FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Semaglutida* 3 mg, 7 mg, 14 mg
Excipiente cbp 1 tableta
*Análogo humano del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) de origen ADN recombinante expresado en Saccharomyces cerevisiae

Excipiente con efecto conocido:
Cada tableta, independientemente de la dosis de semaglutida, contiene 23 mg de sodio

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

RYBELSUS® está indicado para el tratamiento de adultos con diabetes mellitus tipo 2 que no han sido controlados adecuadamente, para mejorar el control glucémico, como un complemento de la dieta y el ejercicio:

• En monoterapia cuando la metformina se considera inapropiada debido a intolerancia o a las contraindicaciones.

• En combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la diabetes.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: Semaglutida administrada por vía oral tuvo una biodisponibilidad absoluta baja y una absorción variable. La administración diaria, de acuerdo con la dosis recomendada en combinación con una vida media larga, reduce la fluctuación diaria de la exposición.

La farmacocinética de semaglutida se ha definido ampliamente en personas sanas y pacientes con diabetes tipo 2. La concentración plasmática máxima de semaglutida se alcanzó 1 hora después de su administración oral. El estado estacionario se alcanzó tras 4-5 semanas de administración una vez al día. En pacientes con diabetes tipo 2, las concentraciones medias en estado estacionario con 7 mg y 14 mg de semaglutida fueron aproximadamente de 6.7 nmol/L y 14.6 nmol/L, respectivamente; un 90% de los pacientes tratados con semaglutida 7 mg tiene una concentración media de entre 1.7 y 22.7 nmol/L y un 90% de los pacientes tratados con semaglutida 14 mg tienen una concentración media de entre 3.7 y 41.3 nmol/L.

La exposición sistémica a semaglutida aumentó de forma proporcional a la dosis.

Según los datos in vitro, el salcaprozato de sodio facilita la absorción de semaglutida. La absorción de semaglutida tiene lugar principalmente en el estómago.

La biodisponibilidad estimada de semaglutida tras su administración oral es de aproximadamente un 1%. La variabilidad en la absorción entre sujetos fue alta (el coeficiente de variación fue de aproximadamente 100%). La estimación de la biodisponibilidad intraindividual no fue fidedigna.

La absorción de semaglutida disminuye si se administra con alimentos o grandes volúmenes de agua. Tras la toma de la dosis, un periodo de ayuno más prolongado resulta en una mayor absorción.

Distribución: El volumen de distribución absoluto estimado en sujetos con diabetes tipo 2 es de aproximadamente 8 L. Semaglutida se encuentra ampliamente unida a proteínas plasmáticas (> 99%).

Metabolismo: Semaglutida se metaboliza mediante proteólisis del esqueleto peptídico y beta-oxidación secuencial de la cadena lateral del ácido graso. Se piensa que la enzima endopeptidasa neutra (NEP, por sus siglas en inglés) interviene en el metabolismo de semaglutida.

Eliminación: Las principales vías de eliminación de los metabolitos de semaglutida son la orina y las heces.

Aproximadamente el 3% de la dosis absorbida se excreta como semaglutida intacta a través de la orina.

Debido a la vida media de eliminación aproximada de 1 semana, semaglutida permanecerá en la circulación durante un tiempo aproximado de 5 semanas después de la última dosis.

El aclaramiento de semaglutida en pacientes con diabetes tipo 2 es de aproximadamente 0.04 L/h.

Cambio entre administración oral y subcutánea: No se puede predecir fácilmente el efecto del cambio entre semaglutida oral y subcutánea por la alta variabilidad farmacocinética de semaglutida oral. La exposición después de semaglutida oral 14 mg una vez al día es comparable con semaglutida subcutánea 0.5 mg una vez a la semana. No se ha establecido una dosis oral equivalente a semaglutida subcutánea 1.0 mg.

Poblaciones especiales:

Edad avanzada: La edad no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de semaglutida según los resultados de los estudios clínicos con pacientes de hasta 92 años de edad.

Género: El género no tuvo efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética de semaglutida.

Raza y etnia: La raza (blanca, negra o afroamericana, asiática) y la etnia (hispana o latina, no hispana o latina) no tuvieron ningún efecto sobre la farmacocinética de semaglutida.

