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PLM-Logos
Bandera México
ROACTEMRA Solución
Marca

ROACTEMRA

Sustancias

TOCILIZUMAB

Forma Famacéutica y Formulación

Solución

Presentación

1 Caja, 2 Frasco(s) ámpula, 400/20 mg/ml

1 Caja, 2 Frasco(s) ámpula, 80/4 mg/ml

1 Caja, 3 Frasco(s) ámpula, 80/4 mg/ml

1 Caja, 4 Frasco(s) ámpula, 200/10 mg/ml

1 Caja, 4 Frasco(s) ámpula, 80/4 mg/ml

1 Caja, 1 Frasco(s) ámpula, 200/10 mg/ml

1 Caja, 1 Frasco(s) ámpula, 400/20 mg/ml

1 Caja, 1 Frasco(s) ámpula, 80/4 mg/ml

1 Caja, 2 Frasco(s) ámpula, 200/10 mg/ml

1 Caja, 3 Frasco(s) ámpula, 200/10 mg/ml

1 Caja, 3 Frasco(s) ámpula, 400/20 mg/ml

1 Caja, 4 Frasco(s) ámpula, 400/20 mg/ml

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

El frasco ámpula contiene:
Tocilizumab 80 mg
Vehículo cbp 4 mL.
Tocilizumab 200 mg
Vehículo cbp 10 mL.
Tocilizumab 400 mg
Vehículo cbp 20 mL.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Artritis Reumatoide (AR): ROACTEMRA® está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide (AR) activa de intensidad moderada a grave, en pacientes adultos. ROACTEMRA® se puede utilizar solo o en combinación con metotrexato (MTX) y/u otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME).

ROACTEMRA® ha demostrado que mejora la función física y, mediante radiografías articulares, que inhibe la progresión del daño articular.

Artritis Idiopática Juvenil sistémica (AIJs): ROACTEMRA® está indicado en el tratamiento de la Artritis Idiopática Juvenil sistémica en pacientes a partir de los 2 años de edad. ROACTEMRA® puede ser administrado solo o en combinación con Metotrexato.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia: En los estudios clínicos con tocilizumab, se observó una rápida disminución en los niveles de proteína C reactiva (PCR), en la velocidad de sedimentación globular (VSG) y en la proteína amiloide A sérica. Se observó incremento en los niveles de hemoglobina, debido a que tocilizumab disminuye los efectos producidos por IL-6 sobre la producción de hepcidina y de esta manera incrementa la disponibilidad del hierro.

En sujetos sanos quienes recibieron tocilizumab en dosis de 2 a 28 mg/kg, la cuenta absoluta de neutrófilos disminuyó a su nivel mínimo en 3 a 5 días después de la administración. De ahí en adelante, hubo recuperación de neutrófilos hacia el límite basal, dependiendo de la dosis. Los pacientes con artritis reumatoide, demostraron un patrón similar de cuenta absoluta de neutrófilos después de la administración de tocilizumab (v. Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio).

Mecanismo de acción: ROACTEMRA® es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor de la interleucina-6 (IL-6R) humana, humanizada recombinante de la subclase de inmunoglobulina (Ig) IgG1. ROACTEMRA® se une específicamente a los receptores de IL-6 tanto solubles como los unidos a la membrana (sIL-6R y mIL-6R), y ha demostrado que inhibe la cascada de señalización mediada por sIL-6R y mIL-6R. La IL-6 es una citocina multifuncional, producida por una gran variedad de tipos de células involucradas en la función paracrina local, así como la regulación de los procesos fisiológicos y patológicos sistémicos tales como la inducción de la secreción de inmunoglobulinas, la activación de linfocitos T, la inducción de proteínas hepáticas de fase aguda y la estimulación de hematopoyesis. La IL-6 ha sido implicada en la patogénesis de varias enfermedades, incluyendo las enfermedades inflamatorias, la osteoporosis y neoplasias.

Existe la posibilidad de que tocilizumab afecte a las defensas del huésped frente a infecciones y neoplasias malignas. El papel de la inhibición del receptor IL-6 en el desarrollo de cáncer no se conoce.

Eficacia Clínica:

Artritis Reumatoide:
La eficacia de ROACTEMRA® en el alivio de los signos y síntomas de la artritis reumatoide fue evaluada en cinco ensayos clínicos multicéntricos, doble-ciego y aleatorizados. Como criterios de inclusión a dichos estudios requirieron pacientes ≥ 18 años de edad con artritis reumatoide activa, diagnosticados de acuerdo con los criterios del Colegio Americano de Reumatología (ACR por sus siglas en inglés), quienes deberían presentar por lo menos 8 articulaciones dolorosas y 6 articulaciones inflamadas en el registro basal.

ROACTEMRA® fue administrado en infusión intravenosa cada 4 semanas como monoterapia (Estudio I), en combinación con MTX (Estudios II, III, V) o con otros FARME (Estudio IV).

El Estudio I evaluó a 673 pacientes quienes no habían sido tratados con MTX dentro de los 6 meses previos a la aleatorización, y que no hayan interrumpido el tratamiento previo con MTX como consecuencia de los efectos tóxicos o falta de respuesta. La mayoría (67%) de los pacientes eran vírgenes al tratamiento con MTX. Tocilizumab se administró a una dosis de 8 mg/Kg cada cuatro semanas como monoterapia. Al grupo control se le administró semanalmente MTX (dosis escalonada de 7.5 mg hasta un máximo de 20 mg, en un periodo de 8 semanas). La medida de desenlace primario fue la proporción de pacientes quienes alcanzaron una respuesta ACR20 en la semana 24.

El Estudio II, un estudio de 2 años de duración, evaluó a 1196 pacientes quienes habían tenido una respuesta clínica inadecuada a MTX. Los pacientes se agruparon de manera aleatoria para recibir tocilizumab a dosis de 4 u 8 mg/Kg o placebo cada cuatro semanas de manera cegada durante 52 semanas, en combinación con MTX con dosis estable (10-25 mg semanalmente). La medida de desenlace primario en la semana 24 fue la proporción de pacientes quienes alcanzaron respuesta ACR20. Los objetivos secundarios fueron prevención del daño articular y mejoría de la función física.

El estudio III evaluó a 623 pacientes quienes habían tenido una respuesta clínica inadecuada a MTX. Las dosis de 4 u 8 mg/kg de tocilizumab o placebo fueron administradas cada 4 semanas, en combinación con dosis estable de MTX (10-25 mg semanalmente). El Estudio IV evaluó a 1220 pacientes quienes tuvieron una respuesta inadecuada a la terapia convencional, incluyendo uno o más FARME. Las dosis de 8 mg/kg de tocilizumab o placebo se administraban cada cuatro semanas, en combinación con la terapia estable con FARME. El Estudio V evaluó a 499 pacientes quienes tuvieron una respuesta clínica inadecuada o fueron intolerantes a una o más terapias anti-TNF. El agente anti-TNF fue suspendido antes de la aleatorización. Las dosis de 4 u 8 mg/kg de tocilizumab o placebo fueron administradas cada cuatro semanas, en combinación con MTX con dosis estable (10-25 mg semanalmente). La medida de desenlace primario para los estudios III-V fue la proporción de pacientes quienes alcanzaron una respuesta ACR20 en la semana 24. El porcentaje de pacientes quienes lograron respuestas ACR 20, 50 y 70 en los Estudios I a V se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1. Respuestas ACR en los Estudios Controlados, doble ciego, aleatorizados con Tocilizumab

Tasa de

Respuesta

Estudio I

Naïve a MTX

Estudio II

Respuesta Inadecuada a MTX

Estudio III

Respuesta Inadecuada a MTX

Estudio IV

Respuesta Inadecuada a FARME

Estudio V Respuesta Inadecuada a anti-TNF

TCZ

8 mg/kg

n = 286

MTX

n = 284

TCZ

8 mg/kg + MTX

n = 398

Placebo +

MTX

n = 393

TCZ

8 mg/kg + MTX

n = 205

Placebo +

MTX

n = 204

TCZ

8 mg/kg + FARME

n = 803

Placebo +

FARME

n = 413

TCZ

8 mg/kg + MTX

n = 170

Placebo + MTX

n = 158

ACR20

Semana 24

70%***

52%

56%***

27%

59%***

26%

61%***

24%

50%***

10%

Semana 52

56%***

25%

ACR50

Semana 24

44%**

33%

32%***

10%

44%***

11%

38%***

9%

29%***

4%

Semana 52

36%***

10%

ACR70

Semana 24

28%**

15%

13%***

2%

22%***

2%

21%***

3%

12%**

1%

Semana 52

20%***

4%

MRC

Semana 52

7%

1%

TCZ = tocilizumab.

* p < 0.05, tocilizumab versus placebo + MTX/FARME.

** p < 0.01, tocilizumab versus placebo + MTX/FARME.

*** p < 0.0001, tocilizumab versus placebo + MTX/FARME.

MRC = mayor respuesta clínica, definida como una respuesta ACR70 mantenida por 24 semanas consecutivas o más.

En todos los estudios, los pacientes tratados con tocilizumab 8 mg/kg tuvieron tasas de respuesta de ACR20, 50, 70, más elevadas, estadísticamente significativas, a los 6 meses, en comparación al control. El efecto del tratamiento fue similar en los pacientes independientemente del estado del factor reumatoide, la edad, el sexo, la raza, el número de tratamientos previos o el estado de la enfermedad. La respuesta al tratamiento con tocilizumab fue rápida (tan temprano como a la semana 2) y la magnitud de la respuesta mejoró durante el tratamiento. Se observaron respuestas durables continuas durante más de 3 años en los estudios abiertos de extensión que se están llevando a cabo, de los Estudios IV.

En los pacientes tratados con tocilizumab 8 mg/kg, se observaron mejorías significativas en todos los componentes individuales de la respuesta ACR (articulaciones dolorosas e inflamadas, evaluación global de la enfermedad por parte del paciente y del médico, calificaciones de los índices de discapacidad (HAQ), evaluación del dolor y PCR), en comparación a los pacientes que estaban recibiendo placebo + MTX/FARME en todos los estudios.

Los pacientes tratados con tocilizumab 8 mg/kg tuvieron una reducción estadísticamente significativa en la calificación de la actividad de la enfermedad (DAS28) en comparación a los pacientes tratados con placebo + FARME. La respuesta EULAR (European League Against Rheumatism) buena a moderada se logró en un mayor número de pacientes tratados con tocilizumab, en comparación a los pacientes tratados con placebo + FARME, diferencia estadísticamente significativa (v. Tabla 2).

