. En caso de síntomas extrapiramidales graves deben administrarse anticolinérgicos. Debe mantenerse una estrecha supervisión médica y el monitoreo hasta que el paciente se recupere.

PRESENTACIONES:

RISPERDAL® CONSTA contiene:

• Un frasco con 25 mg, 37.5 mg, 50 mg de risperidona.

• Una jeringa prellenada que contiene el diluyente para RISPERDAL® CONSTA.

• Dos agujas Hypoint® 20G 2"TW para reconstitución.

• Una aguja Needle-Pro® para inyección intramuscular (aguja de seguridad 20G 2"TW con protector de aguja).

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese en refrigeración entre 2 y 8°C. No se congele. Protéjase de la luz. Mantenga el envase en la caja externa.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. Su venta requiere receta médica.

JANSSEN-CILAG, S. A. de C. V.

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Reg. Núm. 270M2002, SSA IV

AEAR-03390702745/RM2004