Peso corporal: El peso corporal afectó a la exposición de semaglutida. Un peso corporal elevado se asoció con una menor exposición. Semaglutida proporcionó una exposición sistémica adecuada en el rango de peso corporal de 40-188 kg evaluado en los estudios clínicos.

Insuficiencia renal: La insuficiencia renal no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de semaglutida. Se evaluó la farmacocinética de semaglutida en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave y en pacientes con enfermedad renal terminal en diálisis en comparación con personas con una función renal normal en un estudio en el que se administraba durante 10 días consecutivos semaglutida una vez al día. Esto también se muestra en los datos de los estudios de fase 3a realizados en pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: La insuficiencia hepática no tuvo ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de semaglutida. Se evaluó la farmacocinética de semaglutida en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave en comparación con personas con función hepática normal en un estudio en el que se administraba semaglutida una vez al día durante 10 días consecutivos.

Enfermedad del tracto gastrointestinal superior: La enfermedad del tracto gastrointestinal superior (gastritis crónica y/o enfermedad por reflujo gastroesofágico) no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de semaglutida. Se evaluó la farmacocinética en pacientes con diabetes tipo 2 con o sin enfermedad del tracto gastrointestinal superior que recibieron dosis de semaglutida una vez al día durante 10 días consecutivos. Esto también se muestra en los datos de los estudios de fase 3a realizados en pacientes con diabetes de tipo 2 y enfermedad del tracto gastrointestinal superior.

Población pediátrica: No se ha estudiado semaglutida en pacientes pediátricos.

Farmacodinamia:

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos utilizados en la diabetes, análogos del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1).

Código ATC: A10BJ06.

Mecanismo de acción: Semaglutida es un análogo del GLP-1 con un 94% de homología de secuencia con el GLP-1 humano. Semaglutida actúa como un agonista del receptor GLP-1 que se une de forma selectiva al receptor de GLP-1 (el blanco molecular del GLP-1 endógeno o natural) y lo activa.

El GLP-1 es una hormona fisiológica que desempeña diversas funciones en la regulación del apetito y la glucosa, así como en el sistema cardiovascular. Los efectos sobre la glucosa y el apetito están mediados específicamente por los receptores del GLP-1 presentes en el páncreas y el cerebro.

Semaglutida reduce la glucosa en sangre de un modo dependiente de la glucosa, mediante la estimulación de la secreción de insulina y la disminución de la secreción de glucagón cuando la glucosa en sangre es elevada. Un ligero retraso en el vaciamiento gástrico en la fase posprandial temprana también está implicado en el mecanismo de disminución de la glucosa en sangre. Durante la hipoglucemia, semaglutida disminuye la secreción de insulina y no afecta a la secreción de glucagón. El mecanismo de acción de semaglutida es independiente de la vía de administración.

Semaglutida reduce el peso corporal y la grasa corporal mediante la reducción de la ingesta calórica, que implica una disminución general del apetito. Además, semaglutida reduce la preferencia por alimentos ricos en grasas.

Los receptores del GLP-1 se expresan en el corazón, el sistema vascular, el sistema inmunitario y los riñones. En los estudios clínicos realizados, semaglutida ejerce un efecto benéfico sobre los lípidos en sangre, disminuye la presión arterial sistólica y reduce la inflamación.

En los estudios realizados en animales, semaglutida atenúa el desarrollo de ateroesclerosis mediante la prevención de la progresión de la placa ateromatosa aórtica y la reducción de la inflamación en la placa.

Efectos farmacodinámicos: Las evaluaciones farmacodinámicas descritas más adelante se realizaron transcurridas 12 semanas de tratamiento con semaglutida administrada por vía oral.

Glucosa en ayuno y posprandial: Semaglutida reduce las concentraciones de glucosa tanto en ayuno como en la fase posprandial.

En pacientes con diabetes tipo 2, el tratamiento con semaglutida, en comparación con placebo, logró una reducción relativa del 22% [13; 30] en los valores de glucosa en ayuno y del 29% [19; 37] en los de glucosa posprandial.