Tabla 2. Comparación cruzada de las respuestas DAS y EULAR en la semana 24

Estudio I

Naïve a MTX

Estudio II

Respuesta Inadecuada

a MTX

Estudio III

Respuesta Inadecuada

a MTX

Estudio IV

Respuesta Inadecuada

a FARME

Estudio V

Respuesta Inadecuada

a anti-TNF

TCZ

8 mg/kg

N = 286

MTX

N = 284

TCZ

8 mg/kg

+ MTX

N = 398

Placebo

+ MTX

N = 393

TCZ

8 mg/kg

+ MTX

N = 205

Placebo

+ MTX

N = 204

TCZ

8 mg/kg

+ FARME

N = 803

Placebo

+ FARME

N = 413

TCZ

8 mg/kg

+ MTX

N = 170

Placebo

+ MTX

N = 158

Cambio en DAS28 [promedio (promedio ajustado (DE))]

Semana 24

-3.31

(0.12)

-2.05

(0.12)

-3.11

(0.09) ***

-1.45

(0.11)

-3.43

(0.12)***

-1.55

(0.15)

-3.17

(0.07)***

-1.16

(0.09)

-3.16

(0.14)***

-0.95

(0.22)

DAS < 2.6 respuesta (%)

Semana 24

33.6%

12.1%

33.3%***

3.8%

27.5%***

0.8%

30.2%***

3.4%

30.1%***

1.6%

Respuesta EULAR (%)

Ninguna

18%

35%

26%

65%

20%

65%

20%

62%

32%

84%

Moderada

42%

48%

34%

29%

41%

32%

40%

33%

31%

15%

Buena

40%

17%

41%***

6%

38%***

3%

40%***

4%

37%***

2%

TCZ = tocilizumab.

El valor de p se compara a través de todas las categorías EULAR.

* p < 0.05, tocilizumab versus placebo + MTX/FARME.

** p < 0.01, tocilizumab versus placebo + MTX/FARME.

*** p < 0.0001, tocilizumab versus placebo + MTX/FARME.

En el estudio II, 47% de los pacientes alcanzaron un DAS28 < 2.6 a 52 semanas comparado con 33% de los pacientes a la semana 24.

Mayor Respuesta Clínica: Después de 2 años de tratamiento con tocilizumab/MTX, 14% de los pacientes lograron una mayor respuesta clínica (mantenimiento de una respuesta ACR70 por 24 semanas o más).

Respuesta radiográfica: En el Estudio II, en pacientes con respuesta inadecuada a MTX, la inhibición del daño estructural articular se evaluó de forma radiológica y se expresó como un cambio en la escala de Sharp y sus componentes, erosiones y disminución de espacio articular. La inhibición del daño estructural articular se pudo mostrar a través de la evaluación radiográfica mostrando una menor progresión en los pacientes tratados con tocilizumab comparados con el grupo control (v. Tabla 3).

En la fase de extensión abierta del Estudio II la inhibición de la progresión del daño estructural en pacientes tratados con tocilizumab/MTX se mantuvo en el segundo año de tratamiento.

Tabla 3. Cambios Radiográficos promedio en la semana 52 y 104 en el Estudio II

PBO + MTX (+ opción de TCZ a partir de la semana 16)

TCZ 8 mg/kg + MTX

Cambios del inicio a la semana 52

n

294

353

Resultado Total índice Sharp-Genant

1.17

0.25

Resultado Erosión

0.76

0.15

Resultado JSN

0.41

0.10

Cambios de semana 52 a semana 104

n

294

353

Resultado Total Sharp-Genant

0.79

0.12

Resultado Erosión

0.48

0.07

Resultado JSN

0.31

0.05

PBO: Placebo.

MTX: Metotrexato.

TCZ: Tocilizumab.

JSN: Join space narrowing (Disminución del espacio Articular).

Todos los datos presentados fueron leídos en la campaña 2 que consistió de la evaluación de la semana basal, semana 24, semana 52, semana 80, semana 104 y las lecturas de retiro temprano o terapia de escape se hicieron hasta la visita de la semana 104.

Después de 1 año de tratamiento con tocilizumab/MTX, 83% de los pacientes no mostró progresión del daño estructural, definido como un cambio en el resultado TSS de cero o menos, comparado con el 67% de los pacientes tratados con placebo/MTX. Esto se mantuvo consistente por los siguientes 2 años de tratamiento (83%). Noventa y tres por ciento (93%) de los pacientes no mostraron progresión entre la semana 52 y la semana 104.

Resultados de la calidad de vida: Se observaron mejorías clínicamente significativas en el índice de discapacidad (HAQ-DI, Índice de Discapacidad del Cuestionario de Evaluación en Salud), fatiga (FACIT-F, Evaluación Funcional del Tratamiento en Enfermedad Crónica-Fatiga) y mejoría, en los componentes físico y mental (PCS, MCS), del SF-36 en los pacientes tratados con tocilizumab 8 mg/kg (monoterapia o combinación con FARME), en comparación a los pacientes tratados con MTX/FARME (v. Tabla 4).

En la semana 24, la proporción de pacientes tratados con tocilizumab 8 mg/kg que mostraban una mejoría clínicamente relevante en el HAQ-DI (definido como una disminución > 0.25 en la calificación total individual), fue significativamente más elevada en comparación a los pacientes que estaban recibiendo placebo + MTX/FARME en todos los estudios. Durante el periodo abierto del estudio II la mejora en la función física se mantuvo hasta por 2 años.

Tabla 4. Comparación de las respuestas de SF-36, HAQ y FACIT-F, en la semana 24

Estudio I

Naïve a MTX

Estudio II

Respuesta Inadecuada a MTX

Estudio III

Respuesta Inadecuada a MTX

Estudio IV

Respuesta Inadecuada a FARME

Estudio V

Respuesta Inadecuada a anti-TNF

TCZ

8 mg/kg

N = 286

MTX

N = 284

TCZ

8 mg/kg + MTX

N = 398

Placebo + MTX

N = 393

TCZ

8 mg/kg + MTX

N = 205

Placebo + MTX

N = 204

TCZ

8 mg/kg + FARME

N = 803

Placebo +

FARME

N = 413

TCZ

8 mg/kg + MTX

N = 170

Placebo + MTX

N = 158

Cambio en el Componente físico [promedio (promedio ajustado (SE))]

10.2 (0.7)

8.4 (0.7)

8.1 (0.6)**

5.6 (0.7)

9.5 (0.8)***

5.0 (1.0)

8.9 (0.4)***

4.1 (0.6)

8.0 (0.9)**

2.2 (1.3)

Cambio en el Componente mental [promedio (promedio ajustado (SE))]

6.7 (0.9)

5.0 (0.9)

4.2 (0.8)

2.8 (0.9)

7.3 (1.1)**

2.7 (1.3)

5.3 (0.6)**

2.3 (0.7)

4.1 (1.3)

4.1 (1.9)

Cambio en HAQ-DI [promedio (promedio ajustado (SE))]

-0.70 (0.05)

-0.52 (0.05)

-0.5 (0.04)**

-0.3 (0.04)

-0.55 (0.06)**

-0.34 (0.07)

-0.47 (0.03)***

-0.2 (0.03)

-0.39 (0.05)***

-0.05 (0.07)

Cambio en FACIT-F [promedio (promedio ajustado (SE))]

9.3 (0.8)

7.0 (0.8)

6.4 (0.7)

5.4 (0.8)

8.6 (0.9)***

4.0 (1.0)

8.0 (0.5)***

3.6 (0.7)

8.8 (1.0)*

4.2 (1.6)

TCZ = tocilizumab.

* p < 0.05, tocilizumab versus placebo + MTX/FARME.

** p < 0.01, tocilizumab versus placebo + MTX/FARME.

*** p < 0.0001, tocilizumab versus placebo + MTX/FARME.

En el Estudio II, los cambios en PCS, MCS y FACIT-F a la semana 52 fueron 10.1***, 5.4 y 8.4** respectivamente en el grupo de TCZ 8 mg/kg + MTX comparado con 5.6, 3.8 y 5.5 respectivamente en el grupo de placebo + MTX. A la semana 52, el cambio promedio en el HAQ-DI fue -0.58 en el grupo TCZ 8 mg/kg + MTX comparado con -0.38 en el grupo de placebo + MTX. El cambio promedio en HAQ-DI se mantuvo a la semana 104 en el grupo de TCZ 8 mg/kg + MTX (-0.61).

Evaluaciones de Laboratorio: El tratamiento con ROACTEMRA® 8 mg/kg como monoterapia o en combinación con FARME/MTX, resultó en una elevada mejoría estadísticamente significativa en los niveles de hemoglobina, en comparación con placebo + MTX/FARME (p < 0.0001) en la semana 24. La mejoría más importante se observó en los pacientes con anemia crónica asociada con AR; los niveles promedio de hemoglobina se incrementaron en la semana 2 y permanecieron dentro del rango normal hasta la semana 24.

Una marcada disminución en los niveles promedio de PCR, VSG y Proteína amiloide A sérica ocurrió rápidamente después de la administración de tocilizumab. Consistente con el efecto sobre los reactantes de fase aguda, el tratamiento con tocilizumab se asoció con una reducción en la cuenta de plaquetas hasta un rango normal.

Monoterapia: Tocilizumab en comparación con adalimumab: En un estudio paralelo, doble ciego de 24 semanas (monoterapia con 8 mg/kg de tocilizumab IV cada 4 semanas (N=162) comparada con 40 mg de adalimumab SC cada 2 semanas (N=162)), el perfil general de eventos adversos clínicos fue similar entre tocilizumab y adalimumab. La proporción de pacientes con eventos adversos serios fue equilibrada entre los grupos de tratamiento (tocilizumab 11.7% comparado con adalimumab 9.9%) y el evento más común fueron infecciones (3.1% cada uno). Ambos tratamientos del estudio provocaron el mismo patrón de cambios en los parámetros de seguridad de laboratorio (disminuciones en los recuentos de neutrófilos y plaquetas, aumentos en ALT, AST y lípidos); sin embargo, la magnitud del cambio y la frecuencia de las anormalidades marcadas fue mayor con tocilizumab en comparación con adalimumab. Cuatro pacientes (2.5%) en el grupo de tocilizumab y dos pacientes (1.2%) en el grupo de adalimumab presentaron disminuciones en el recuento de neutrófilos grado 3 ó 4 según la escala CTC. Once pacientes (6.8%) en el grupo de tocilizumab y cinco pacientes (3.1%) en el grupo de adalimumab presentaron aumentos de ALT grado 2 o mayor según la escala CTC. El aumento de LDL promedio a partir del inicio fue de 0.64 mmol/l (25 mg/dl) en los pacientes del grupo de tocilizumab y de 0.19 mmol/l (7 mg/dl) en los pacientes del grupo de adalimumab. La seguridad observada en el grupo de tocilizumab concuerda con el perfil de seguridad conocido de tocilizumab y no se observaron reacciones adversas al fármaco nuevas ni inesperadas (consulte la Tabla 5)

Tabla 5. Resultados de eficacia del estudio WA 19924

ADA + Placebo (IV)

N = 162

TCZ + Placebo (SC)

N = 163

Valor p(a)

Objetivo Primario - Promedio de cambio a partir del inicio a la semana 24

DAS28 (media ajustada)

-1.8

-3.3

Diferencia en la media ajustada (IC 95%)

-1.5 (-1.8, -1.1)

< 0.0001

Objetivos secundarios - Porcentaje de pacientes con respuesta en la semana 24 (b)

DAS28 < 2.6, n (%)

18 (10.5)

65 (39.9)

< 0.0001

DAS28 ≤ 3.2, n (%)

32 (19.8)

84 (51.5)

< 0.0001

Respuesta a ACR20, n (%)

80 (49.4)

106 (65.0)

0.0038

Respuesta a ACR50, n (%)

45 (27.8)

77 (47.2)

0.0002

Respuesta a ACR70, n (%)

29 (17.9)

53 (32.5)

0.0023

a El valor p se ajusta según la región y duración de la AR en todos los criterios de valoración; adicionalmente, el valor inicial se ajusta en todos los criterios de valoración continuos.

b Imputación de pacientes sin respuesta empleada para los datos faltantes. Multiplicidad controlada usando el procedimiento Bonferroni-Holm.

Artritis Idiopática Juvenil Sistémica: La eficacia de tocilizumab IV en el tratamiento de la artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs) activa fue evaluada en un Estudio de 12 semanas aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, de 2 brazos. Los pacientes (tratados con o sin MTX) fueron aleatorizados (TCZ: placebo = 2:1) a uno de los dos grupos de tratamiento, 75 pacientes recibieron infusiones de tocilizumab cada dos semanas ya sea con 8 mg/kg para los pacientes ≥ 30 kg o con 12 mg/kg para los pacientes < 30 kg y 37 pacientes fueron asignados para recibir infusiones de placebo cada dos semanas. La reducción gradual de glucocorticoides podía ocurrir desde la semana seis en los pacientes que alcanzarán una respuesta ACRpedi70. Después de 12 semanas o en el momento del escape, debido a agravamiento de la enfermedad, los pacientes fueron tratados en la fase de extensión abierta con una dosis apropiada de acuerdo a su peso.

El objetivo primario fue la proporción de pacientes con una mejoría de al menos el 30% en la puntuación ACRpedi (respuesta ACRpedi30) en la semana 12 y la ausencia de fiebre (ningún registro de temperatura ≥ 37.5°C en los 7 días previos). Ochenta y cinco por ciento de los pacientes (64/75) tratados con TCZ y 24.3% (9/37) de los pacientes con placebo alcanzaron este objetivo. Estas diferentes proporciones fueron significativas (p < 0.0001).

Los porcentajes de pacientes que alcanzaron respuesta ACRpedi 30, 50, 70 y 90 se muestran en la tabla siguiente. Las respuestas se mantuvieron en la fase de extensión abierta.

Tabla 6. Tasas de Respuesta ACRpedi en la Semana 12 (Porcentaje de Pacientes)

Tasa de

Respuesta

TCZ

N = 75

Placebo

N = 37

ACRpedi 30

90.7%*

24.3%

ACRpedi 50

85.3%*

10.8%

ACRpedi 70

70.7%*

8.1%

ACRpedi 90

37.3%*

5.4%

* p < 0.0001, tocilizumab vs. Placebo.

Características Sistémicas: En los pacientes tratados con tocilizumab, 85% de los que presentaron fiebre debido a AIJs en la evaluación basal no presentaron fiebre (ningún registro de temperatura ≥ 37.5°C en los 14 días previos) en la semana 12 versus sólo el 21% de los pacientes tratados con placebo (p < 0.0001) y 64% de los pacientes tratados con tocilizumab con exantema característico de la AIJs en la evaluación basal no presentaron exantema en la semana 12 versus 11% de los pacientes tratados con placebo (p = 0.0008).

Hubo una reducción estadísticamente significativa del dolor en los pacientes tratados con tocilizumab en la semana 12 en comparación con los pacientes tratados con placebo. La media ajustada del cambio en el dolor evaluado mediante la EVA después de 12 semanas de tratamiento con tocilizumab consistió en una reducción de 41 puntos en una escala de 0-100 en comparación con una reducción de 1 para los pacientes con placebo (p < 0.0001).

Las respuestas de las características sistémicas se mantuvieron en la fase de extensión abierta.

Disminución Gradual de Glucocorticoides: De los 31 pacientes tratados con placebo y 70 tratados con tocilizumab que estaban recibiendo glucocorticoides orales en la evaluación basal, 8 pacientes con placebo y 48 con tocilizumab alcanzaron una respuesta ACRpedi70 en la semana 6 u 8 que permitió una reducción de la dosis de glucocorticoides. Diecisiete (24%) pacientes con tocilizumab versus 1 (3%) paciente con placebo fueron capaces de reducir su dosis de glucocorticoides en al menos un 20% sin experimentar un brote subsiguiente de ACRpedi30 u ocurrencia de síntomas sistémicos hasta la semana 12 (p = 0.028). Las reducciones en los glucocorticoides continuaron, con 44 pacientes sin glucocorticoides orales, en la semana 44, a la vez que mantenían respuestas ACR.

Calidad de Vida: En la semana 12, la proporción de pacientes tratados con tocilizumab que mostró una mejoría mínima clínicamente relevante en CHAQ-DI (definida como un decremento de la puntuación individual total de ≥ 0.13) fue significativamente mayor que en los pacientes que recibieron placebo, 77% versus 19% (p < 0.0001). Las respuestas se mantuvieron durante la extensión con etiqueta abierta en marcha.

Parámetros de Laboratorio: Cincuenta de setenta y cinco (67%) pacientes tratados con tocilizumab tuvieron una hemoglobina < Límite bajo normal (LLN) en la evaluación basal. Cuarenta (80%) de estos pacientes con disminución de la hemoglobina tuvieron un incremento de la hemoglobina hasta valores dentro del rango normal en la Semana 12, en comparación con sólo 2 de 29 (7%) de los pacientes con placebo con hemoglobina < LLN en la evaluación basal (p < 0.0001). Cuarenta y cuatro (88%) de los pacientes tratados con tocilizumab con disminución de la hemoglobina en la evaluación basal presentaron un incremento de la hemoglobina en ≥ 10 g/L en la semana 6 versus 1 (3%) paciente con placebo (p < 0.0001).

La proporción de pacientes tratados con tocilizumab con trombocitosis en la evaluación basal con un conteo de plaquetas normal en la semana 12 fue significativamente mayor que en los pacientes tratados con placebo, 90% versus 4%, (p < 0.0001).

Ocurrió un decremento marcado en la media de los niveles de los reactantes de fase aguda, PCR, VSG y amiloide A sérico rápidamente después de la administración de tocilizumab.

Farmacocinética:

Artritis Reumatoide:
La farmacocinética de ROACTEMRA® fue determinada utilizando una población para el análisis de farmacocinética en una base de datos compuesta de 1793 pacientes con artritis reumatoide tratados con una infusión durante una hora, de 4 y 8 mg/kg, cada 4 semanas durante 24 semanas.

Los parámetros de farmacocinética de ROACTEMRA® no cambian con el tiempo. Se observó un incremento proporcional a la dosis en el área bajo la curva (AUC) y se observó una concentración sostenida (Cmín) para las dosis de 4 y 8 mg/kg, cada 4 semanas. La concentración máxima (Cmax) se incrementó en forma proporcional a la dosis. En estado estable, la AUC pronosticada y la Cmín fueron 2.7 y 6.5 veces más elevadas con la dosis de 8 mg/kg en comparación a 4 mg/kg, respectivamente.

Los siguientes parámetros son válidos para una dosis de 8 mg/kg de tocilizumab administrada cada 4 semanas. El promedio pronosticado (± DE) de la AUC en estado estable, la Cmín y la Cmax de tocilizumab fueron de 35000 ± 15500 mcg h/mL, 9.74 ± 10.5 mcg/mL y 183 ± 85.6 mcg/mL , respectivamente. Las relaciones de acumulación para el AUC y la Cmax fueron pequeñas; 1.22 y 1.06, respectivamente. La relación de la acumulación fue más elevada para la Cmín (2.35), la cual era esperada en base a la contribución de la depuración no lineal en concentraciones más bajas. El estado estable se alcanzó después de la primera administración y después de 8 y 20 semanas para la Cmax, el AUC y la Cmín, respectivamente. El AUC de Tocilizumab, Cmín y la Cmax se incrementó con el aumento de peso corporal. Con un peso corporal de ≥ 100 kg, el pronóstico promedio (± DE) en estado estable del AUC, Cmín y la Cmax de tocilizumab fueron 55500 ± 14100 mcg• h/mL, 19.0 ± 12.0 mcg/mL, y 269 + 57 mcg/mL, respectivamente, que son mayores que los valores promedio de exposición para la población de pacientes. Por lo tanto, no se recomiendan las dosis de tocilizumab que excedan 800 mg por infusión en pacientes ≥ 100 kg (v. Dosis y vía de administración).

Los siguientes parámetros son válidos para una dosis de tocilizumab 4 mg/kg administrados cada 4 semanas. La media pronosticada (± DE) del AUC a estado estacionario, Cmax, Cmin de tocilizumab fueron de 13000 ± 5800 mcg• h/mL, 1.49 ± 2.13 mcg/mL, y 88.3 ± 41.4 mcg/mL, respectivamente. Las proporciones acumuladas para el AUC, Cmax fueron pequeñas; 1.11 y 1.02, respectivamente. La relación de acumulación fue más alta para Cmin (1.96). El estado estacionario se alcanzó después de la primera administración para Cmax y AUC, respectivamente, y después de 16 semanas para Cmin.