Secreción de glucagón: Semaglutida disminuye las concentraciones de glucagón posprandial. En pacientes con diabetes tipo 2, en comparación con placebo, semaglutida logró la siguiente reducción relativa de glucagón: respuesta de glucagón posprandial del 29% [15; 41].

Vaciamiento gástrico: Semaglutida causa un ligero retraso del vaciamiento gástrico en la fase posprandial temprana, disminuyendo en un 31% [13; 46] la exposición al paracetamol (ABC0-1h) en la primera hora después de la comida, lo que reduce la velocidad a la que la glucosa aparece en la circulación sanguínea después de las comidas.

Lípidos en ayuno y posprandiales: Semaglutida, comparada con placebo, redujo las concentraciones en ayunas de los triglicéridos y del colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) en un 19% [8; 28] y un 20% [5; 33], respectivamente. La respuesta de los triglicéridos posprandiales y el colesterol VLDL a una comida con alto contenido en grasa se redujo en un 24% [9; 36] y un 21% [7; 32], respectivamente. La ApoB48 se redujo tanto en ayuno como en el estado posprandial en un 25% [2; 42] y un 30% [15; 43], respectivamente.

Eficacia clínica y seguridad: Se ha evaluado la eficacia y la seguridad de RYBELSUS® en ocho estudios de fase 3a globales aleatorizados y controlados. En siete de estos estudios, el objetivo principal fue la evaluación de la eficacia glucémica, mientras que en el estudio restante el objetivo principal fue la evaluación de la seguridad cardiovascular.

En los estudios se aleatorizaron a 8,842 pacientes con diabetes tipo 2 (5,169 tratados con semaglutida), de los cuales 1,165 padecían insuficiencia renal moderada. Los pacientes mostraban una media de edad de 61 años (entre 18 y 92 años), el 40% de ellos con 65 o más años de edad y el 8% con 75 o más años de edad. La eficacia de semaglutida se comparó con placebo o con tratamientos de referencia (sitagliptina, empagliflozina y liraglutida).

La eficacia de semaglutida no se vio afectada por la edad, el género, la raza, la etnia, el peso corporal, el índice de masa corporal (IMC), la duración de la diabetes, la enfermedad del tracto gastrointestinal superior ni el nivel de la función renal al inicio del ensayo.

PIONEER 1-Monoterapia: En un estudio doble ciego de 26 semanas, se aleatorizaron 703 pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlados con dieta y ejercicio para ser tratados con 3 mg de semaglutida, 7 mg de semaglutida, 14 mg de semaglutida o placebo una vez al día.

Tabla 1. Resultados de un estudio de 26 semanas en el que se compara semaglutida con placebo en monoterapia (PIONEER 1)

1 Independientemente de la interrupción del tratamiento o del inicio de la medicación de rescate (modelo mixto con imputación múltiple).

* p < 0.001 (sin contraste bilateral) para la superioridad, ajustado por multiplicidad.

§ p<0.05, no ajustado por multiplicidad; para “Pacientes que alcanzaron HbA1c < 7.0%”, el valor p es para la razón de probabilidades (odds ratio).

PIONEER 2-Semaglutida vs empagliflozina, ambas en combinación con metformina: En un estudio abierto de 52 semanas, se aleatorizaron 822 pacientes con diabetes tipo 2 para ser tratados con 14 mg de semaglutida una vez al día o 25 mg de empagliflozina una vez al día, ambas en combinación con metformina.

Tabla 2. Resultados de un estudio de 52 semanas en el que se compara semaglutida con empagliflozina (PIONEER 2)

1 Independientemente de la interrupción del tratamiento o del inicio de la medicación de rescate (modelo mixto con imputación múltiple).

* p < 0.001 (sin contraste bilateral) para la superioridad, ajustado por multiplicidad.

§ p < 0.05, no ajustado por multiplicidad; para “Pacientes que alcanzaron HbA1c < 7.0%”, el valor p es para la razón de probabilidades (odds ratio).