Artritis Idiopática Juvenil Sistémica: La farmacocinética de tocilizumab fue determinada usando un análisis farmacocinético de la población en una base de datos compuesta por 75 pacientes con Artritis Idiopática Juvenil Sistémica tratados con 8 mg/kg (pacientes con un peso corporal ≥ 30 kg) o 12 mg/kg (pacientes con un peso corporal < 30 kg), administrados cada 2 semanas. Las medias previstas (± DE) del AUC2 Semanas, Cmax y Cmin de tocilizumab fueron de 32200 ± 9960 mcg• hr/mL, 245 ± 57.2 mcg/mL y 57.5 ± 23.3 mcg/mL, respectivamente. La tasa de acumulación para la Cmin (Semana 12/Semana 2) fue de 3.2 ± 1.3. La Cmin de tocilizumab se estabilizó después de la Semana 12. Los parámetros de las medias previstas de exposición a tocilizumab fueron similares entre los dos grupos de peso corporal.

Distribución:
Después de la administración IV, tocilizumab es sometido a una eliminación bifásica de la circulación. En los pacientes con artritis reumatoide, el volumen de distribución central fue de 3.5 L, el volumen de distribución periférico fue de 2.9 L, resultando en un volumen de distribución en estado estable de 6.4 L.

En pacientes pediátricos con AIJs, el volumen de distribución central fue de 0.94 L, el volumen de distribución periférica fue de 1.60 L resultando en un volumen de distribución en el estado estacionario de 2.54 L.

Eliminación: La depuración total de tocilizumab fue dependiente de la concentración y es la suma de la depuración lineal y la depuración no lineal. La depuración lineal se estimó como un parámetro en la población para el análisis de farmacocinética y fue de 12.5 mL/h en los pacientes con artritis reumatoide y de 7.1 mL/h en los pacientes pediátricos con Artritis Idiopática Juvenil Sistémica. La depuración no lineal dependiente de la concentración juega un papel importante en las concentraciones bajas de tocilizumab. Una vez que la vía de depuración no lineal se satura, en las concentraciones elevadas de tocilizumab, la depuración se determina principalmente por medio de la depuración lineal. La t½ de tocilizumab depende de la concentración en artritis reumatoide, el t½ aparente dependiente de la concentración hasta por 11 días para 4 mg/kg y 13 días para 8 mg/kg cada 4 semanas en pacientes con AR en estado estacionario. El t½ de tocilizumab en niños con AIJs es de hasta 23 días para las dos categorías de peso corporal (8 mg/kg para el peso corporal ≥ 30 kg o 12 mg/kg para el peso corporal < 30 kg) en la semana 12.

Farmacocinética en Poblaciones Especiales:

Insuficiencia Hepática: No se ha realizado ningún estudio formal del efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de tocilizumab.

Insuficiencia Renal: No se ha realizado ningún estudio formal del efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de tocilizumab. La mayoría de los pacientes en la población con artritis reumatoide para el análisis de farmacocinética tuvieron una función renal normal o insuficiencia renal leve. La insuficiencia renal leve (depuración de creatinina basada en Cockcroft -Gault < 80 mL/min y ≥ 50 mL/min) no impactó la farmacocinética de tocilizumab. No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve.

Otras poblaciones especiales: El análisis farmacocinético de la población en pacientes adultos con artritis reumatoide mostró que la farmacocinética de tocilizumab no se ve afectada por la edad, el género o la raza. No es necesario ajustar la dosis para este tipo de factores demográficos.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al Tocilizumab o a cualquiera de los excipientes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No existen datos adecuados del uso de ROACTEMRA® en las mujeres embarazadas. Un estudio realizado en monos no indicó ninguna dismorfogenética potencial pero alcanzó un alto número de abortos espontáneos/fallecimientos embriofetales con la dosis elevada. Se desconoce la relevancia de estos datos para los humanos. ROACTEMRA® no deberá utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

Lactancia: No se sabe si ROACTEMRA® es excretado en la leche humana. Aun cuando las inmunoglobulinas endógenas del isotipo IgG son secretadas en la leche humana, es improbable una absorción sistémica de ROACTEMRA® por medio de la lactancia debido a una rápida degradación proteolítica de dichas proteínas en el sistema digestivo. La decisión de continuar o suspender la lactancia o continuar/suspender la terapia con ROACTEMRA® deberá realizarse tomando en consideración el beneficio de la lactancia para el bebé y el beneficio de la terapia con ROACTEMRA® para la mujer.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Estudios Clínicos:

Artritis Reumatoide:
La seguridad de ROACTEMRA® ha sido evaluada en 5 estudios Fase III controlados, doble ciego y sus periodos de extensión.

La población control total incluye a todos los pacientes en las fases doble ciego de cada estudio principal desde la aleatorización hasta el primer cambio en el régimen de tratamiento, o a alcanzar dos años. El periodo de control en 4 de estos estudios fue de 6 meses y en 1 estudio fue de hasta 2 años. En los estudios controlados, doble ciego, 774 pacientes recibieron dosis de 4 mg/kg de ROACTEMRA® en combinación con MTX, 1870 pacientes recibieron dosis de 8 mg/kg de ROACTEMRA® en combinación con MTX/otros FARME y 288 pacientes recibieron monoterapia con 8 mg/kg de ROACTEMRA®.

La población total expuesta incluye a todos aquellos pacientes quienes recibieron por lo menos una dosis de ROACTEMRA® ya sea en el periodo de control doble ciego o en la fase abierta de extensión dentro de los estudios. De los 4009 pacientes en esta población, 3577 recibieron tratamiento por lo menos durante 6 meses, 3296 durante al menos un año, 2806 recibieron tratamiento durante 2 años y 1222 por 3 años.

Las reacciones adversas producidas por el fármaco se enlistan de acuerdo a la importancia clínica. Las frecuencias se definen como muy comunes ≥ 1/10, comunes ≥ 1/100 a < 1/10 o no comunes ≥ 1/1000 a < 1/100.

Tabla 7. Resumen de las reacciones adversas producidas por el fármaco en los pacientes con artritis reumatoide, quienes recibieron el tratamiento con ROACTEMRA® como monoterapia o en combinación con metotrexato u otros FARME en la población control total

Sitio de Afección

Muy Comunes

Comunes

No Comunes

Infecciones e infestaciones

Infecciones del tracto respiratorio superior

Celulitis, Herpes oral simple, Herpes zóster

Diverticulitis

Trastornos gastrointestinales

Dolor abdominal, Ulceración en la boca, Gastritis

Úlcera gástrica, Estomatitis

Trastornos en piel y tejido subcutáneo

Exantema cutáneo, Prurito, Urticaria

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea, Mareos

Pruebas de laboratorio

Incremento en los niveles de transaminasas hepáticas, aumento de peso

Incremento en la bilirrubina total

Trastornos vasculares

Hipertensión

Trastornos hematológicos y del Sistema linfático

Leucopenia, Neutropenia

Trastornos del metabolismo y nutrición

Hipercolesterolemia

Hipertrigliceridemia

Trastornos Generales y condiciones en el sitio de administración

Edema periférico, Reacción de hipersensibilidad, reacción en el sitio de inyección

Trastorno respiratorio, torácico y mediastinal

Tos, Disnea

Trastornos oculares

Conjuntivitis

Trastornos renales

Nefrolitiasis

Trastornos endocrinos

Hipotiroidismo

Infecciones: En los estudios controlados de 6 meses, la tasa de todas las infecciones reportadas con la dosis de 8 mg/kg de ROACTEMRA® + FARME fue de 127 eventos por cada 100 pacientes (pt) años, en comparación a 112 eventos por 100 pt años en el grupo tratado con placebo + FARME. En la población total expuesta, la tasa total de infecciones con ROACTEMRA® fue de 108 eventos por 100 pt años de exposición.

En los estudios clínicos controlados a 6 meses, la tasa de infecciones graves (bacterial, viral y causadas por hongos) con dosis de 8 mg/kg de ROACTEMRA® + FARME fue de 5.3 eventos por 100 pt años de exposición, en comparación a 3.9 eventos por 100 pt años de exposición en el grupo tratado con placebo + FARME. En el estudio con monoterapia, la tasa de infecciones graves fue de 3.6 eventos por 100 pt años de exposición en el grupo tratado con ROACTEMRA® y 1.5 eventos por 100 pt años de exposición en el grupo tratado con MTX.

En la población total expuesta, la tasa total de infecciones graves fue de 4.7 eventos por 100 pt años. Las infecciones graves reportadas, algunos con desenlace fatal, incluyeron neumonía, celulitis, herpes zóster, gastroenteritis, diverticulitis, sepsis, artritis bacteriana. Se reportaron casos únicos de infecciones oportunistas.

Perforación Gastrointestinal: Durante estudios clínicos controlados de seis meses, la tasa total de perforación gastrointestinal fue 0.26 eventos por 100 pt años con terapia de ROACTEMRA®. En la población total expuesta la tasa total de perforación gastrointestinal fue de 0.28 eventos por 100 pt años. Los reportes sobre perforación gastrointestinal con ROACTEMRA® fueron principalmente complicaciones de diverticulitis incluyendo peritonitis purulenta generalizada, perforación gastrointestinal baja, fístula y absceso.

Reacciones relacionadas con la infusión: En estudios clínicos controlados de seis meses, los eventos adversos asociados con la infusión (eventos seleccionados que se presentaron durante o dentro de las 24 horas de la infusión), fueron reportadas por el 6.9% de los pacientes en el grupo que recibió dosis de 8 mg/kg de ROACTEMRA® + FARME y en el 5.1% de los pacientes en el grupo tratados con placebo + FARME. Los eventos reportados durante la infusión fueron principalmente episodios de hipertensión; los eventos reportados dentro de las 24 horas de terminada una infusión fueron reacciones cutáneas (exantema, urticaria) y cefalea; dichos eventos no estuvieron limitados a la aplicación del tratamiento.

Las reacciones anafilácticas (en 6/3778 pacientes) fueron varias veces más altas en el brazo de dosis de 4 mg/kg en comparación con el brazo de 8 mg/kg. La relevancia clínica de las reacciones graves de hipersensibilidad asociadas con ROACTEMRA® y que requirieron de la discontinuación del tratamiento, fueron reportadas en un total de 13 de 3778 pacientes (0.3%) tratados con ROACTEMRA®, durante los estudios clínicos abiertos y controlados. Esas reacciones se observaron durante la segunda a la quinta infusión de ROACTEMRA® (v. Precauciones generales).

Inmunogenicidad: Un total de 2876 pacientes han sido evaluados en busca de anticuerpos anti-tocilizumab en los estudios clínicos controlados de 6 meses. Cuarenta y seis pacientes (1.6%) desarrollaron anticuerpos anti-tocilizumab positivos, de los cuales 5 tuvieron una reacción de hipersensibilidad asociada con relevancia médica significativa y que dio como resultado retirarse del estudio. Treinta pacientes (1.1%) desarrollaron anticuerpos neutralizantes.

Monoterapia: tocilizumab en comparación con adalimumab: En un estudio paralelo, doble ciego de 24 semanas (monoterapia con 8 mg/kg de tocilizumab IV cada 4 semanas (N=162) comparada con 40 mg de adalimumab SC cada 2 semanas (N=162)), el perfil general de eventos adversos clínicos fue similar entre tocilizumab y adalimumab. La proporción de pacientes con eventos adversos serios fue equilibrada entre los grupos de tratamiento (tocilizumab 11.7% comparado con adalimumab 9.9%) y el evento más común fueron infecciones (3.1% en cada uno). Ambos tratamientos del estudio provocaron el mismo patrón de cambios en los parámetros de seguridad de laboratorio (disminuciones en los recuentos de neutrófilos y plaquetas, aumentos en ALT, AST y lípidos); sin embargo, la magnitud del cambio y la frecuencia de las anormalidades marcadas fue mayor con tocilizumab en comparación con adalimumab. Cuatro pacientes (2.5%) en el grupo de tocilizumab y dos pacientes (1.2%) en el grupo de adalimumab presentaron disminuciones en el recuento de neutrófilos grado 3 ó 4 según la escala CTC. Once pacientes (6.8%) en el grupo de tocilizumab y cinco pacientes (3.1%) en el grupo de adalimumab presentaron aumentos de ALT grado 2 según la escala CTC o mayor. El aumento de LDL promedio a partir del inicio fue de 0.64 mmol/l (25 mg/dl) en los pacientes del grupo de tocilizumab y de 0.19 mmol/l (7 mg/dl) en los pacientes del grupo de adalimumab. La seguridad observada en el grupo de tocilizumab fue consistente con el perfil de seguridad conocido de tocilizumab y no se observaron reacciones adversas al fármaco nuevas ni inesperadas (consulte la Tabla 7).

Artritis Idiopática Juvenil Sistémica: La seguridad de ROACTEMRA® en la AIJs ha sido estudiada en 112 pacientes pediátricos de 2 a 17 años de edad. En la fase controlada doble ciego de 12 semanas del ensayo clínico 75 pacientes recibieron tratamiento con ROACTEMRA® (8 o 12 mg/kg con base en el peso corporal). Después de 12 semanas o en el momento del escape, debido a agravamiento de la enfermedad, los pacientes ingresaron en la fase de extensión abierta.

En general, las reacciones adversas al fármaco en pacientes con AIJs fueron similares en tipo a las observadas en pacientes con AR (v. Reacciones secundarias y adversas).

Infecciones: En el ensayo clínico controlado de 12 semanas la tasa de todas las infecciones en el grupo de ROACTEMRA® fue de 344.7 por 100 pt años y de 287.0 por 100 pt años en el grupo con placebo. En el estudio de extensión abierto (Parte II) la tasa general de infecciones se mantuvo similar en 306.6 por 100 pt años.

En el ensayo clínico controlado de 12 semanas la tasa de infecciones graves en el grupo de ROACTEMRA® fue de 11.5 por 100 pt años. En el estudio de extensión abierta la tasa general de infecciones graves se mantuvo estable en 11.3 por 100 pt años. Las infecciones graves reportadas fueron similares a las observadas en los pacientes con AR con la adición de varicela y otitis media.

Reacciones relacionadas con la Infusión: Para los pacientes con AIJs, las reacciones relacionadas con la infusión fueron definidas como todos los eventos que ocurrieron durante la infusión o en el transcurso de 24 horas. En el ensayo controlado de 12 semanas, cuatro por ciento (4.0%) de los pacientes en el grupo de ROACTEMRA® experimentaron eventos que ocurrieron durante la infusión, un evento (angioedema) fue considerado grave y amenazante para la vida, y el paciente descontinuó el tratamiento del estudio.

En la experiencia del ensayo clínico controlado de 12 semanas, 16% de los pacientes en el grupo de ROACTEMRA® y 5.4% de los pacientes en el grupo con placebo experimentaron un evento en el transcurso de 24 horas de la infusión. En el grupo de ROACTEMRA®, los eventos incluyeron, pero no se limitaron a exantema, urticaria, diarrea, malestar epigástrico, artralgias y cefalea. Uno de estos eventos (urticaria) fue considerado grave.

Se reportaron reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas asociadas con ROACTEMRA® y que requirieron descontinuación del tratamiento en 1 de 112 pacientes (< 1%) tratados con ROACTEMRA® durante la fase controlada y con etiqueta abierta del ensayo clínico.

Inmunogenicidad: Los 112 pacientes fueron estudiados en cuanto a la presencia de anticuerpos anti-tocilizumab en la evaluación basal. Dos pacientes desarrollaron positividad para anticuerpos anti-tocilizumab y uno de estos pacientes presentó una reacción de hipersensibilidad que llevó a su descontinuación.

Experiencia post-comercialización: El perfil de seguridad en la experiencia post-comercialización es consistente con los datos de los estudios clínicos, con excepción de reportes de anafilaxis fatal durante el tratamiento con ROACTEMRA®. Se ha reportado síndrome de Stevens-Johnson durante el tratamiento con tocilizumab (v. Contraindicaciones y Precauciones generales).


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogenicidad: No se ha realizado un estudio de carcinogenicidad de ROACTEMRA®. Los datos pre-clínicos disponibles mostraron la contribución de la citocina pleiotrópica IL-6 en la progresión maligna y la resistencia a la apoptosis de los diversos tipos de cáncer. Esos datos no sugieren un riesgo relevante para el inicio del cáncer y la progresión bajo la terapia con ROACTEMRA®. Consecuentemente, no se ha observado una proliferación de lesiones en un estudio de toxicidad crónica a 6 meses en el mono cynomolgus, ni tampoco se describieron en ratones con exceso IL-6 y bajo la depleción de IL-6 de manera crónica.

Mutagenicidad: Todos los estudios de genotoxicidad estándar con ROACTEMRA® en las células procarióticas y eucarióticas fueron negativos.

Alteraciones en la Fertilidad: Los datos pre-clínicos no sugieren un efecto sobre la fertilidad bajo el tratamiento con un análogo de ROACTEMRA®. Los efectos sobre los órganos endocrinos activos o sobre los órganos del sistema reproductor no se observaron en el estudio de toxicidad crónica en el mono cynomolgus, ni tampoco se afectó el desempeño reproductor en los ratones machos y hembras deficientes de IL-6.

Teratogenicidad: Cuando ROACTEMRA® se administró intravenosamente a los monos cynomolgus durante la gestación temprana, no se observaron efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo o el desarrollo embriofetal.

Otros: En un estudio de toxicidad embriofetal realizado en los monos cynomolgus, se observó un ligero incremento de aborto/fallecimiento embriofetal, con una elevada exposición sistémica (> 100 veces la exposición humana) en el grupo tratado con dosis elevadas de 50 mg/kg/día, en comparación al grupo placebo y otros grupos con dosis bajas. La incidencia de aborto fue en los antecedentes históricos para el mono cynomolgus en cautiverio y los casos individuales de muerte aborto aborto/embriofetal no mostraron ninguna relación consistente para la dosis o la duración en la dosis con ROACTEMRA®. Aun cuando la IL-6 no parece ser una citocina crítica para el crecimiento fetal o el control inmunológico de la interfase materno/fetal, no se puede excluir una relación de este hallazgo con ROACTEMRA®.

Se ha observado transferencia del análogo murino de ROACTEMRA® a la leche en ratas en periodo de lactancia. El tratamiento con un análogo murino no ejerció toxicidad en ratones jóvenes. En particular, no hubo afectación del crecimiento esquelético, función inmune y maduración sexual.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: En los análisis farmacocinéticos poblacionales no se detectó ningún efecto del MTX, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos o glucocorticoides sobre la depuración de ROACTEMRA®. La administración concomitante de una dosis única de 10 mg/kg de ROACTEMRA® con 10-25 mg de MTX una vez a la semana no tuvo ningún efecto clínicamente significativo sobre la exposición a MTX.

ROACTEMRA® no se ha estudiado en combinación con otros FARME biológicos. La expresión de las enzimas CYP450 es suprimida por la inflamación crónica provocada por las citosinas. Por lo tanto se espera que para cualquier medicamento con un potente efecto antiinflamatorio, tal como ROACTEMRA®, la formación de las enzimas CYP450 podría normalizarse.

En estudios in vitro con hepatocitos humanos cultivados demostrando que la IL-6 causó una reducción de la CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, y la expresión de la enzima CYP3A4, ROACTEMRA® normaliza la expresión de estas enzimas.

El efecto de ROACTEMRA® en enzimas CYP (excepto CYP2C19 y CYP2D6) es clínicamente relevante para los sustratos CYP450 con un índice terapéutico estrecho, y/o donde la dosis se ajusta individualmente.

En un estudio en pacientes con AR, los niveles de simvastatina (CYP3A4) disminuyeron en un 57% unas semanas después de una dosis única de ROACTEMRA®, a un nivel similar o ligeramente superior que las observadas en sujetos sanos.

Al iniciar o interrumpir el tratamiento con ROACTEMRA®, los pacientes que toman medicamentos, que son individualmente ajustados a la dosis y metabolizan a través del CYP450 3A4, 1A2 ó 2C9 (por ejemplo, atorvastatina, bloqueadores de los canales de calcio, teofilina, warfarina, fenitoína, ciclosporina, o benzodiazepinas) debe ser monitoreada ya que las dosis de estos productos puede necesitar ser ajustada para mantener su efecto terapéutico. Debido a su larga vida media de eliminación (t½), el efecto de ROACTEMRA® sobre la actividad de las enzimas CYP450 puede persistir durante varias semanas después de interrumpir la terapia.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Anormalidades en la biometría hemática:

Neutrófilos:

Artritis Reumatoide:
En los estudios controlados a 6 meses, las disminuciones en la cuenta de neutrófilos por debajo de 1 x 109/L ocurrieron en el 3.4% de los pacientes tratados con 8 mg/kg de ROACTEMRA® + FARME comparado con < 0.1% de los pacientes tratados con placebo + FARME. Aproximadamente la mitad de los eventos de la cuenta de neutrófilos por debajo de 1 x 109/L se presentaron dentro de las 8 semanas después de iniciada la terapia. Disminuciones por debajo de 0.5 x 109/L fueron reportadas en 0.3% de los pacientes tratados con ROACTEMRA® 8 mg/kg + FARME (v. Dosis y vía de administración y Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio).