PIONEER 3-Semaglutida vs. sitagliptina, ambas en combinación con metformina o metformina con sulfonilurea: En un estudio doble ciego con doble simulación de 78 semanas, se aleatorizaron 1,864 pacientes con diabetes tipo 2 para ser tratados con 3 mg de semaglutida, 7 mg de semaglutida, 14 mg de semaglutida o 100 mg de sitagliptina una vez al día, en todos los casos en combinación con sólo metformina o con metformina y sulfonilurea. Las reducciones de la HbA1c y del peso corporal se mantuvieron a lo largo de las 78 semanas de duración del estudio.

Tabla 3. Resultados de un estudio de 78 semanas en el que se compara semaglutida con sitagliptina (PIONEER 3)

1 Independientemente de la interrupción del tratamiento o del inicio de la medicación de rescate (modelo mixto con imputación múltiple).

* p < 0.001 (sin contraste bilateral) para la superioridad, ajustado por multiplicidad.

§ p < 0.05, no ajustado por multiplicidad; para “Pacientes que alcanzaron HbA1c < 7.0%”, el valor p es para la razón de probabilidades (odds ratio).

PIONEER 4-Semaglutida vs. liraglutida y placebo, en todos los casos en combinación con metformina o metformina con un inhibidor del SGLT2: En un estudio doble ciego con doble simulación de 52 semanas, se aleatorizaron 711 pacientes con diabetes tipo 2 para ser tratados con 14 mg de semaglutida, 1.8 mg de liraglutida mediante inyección subcutánea o placebo una vez al día, en todos los casos en combinación con metformina o con metformina y un inhibidor del SGLT2.

Tabla 4. Resultados de un estudio de 52 semanas que compara semaglutida con liraglutida y placebo (PIONEER 4)

1 Independientemente de la interrupción del tratamiento o del inicio de la medicación de rescate (modelo mixto con imputación múltiple).

* p < 0.001 (sin contraste bilateral) para la superioridad, ajustado por multiplicidad.

§ p < 0.05, no ajustado por multiplicidad; para “Pacientes que alcanzaron HbA1c <7,0%”, el valor p es para la razón de probabilidades (odds ratio) a vs placebo.)

PIONEER 5-Semaglutida vs. placebo, ambos en combinación con insulina basal sola, metformina e insulina basal o metformina y/o sulfonilurea, en pacientes con insuficiencia renal moderada: En un estudio doble ciego de 26 semanas, se aleatorizaron 324 pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal moderada (TFGe 30-59 mL/min/1.73 m2) para ser tratados con 14 mg de semaglutida o placebo una vez al día. El medicamento del estudio se añadió al tratamiento antidiabético que el paciente recibía antes del estudio.

Tabla 5. Resultados de un estudio de 26 semanas en el que se compara semaglutida con placebo en pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal moderada (PIONEER 5)

1 Independientemente de la interrupción del tratamiento o del inicio de la medicación de rescate (modelo mixto con imputación múltiple).

* p < 0.001 (sin contraste bilateral) para la superioridad, ajustado por multiplicidad.

§ p < 0.05, no ajustado por multiplicidad; para “Pacientes que alcanzaron HbA1c < 7.0%”, el valor p es para la razón de probabilidades (odds ratio).

PIONEER 7-Semaglutida vs. sitagliptina, ambas en combinación con metformina, inhibidores del SGLT2, sulfonilurea o tiazolidinedionas. Estudio con ajuste de dosis flexible: En un estudio abierto de 52 semanas, se aleatorizaron 504 pacientes con diabetes tipo 2 para ser tratados con semaglutida (ajuste flexible de dosis de 3 mg, 7 mg y 14 mg una vez al día) o 100 mg de sitagliptina una vez al día, todas en combinación con 1 o 2 medicamentos hipoglucemiantes orales (metformina, inhibidores del SGLT2, sulfonilurea o tiazolidinedionas). La dosis de semaglutida se ajustó cada 8 semanas en función de la respuesta glucémica del paciente y su tolerancia. La dosis de 100 mg de sitagliptina fue fija. Se evaluó la eficacia y la seguridad de semaglutida en la semana 52.

En la semana 52, la proporción de pacientes en tratamiento con 3 mg, 7 mg y 14 mg de semaglutida fue aproximadamente el 10%, el 30% y el 60%, respectivamente.