No se demostró una clara relación entre las disminuciones en la cuenta de neutrófilos por debajo de 1 x 109/L y la presencia de infecciones serias.

En la población total control y la población total expuesta, el patrón e incidencia de disminución de cuenta de neutrófilos fue consistente con lo que se ha reportado en los ensayos clínicos controlados a 6 meses.

Artritis Idiopática Juvenil Sistémica: Durante el monitoreo de laboratorio de rutina en el ensayo controlado de 12 semanas, ocurrió un decremento en los conteos de neutrófilos por debajo de 1 × 109/L en el 7% de los pacientes en el grupo de ROACTEMRA®, y en ninguno en el grupo placebo.

En el estudio de extensión abierto ocurrieron decrementos de los conteos de neutrófilos por debajo de 1 x 109/L, en el 15% del grupo con ROACTEMRA®.

No hubo una relación clara entre los decrementos en los conteos de neutrófilos por debajo de 1 x 109/L y la ocurrencia de infecciones graves.

Plaquetas:

Artritis reumatoide: En los estudios clínicos controlados a 6 meses, la disminución en la cuenta de plaquetas por debajo de 100 x 103/μL se presentaron en 1.7% de los pacientes tratados con ROACTEMRA® 8 mg/kg más la terapia tradicional de FARME comparada con < 1% de los pacientes tratados con placebo más la terapia tradicional de FARME, sin eventos asociados de sangrado (v. Dosis y vía de administración y Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio).

En la población total control y la población total expuesta, el patrón e incidencia de la disminución de la cuenta de plaquetas fue consistente con lo que se ha reportado en los estudios clínicos controlados a 6 meses.

Artritis Idiopática Juvenil Sistémica:

Plaquetas:
Durante el monitoreo de laboratorio de rutina del ensayo controlado de 12 semanas, 3% de los pacientes en el grupo placebo y 1% en el grupo con ROACTEMRA® tuvieron un decremento del conteo de plaquetas a ≤ 100 × 103/μL.

En el estudio de extensión con etiqueta abierta en marcha ocurrieron decrementos en los conteos de plaquetas por debajo de 100 x 103/μL en el 3% de los pacientes del grupo con ROACTEMRA®, sin eventos de sangrado asociados.

Incremento en los niveles de las enzimas hepáticas:

Artritis reumatoide:
Durante los ensayos clínicos controlados a 6 meses, los incrementos transitorios en los niveles de ALT/AST > 3 veces por arriba del límite normal, se observaron en el 2.1% de los pacientes tratados con 8 mg/kg de ROACTEMRA®, en comparación al 4.9% de los pacientes tratados con MTX, y en el 6.5% de los pacientes quienes recibieron 8 mg/kg de ROACTEMRA® + FARME, en comparación al 1.5% de los pacientes que recibieron placebo + FARME. La adición de fármacos potencialmente hepatotóxicos (por ejemplo, MTX) a la monoterapia con ROACTEMRA®, resultaron en un incremento en la frecuencia de esos incrementos.

Los incrementos en los niveles de ALT/AST > 5 veces por arriba del límite normal se observaron en el 0.7% de los pacientes que estaban recibiendo la monoterapia con ROACTEMRA® y en el 1.4% de los pacientes que estaban recibiendo ROACTEMRA® + FARME, la mayoría de los cuales fueron retirados del tratamiento con ROACTEMRA®. Esos incrementos no se asociaron con ninguno de los incrementos clínicamente relevantes en los niveles de bilirrubina directa, ni tampoco se asociaron con la evidencia clínica de hepatitis o de insuficiencia hepática.

Durante los monitoreos rutinarios de laboratorio, la incidencia de bilirrubina indirecta por arriba del límite superior normal es de 6.2% en pacientes tratados con 8 mg/kg de ROACTEMRA®. + FARME en toda la población en control.

En la población total control y la población total expuesta, el patrón e incidencia de las elevaciones de ALT/AST fueron consistentes con lo que se ha reportado en los estudios clínicos controlados a 6 meses.

En el estudio VI, los pacientes adultos naïve a MTX con AR temprana activa de moderada a severa (duración media de la enfermedad ≤ 6 meses) presentaron más elevaciones transitorias en ALT > 3xULN comparada con toda la población de control. Esto se observó tanto en los pacientes tratados con tocilizumab como en los pacientes con monoterapia con MTX.

Artritis Idiopática Juvenil Sistémica: Durante el monitoreo de laboratorio de rutina en el ensayo controlado de 12 semanas, ocurrió elevación de la ALT o la AST ≥ 3 x ULN en el 5% y 3% de los pacientes, respectivamente, en el grupo con ROACTEMRA®, y en el 0% de los pacientes con placebo.

En el estudio de extensión con etiqueta abierta en marcha, ocurrieron elevaciones de la ALT o la AST ≥ 3 x ULN en el 12% y 4% de los pacientes, respectivamente, en el grupo de ROACTEMRA®.

Incrementos en los parámetros de lípidos:

Artritis reumatoide:
Durante el monitoreo rutinario de laboratorio en los ensayos clínicos controlados a 6 meses, los incrementos en los parámetros de lípidos séricos (colesterol total, LDL, HDL, triglicéridos) se observaron en los pacientes tratados con ROACTEMRA®. Aproximadamente 24% de los pacientes tratados con ROACTEMRA® en los estudios clínicos experimentaron elevaciones sostenidas en colesterol total > 6.2 mmol/L (240 mg/dl), y un 15% experimentaron un aumento sostenido en LDL a ≥ 4.1 mmol/L (160 mg/dl).

En la mayoría de los pacientes no hubo incremento en los índices aterogénicos y la elevación en el colesterol total respondió al tratamiento con agentes hipolipemiantes.

En toda la población de control y expuesta, el patrón de la incidencia en la elevación de los parámetros de lípidos permanecieron consistentes con los que se vio en los 6 meses de los estudios clínicos controlados.

Artritis Idiopática Juvenil Sistémica: Durante el monitoreo de laboratorio de rutina en el ensayo controlado de 12 semanas, ocurrió elevación del colesterol total > 1.5 x ULN a 2 x ULN en el 1.5% de los pacientes en el grupo con ROACTEMRA® y en el 0% de los pacientes con placebo. Ocurrió elevación en LDL > 1.5 x ULN a 2 x ULN en el 1.9% de los pacientes en el grupo con ROACTEMRA® y el 0% en el grupo con placebo.

En el estudio de extensión abierto el patrón e incidencia de las elevaciones en los parámetros de los lípidos se mantuvieron consistentes con los datos del ensayo controlado de 12 semanas.

Hipercolesterolemia: En los resultados de los estudios clínicos de ROACTEMRA® se observó un incremento en el colesterol sérico en los grupos de pacientes que recibieron dicho medicamento. En el análisis de seguridad a largo plazo realizado a marzo 2008, demostró que estas elevaciones se estabilizaron sin incrementos posteriores, y únicamente 3.3% de los pacientes con elevación de colesterol inició terapia con agentes hipolipemiantes (p. ej., Estatinas), según las guías del ATP III (Adult Treatment Panel III) para el tratamiento de las hiperlipidemias, las cuales fueron efectivas para la reducción del colesterol total. Está bien establecido que los individuos con colesterol total elevado (> 240 mg/dl) tienen un riesgo elevado de enfermedad cardiovascular, y por lo tanto, de eventos cardiovasculares. El Framingham Heart Study reportó que mujeres con niveles de colesterol sérico entre 200-239 mg/dl y ≥ 240 mg/dl tuvieron un riesgo relativo de desarrollar enfermedad de las arterias coronarias de 1.51 y 1.72 comparado con mujeres con colesterol total < 200 mg/dl (Wilson, 1998). Subsecuentemente, modificaciones en los hábitos dietéticos, ejercicio y terapias farmacológicas han demostrado ser efectivas en la reducción del colesterol total y reduciendo la incidencia de la enfermedad coronaria. Los pacientes tratados con ROACTEMRA® y que iniciaron terapia hipolipemiante sólo 10% había alcanzado el umbral de 130 mg/dl de colesterol-LDL que determina el inicio del tratamiento anti-hiperlipidemia. Dentro del análisis de seguridad no se encontró evidencia que sugiera un incremento en el riesgo cardiovascular en los pacientes tratados con ROACTEMRA®. Es importante notar que la actividad de la enfermedad y los marcadores de la inflamación como la Proteína C- Reactiva (PCR) se correlacionan con un incremento en la incidencia de enfermedad coronaria. ROACTEMRA® es altamente efectivo en la reducción de la inflamación con una marcada reducción en la PCR. La incidencia de infarto del miocardio en los estudios clínicos es baja en los pacientes tratados con ROACTEMRA® comparada con el grupo control. Los pacientes que reciben tratamiento con estatinas para el control de la hipercolesterolemia pueden recibir tratamiento con ROACTEMRA® ya que en los estudios de farmacocinética y farmacodinamia demostraron que no hay interacciones medicamentosas entre estos fármacos y la eficacia de los mismos se mantiene.

PRECAUCIONES GENERALES:

Generalidades: Con el fin de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, se debe registrar (o indicar) claramente en el expediente del paciente el nombre comercial y número de lote del producto administrado.

Todas las indicaciones:

Infecciones:
Se han reportado infecciones graves y algunas veces mortales en pacientes que están recibiendo agentes inmunosupresores incluyendo tocilizumab (v. Reacciones secundarias y adversas). El tratamiento con ROACTEMRA® no se debe iniciar en los pacientes con infecciones activas graves. La administración de ROACTEMRA® deberá interrumpirse si un paciente desarrolla una infección grave, hasta que la infección sea controlada. Los médicos deben tener precaución cuando consideren utilizar ROACTEMRA® en los pacientes con historia de infección recurrente o condiciones subyacentes (por ejemplo, diverticulitis, diabetes), lo cual puede predisponer a los pacientes a las infecciones.

Se recomienda la vigilancia para la detección oportuna de una infección grave en los pacientes que están recibiendo tratamientos biológicos para la artritis reumatoide o AIJs de intensidad moderada a grave, debido a que los signos y síntomas de la inflamación aguda pueden disminuirse, asociados con la supresión de la reacción de la fase aguda. A los pacientes y a los padres/tutores de menores con AIJs se les debe indicar que deben contactar al médico inmediatamente cuando aparezca cualquier síntoma sugerente de infección, con el objeto de asegurar la rápida evaluación y el tratamiento apropiado.

Complicaciones de diverticulitis: Se han reportado eventos de perforación diverticular como complicaciones de la diverticulitis en pacientes con AR. ROACTEMRA® debe utilizarse con precaución en pacientes con historia previa de ulceración intestinal o diverticulitis.

Los pacientes que presentan síntomas potencialmente indicativos de diverticulitis complicada, tales como dolor abdominal, deben ser evaluados rápidamente para la identificación temprana de perforación gastrointestinal.

Tuberculosis: Como se recomienda para otras terapias biológicas para artritis reumatoide y AIJs, los pacientes deben ser examinados para detección de tuberculosis latente antes de iniciar el tratamiento con ROACTEMRA®. Los pacientes con tuberculosis latente deben ser tratados con la terapia estándar antimicobacteriana antes de iniciar tratamiento con ROACTEMRA®.

Vacunas: Las vacunas vivas y atenuadas no se deberán administrar concurrentemente con ROACTEMRA®, debido a que no se ha establecido la seguridad clínica.

No existen datos disponibles sobre la transmisión secundaria de la infección por las personas que están recibiendo vacunas vivas, a los pacientes que están recibiendo ROACTEMRA®.

En un estudio aleatorizado, abierto, los pacientes adultos con AR tratados con tocilizumab y MTX acumularon una respuesta efectiva tanto a la vacuna neumocócica polisacárida 23 polivalente como a la de toxoide tetánico que fue comparable con la observada en los pacientes con MTX solo.

Se recomienda que todos los pacientes, particularmente los pacientes con Artritis Idiopática Juvenil Sistémica, si es posible, se actualicen con todas las inmunizaciones de acuerdo a las guías de inmunización vigentes antes de iniciar la terapia con ROACTEMRA®. El intervalo entre las vacunas vivas y el inicio de la terapia con ROACTEMRA® debe estar en concordancia con las guías vigentes de vacunación con respecto a los agentes inmunosupresores.

Reacciones de Hipersensibilidad: Reacciones de hipersensibilidad graves, incluyendo anafilaxia en ocasiones con desenlace fatal, han sido reportadas en asociación con la infusión de ROACTEMRA® (v. Reacciones secundarias y adversas). En el marco de post-comercialización eventos de hipersensibilidad grave y anafilaxia, incluyendo en algunos casos con desenlace fatal, han ocurrido en pacientes tratados con un rango de dosis de Tocilizumab, con o sin terapias concomitantes para artritis, la premedicación, y/o una reacción previa de hipersensibilidad. Estos hechos se han producido incluso en la primera infusión de tocilizumab (v. Contraindicaciones y Reacciones secundarias y adversas: Post-comercialización). El tratamiento apropiado debe estar disponible para el uso inmediato en el caso de una reacción anafiláctica durante el tratamiento con ROACTEMRA®. Si ocurre una reacción anafiláctica u otra reacción de hipersensibilidad seria, se debe suspender tocilizumab inmediatamente y discontinuarlo permanentemente (v. Dosis y vía de administración).

Enfermedad Hepática Activa e Insuficiencia Hepática: El tratamiento con ROACTEMRA®, particularmente cuando se administra concomitantemente con metotrexato, se puede asociar con incrementos en los niveles de transaminasas hepáticas, por lo tanto, se debe tener precaución al considerar el tratamiento de los pacientes con enfermedad hepática activa o insuficiencia hepática (v. Instrucciones para dosis especiales y Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio).

Reactivación viral: Se ha reportado reactivación viral (ejem.: virus Hepatitis B) con terapias biológicas para el tratamiento de artritis reumatoide. En estudios clínicos con ROACTEMRA®, se excluyeron a los pacientes positivos a hepatitis.

Desórdenes Cognitivos: Los médicos deben estar alertas de síntomas potenciales que indiquen el inicio de un nuevo desorden cognitivo central. Aún se desconoce el potencial de ROACTEMRA® en relación con desórdenes cognitivos centrales.

Artritis Idiopática Juvenil Sistémica:

Síndrome de activación de macrófagos (SAM):
El SAM es un trastorno grave amenazante para la vida que puede desarrollarse en pacientes con AIJs. En ensayos clínicos, ROACTEMRA® no ha sido estudiado en pacientes durante un episodio de SAM activo.

Abuso y Dependencia de Fármacos: No se han realizado estudios sobre los efectos potenciales de ROACTEMRA® para producir dependencia. Sin embargo, no existe evidencia de los datos disponibles de que el tratamiento de ROACTEMRA® resulta en dependencia.

Capacidad para Conducir y Uso de Maquinaria: No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y el uso de maquinaria. Sin embargo, no existe evidencia a partir de los datos disponibles, de que el tratamiento con ROACTEMRA® afecta la capacidad para conducir y el uso de máquinas.

Artritis Reumatoide y AIJs:

Neutropenia:
El tratamiento con ROACTEMRA® se asoció con una mayor incidencia de neutropenia. La neutropenia asociada al tratamiento no se asoció con la infección grave en los ensayos clínicos (v. Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio).

Se debe tener precaución al iniciar el tratamiento de ROACTEMRA® en los pacientes con una baja cuenta de neutrófilos, por ejemplo, una cuenta absoluta de neutrófilos (CAN) < 2 x 109/L. En los pacientes con una cuenta absoluta de neutrófilos < 0.5 x 109/L, no se recomienda el tratamiento.

Los neutrófilos deben ser monitoreados en la AR 4 a 8 semanas después del inicio del tratamiento, y posteriormente de acuerdo a las buenas prácticas clínicas. Para modificaciones de la dosis recomendada sobre la base de los resultados del CAN (v. Dosis y vía de administración).

En AIJs: Los neutrófilos deben ser monitoreados en el momento de la segunda infusión y posteriormente de acuerdo a la práctica clínica (v. Dosis y vía de administración, Modificación a la dosis).

Trombocitopenia: El tratamiento con ROACTEMRA® se asoció con una reducción en el recuento de plaquetas. Los tratamientos relacionados con la reducción en las plaquetas no se asociaron con eventos de hemorragia grave en los ensayos clínicos (v. Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio). Se debe tener precaución al considerar el inicio del tratamiento de ROACTEMRA® en pacientes con un recuento de plaquetas inferior a 100 x 103/μl.

En pacientes con un recuento de plaquetas < 50 x 103/μl no es recomendable el tratamiento.

Las plaquetas deben ser monitoreadas en la AR de 4 a 8 semanas después del inicio del tratamiento, y posteriormente de acuerdo a las buenas prácticas clínicas. Para modificaciones de la dosis recomendada sobre la base de la cuenta de plaquetas (v. Dosis y vía de administración).

En AIJs: Debe monitorearse las plaquetas en el momento de la segunda infusión y posteriormente de acuerdo a la práctica clínica (v. Dosis y vía de administración, Modificación a la dosis).

Elevaciones de las transaminasas hepáticas: En los ensayos clínicos, elevaciones entre leves y moderados de las transaminasas hepáticas han sido observados con el tratamiento con ROACTEMRA®, sin progresión a daño hepático (v. Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio). El aumento de la frecuencia de estas elevaciones se observó cuando el potencial de fármacos hepatotóxicos (por ejemplo, el metotrexato (MTX)) fueron utilizados en combinación con ROACTEMRA®.

Se debe tener precaución al considerar el inicio del tratamiento de ROACTEMRA® en pacientes con transaminasas elevadas de ALT o AST > 1.5 x ULN. En los pacientes con elevado ALT o AST > 5 x ULN no se recomienda el tratamiento.

ALT y AST deben ser monitoreados en la AR 4 a 8 semanas después del inicio del tratamiento, y posteriormente de acuerdo a las buenas prácticas clínicas. Para modificaciones de la dosis recomendada sobre la base de transaminasas, véase Dosis y vía de administración.

En la AIJs la ALT y la AST deben ser monitoreadas en el momento de la segunda infusión y posteriormente de acuerdo a la práctica clínica (v. Dosis y vía de administración, Modificación a la dosis).

Parámetros de los lípidos: Se han observado elevaciones de los parámetros de los lípidos como colesterol total, triglicéridos y/o lipoproteína de baja densidad (LDL) (v. Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio).

La evaluación de los parámetros lipídicos deben ser monitoreados en AR y AIJs de 4 a 8 semanas después del inicio del tratamiento, y posteriormente de acuerdo a las guías de práctica clínica.

Inmunocompromiso: El tratamiento con ROACTEMRA® no deberá ser iniciado si el paciente presenta un sistema inmunológico deficiente.

Diabetes Mellitus: En los estudios clínicos de desarrollo de ROACTEMRA® se realizó un análisis de seguridad en poblaciones especiales con la intención de evaluar la incidencia de eventos adversos en dichas poblaciones. La población de pacientes con Diabetes Mellitus que ingresó a los estudios correspondió a 8.4% de la muestra total. El análisis de los datos hasta marzo 2008, demostró que en todos los grupos de tratamiento (ROACTEMRA® o con placebo), los pacientes con Diabetes Mellitus tuvieron una tasa mayor de infecciones (38.6%, grupo placebo vs. 43.5% grupo con ROACTEMRA®) comparado con los pacientes no diabéticos (30.8%, grupo placebo vs. 36.2 grupo con ROACTEMRA®). El patrón de las infecciones no fue diferente al observado en otras poblaciones, siendo las infecciones de vías respiratorias altas el evento adverso más frecuente. La incidencia de eventos adversos serios en pacientes con Diabetes Mellitus fue similar en los grupos de pacientes que recibieron ROACTEMRA® y en aquellos que recibieron placebo (10.2% y 10.9%, respectivamente). La infección sería más común que ocurrió en ambos grupos de pacientes fueron neumonía y celulitis. Dentro del análisis de seguridad en la población de pacientes con Diabetes Mellitus no hubo evidencia de que existiera correlación con cambios en otros aspectos importantes de esta enfermedad como en los niveles de creatinina sérica, niveles de presión arterial e incremento del peso corporal en comparación con la población de pacientes no diabéticos.

Debido al incremento en las infecciones serias reportadas con todas las terapias biológicas para artritis reumatoide, los médicos prescriptores y al cuidado de los pacientes deberán informar a los pacientes sobre este riesgo y trabajar en conjunto con ellos para el manejo del riesgo, vigilancia y detección temprana de una infección clínica.

Uso pediátrico, uso geriátrico y uso en Insuficiencia renal: Los análisis de población evaluaron los efectos potenciales de las características demográficas sobre la farmacocinética de ROACTEMRA® en los pacientes adultos con artritis reumatoide. Los resultados de esos análisis mostraron que no es necesario un ajuste en la dosis debido a la edad, sexo o raza.

Tuberculosis: ROACTEMRA® no debe ser usado en pacientes con tuberculosis activa. Antes de iniciar el tratamiento con ROACTEMRA® todos los pacientes deben ser evaluados para identificar factores de riesgo de tuberculosis y signos y síntomas de tuberculosis activa mediante un examen clínico minucioso. Las normas locales deben ser aplicadas para la evaluación de pacientes con tuberculosis latente y para su tratamiento si las pruebas resultan positivas.

En pacientes con pruebas cutáneas positivas y radiografía de tórax negativa, el tratamiento con ROACTEMRA® puede ser iniciado un mes después de iniciada la terapia antituberculosa.

No se ha realizado ningún estudio formal del efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética ROACTEMRA®.

La mayoría de los pacientes en la población para el análisis de farmacocinética tuvieron una función renal normal o insuficiencia renal leve. La insuficiencia renal leve (depuración de creatinina basada en Cockcroft-Gault < 80 mL/min y ≥ 50 mL/min) no impactó la farmacocinética de ROACTEMRA®.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La sustitución por otros medicamentos biológicos requiere el consentimiento del médico tratante.

Para pacientes adultos con Artritis Reumatoide, el tocilizumab puede administrarse como infusión intravenosa.

Para pacientes con Artritis Idiopática Juvenil sistémica (AIJs) se administra como infusión intravenosa.

ROACTEMRA® deberá ser diluido por un profesional al cuidado de la salud, con solución de cloruro de sodio estéril al 0.9%, para la dosis que el paciente necesite, utilizando una técnica aséptica (v. Recomendaciones sobre almacenamiento).

ROACTEMRA® se recomienda para Infusión IV durante 1 hora.

Artritis Reumatoide: La dosis recomendada de ROACTEMRA® para los pacientes adultos es de 8 mg/kg, administrada una vez cada cuatro semanas como infusión IV ROACTEMRA® se puede utilizar solo o en combinación con MTX y/u otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME).

Para individuos cuyo peso corporal sobrepasa los 100 kg, no se recomiendan dosis superiores a 800 mg por infusión (v. Propiedades farmacocinéticas).

Modificación a la dosis para Artritis Reumatoide (v. Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio).

Anormalidades en enzimas hepáticas:

Valor de laboratorio

Acción

> 1 a 3 x ULN

Modificar la dosis concomitante de FARME en su caso

En caso de aumentos persistentes en este nivel, reducir ROACTEMRA® a dosis de 4 mg/kg o interrumpir ROACTEMRA® hasta que ALT/AST se hayan normalizado

Reiniciar con 4 mg/kg u 8 mg/kg, según criterio clínico

> 3 a 5 x ULN (confirmado por prueba repetida v. sección Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio)

Interrumpir la dosis de ROACTEMRA® hasta < 3 x ULN y seguir recomendaciones anteriores para > 1 a 3 x ULN

En caso de aumentos persistentes > 3 x, ULN discontinuar el uso de ROACTEMRA®

> 5 x ULN

Discontinuar el uso de ROACTEMRA®

Conteo absoluto de neutrófilos bajo (CAN):

Valor de laboratorio (células x 109/L)

Acción

CAN > 1

Mantener la dosis

CAN 0.5 a 1

Interrumpir la dosis de ROACTEMRA®

Cuando CAN > 1 x 109/L reanudar ROACTEMRA® a 4 mg/kg y aumentar a 8 mg/kg como sea clínicamente apropiado

CAN < 50

Descontinuar el uso de ROACTEMRA®

Conteo de plaquetas bajo:

Valor de laboratorio (células x 103/μL)

Acción

50 a 100

Interrumpir la dosis de ROACTEMRA®

Cuando el conteo de plaquetas sea > 100 x 103/μL reanudar ROACTEMRA® a 4 mg/kg e incrementar a 8 mg/kg como sea clínicamente apropiado

< 50

Interrumpir la dosis de ROACTEMRA®

Artritis Idiopática Juvenil Sistémica (AIJs):

La dosis recomendada de ROACTEMRA® en pacientes con AIJs es:

• 12 mg/kg para pacientes < 30 kilogramos (kg).

• 8 mg/kg para pacientes ≥ 30 kilogramos (kg).

Administrados una vez cada dos semanas como una infusión IV. Un cambio en la dosis debe basarse en un cambio consistente en el peso corporal del paciente a través del tiempo. ROACTEMRA® puede ser usado solo o en combinación con Metotrexato.

Recomendaciones para Modificar la Dosis: No se ha estudiado una reducción de la dosis de tocilizumab en la población con AIJs. Se recomienda interrumpir la dosis de tocilizumab en caso de alteraciones de laboratorio en pacientes con AIJs, éstas son similares a las señaladas anteriormente para los pacientes con AR (v. Precauciones generales). Si está indicado, debe modificarse la dosis o suspenderse el metotrexato y/u otros medicamentos concomitantes y la dosis de ROACTEMRA® deberá interrumpirse hasta que la situación clínica haya sido evaluada. En la AIJs la decisión de descontinuar ROACTEMRA® debido a una alteración de laboratorio deberá basarse en la evaluación médica de cada paciente individual.

Instrucciones para dosis especiales:

Niños:
No se ha establecido la seguridad y eficacia de ROACTEMRA® en los niños con condiciones distintas a AIJs. No se han realizado estudios en niños menores de dos años.

Ancianos: En los pacientes en edad avanzada no se requiere de un ajuste en la dosis.

Insuficiencia Renal: No se requieren de ajustes en la dosis, en los pacientes con insuficiencia renal (v. Farmacocinética en poblaciones especiales). ROACTEMRA® no se ha estudiado en pacientes con daño renal de moderado a severo.

Insuficiencia Hepática: No se ha estudiado la seguridad y eficacia de ROACTEMRA® en los pacientes con insuficiencia hepática (v. Precauciones generales).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Existen datos limitados disponibles acerca de la sobredosis con ROACTEMRA®. Se reportó un caso de sobredosis accidental, en donde el paciente con mieloma múltiple recibió una dosis única de 40 mg/kg. No se observaron reacciones adversas producidas por el fármaco. No se observaron reacciones adversas graves en los voluntarios sanos quienes recibieron una sola dosis de hasta 28 mg/kg, aun cuando se observó neutropenia limitada por la dosis.

PRESENTACIONES:

Caja con 1, 2, 3 ó 4 frasco(s) ámpula con 80 mg/4 ml.

Caja con 1, 2, 3 ó 4 frasco(s) ámpula con 200 mg/10 ml.

Caja con 1, 2, 3 ó 4 frasco(s) ámpula con 400 mg/20 ml.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Para los frascos ámpula: Almacenar entre 2ºC-8ºC, no congelar.

Para la solución de la infusión preparada: La solución de la infusión preparada de ROACTEMRA® es física y químicamente estable en solución de cloruro de sodio al 0.9% a 30°C durante 24 horas.

Desde el punto de vista microbiológico, la infusión preparada deberá utilizarse inmediatamente. De lo contrario, el almacenamiento y las condiciones antes de usarse son responsabilidad del usuario y no deberá ser mayor de 24 horas a 2-8ºC, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Instrucciones Especiales para su uso, manejo y desecho: Los medicamentos administrados vía parenteral deben ser inspeccionados visualmente en busca de partículas extrañas o decoloración previa a la administración.

Únicamente las soluciones claras a opalescentes, incoloras a amarillo pálido y libres de partículas visibles podrán ser infundidas.

Artritis Reumatoide: Retire de una bolsa de infusión de 100 mL un volumen de solución de Cloruro de Sodio 0.9% igual al volumen de solución de tocilizumab requerido para la dosis del paciente. Retire la cantidad requerida de tocilizumab (0.4 mL/kg) bajo condiciones asépticas y diluya a una concentración calculada de tocilizumab en una bolsa de infusión de 100 mL con solución Cloruro de Sodio 0.9% estéril no pirogénica. Para mezclar la solución, invierta gentilmente la bolsa para evitar la formación de espuma.

Pacientes con AIJs 30 kg: Retire de una bolsa de infusión de 100 mL un volumen de solución de Cloruro de Sodio 0.9% igual al volumen de solución de ROACTEMRA® requerido para la dosis del paciente. Retire la cantidad requerida de ROACTEMRA® (0.4 mL/kg) bajo condiciones asépticas y diluya a una concentración calculada de ROACTEMRA® en una bolsa de infusión de 100 mL con solución Cloruro de Sodio 0.9% estéril no pirogénica. Para mezclar la solución, invierta gentilmente la bolsa para evitar la formación de espuma.

Pacientes con AIJs < 30 kg: Retire de una bolsa de infusión de 50 mL un volumen de solución de Cloruro de Sodio 0.9% igual a 0.6 mL/kg del peso del paciente y deseche el resto. Este volumen debe ser regresado a la bolsa de solución salina junto con un volumen igual de ROACTEMRA® bajo condiciones asépticas. Para mezclar la solución, invierta gentilmente la bolsa para evitar la formación de espuma.

Disposición de medicamentos no utilizados o caducos: Se debe minimizar el desecho de productos farmacéuticos en el medio ambiente. Los medicamentos no se deben tirar al drenaje así como evitar tirarlos en la basura de la casa. Si están disponibles utilice los “sistemas de recolección” establecidos en su localidad.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Este medicamento deberá ser prescrito por médicos especialistas. Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo ni la lactancia. Consérvese en refrigeración, entre 2°C y 8°C. No se congele. Protéjase de la luz.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigliancia@cofepris.gob.mx

También reporte las sospechas de reacciones adversas a través del centro de información médica y la unidad de farmacovigilancia de Roche:

Tels.: [55] 52585225, 52585099, 01 800 821 8887

Fax: [55] 52585475

Correo: mexico.info@roche.com

Titular del registro:

F. Hoffmann-La Roche Ltd.

Grenzacherstrasse 124,

4070 Basilea, Suiza.

Representante legal en México:

PRODUCTOS ROCHE, S.A. de C.V.

Cerrada de Bezares No. 9,

Col. Lomas de Bezares, C.P. 11910,

Deleg. Miguel Hidalgo,

Ciudad de México, México.

Reg. No. 044M2009, SSA IV

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