Tabla 6. Resultados de un estudio de 52 semanas con ajuste flexible de dosis en el que se compara semaglutida con sitagliptina (PIONEER 7)

1 Independientemente de la interrupción del tratamiento (el 16.6% de los pacientes con una dosis flexible de semaglutida y el 9.2% con sitagliptina, donde el 8.7% y el 4.0%, respectivamente, se debieron a eventos adversos (AEs, por sus siglas en inglés) o del inicio de la medicación de rescate (modelo mixto con imputación múltiple).

* p < 0.001 (sin contraste bilateral) para la superioridad, ajustado por multiplicidad (para “Pacientes que alcanzaron una HbA1c < 7.0%”, el valor p es para la razón de probabilidades [odds ratio]).

PIONEER 8-Semaglutida vs. placebo, ambos en combinación con insulina, con o sin metformina: En un estudio doble ciego de 52 semanas, se aleatorizaron 731 pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlados con insulina (basal, basal/bolo o premezclada) con o sin metformina para ser tratados con 3 mg de semaglutida, 7 mg de semaglutida, 14 mg de semaglutida o placebo una vez al día.

Tabla 7. Resultados de un ensayo de 52 semanas en el que se compara semaglutida con placebo en combinación con insulina (PIONEER 8)

1 Independientemente de la interrupción del tratamiento o del inicio de la medicación de rescate (modelo mixto con imputación múltiple).

* p < 0.001 (sin contraste bilateral) para la superioridad, ajustado por multiplicidad.

§ p < 0.05, no ajustado por multiplicidad; para “Pacientes que alcanzaron HbA1c <7.0%”, el valor p es para la razón de probabilidades (odds ratio).

+ En la semana 52, la dosis diaria total de insulina con semaglutida fue menor, de forma estadísticamente significativa, que con placebo.

Evaluación cardiovascular: En un estudio doble ciego (PIONEER 6), se aleatorizaron 3,183 pacientes con diabetes tipo 2 con alto riesgo cardiovascular para ser tratados con 14 mg de RYBELSUS® una vez al día o con placebo, además del tratamiento estándar. El periodo medio de observación fue de 16 meses.

El criterio de valoración principal fue el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la primera aparición de un episodio adverso cardiovascular grave (MACE, por sus siglas en inglés): muerte cardiovascular, infarto al miocardio no fatal o accidente cerebrovascular no fatal.

Los pacientes aptos para participar en el estudio tenían: 50 años de edad o más y enfermedad cardiovascular establecida y/o enfermedad renal crónica confirmada, o 60 años de edad o más y únicamente factores de riesgo cardiovascular. En total, 1,797 pacientes (56,5%) padecían enfermedad cardiovascular establecida sin enfermedad renal crónica, 354 (11.1%) presentaban únicamente enfermedad renal crónica y 544 (17.1%) sufrían tanto enfermedad cardiovascular como enfermedad renal. 488 pacientes (15.3%) presentaban únicamente factores de riesgo cardiovascular. La edad promedio en el inicio del estudio fue de 66 años y el 68% de los pacientes eran hombres. La duración promedio de la diabetes fue de 14.9 años y el IMC promedio de 32.3 kg/m2. Los antecedentes médicos fueron accidente cerebrovascular (11.7%) e infarto al miocardio (36.1%).

El número total de primeras apariciones de MACE fue 137: 61 (3.8%) se produjeron con semaglutida y 76 (4,8%) con placebo. El análisis del tiempo transcurrido hasta el primer MACE dio como resultado un cociente de riesgo (HR, por sus siglas en inglés) de 0.79 [0.57; 1.11]IC 95%.

Figura 1. Incidencia acumulada de la primera aparición de un MACE en el PIONEER 6

Gráfica de la incidencia acumulada del criterio de valoración principal (compuesto por muerte por causas cardiovasculares, infarto al miocardio no fatal o evento cerebrovascular no fatal) con muerte por causas no cardiovasculares como riesgo competitivo.

Siglas: IC: intervalo de confianza, HR: cociente de riesgo.

El efecto del tratamiento para el criterio de valoración principal compuesto y sus componentes en el ensayo PIONEER 6 se muestran en la Figura 2.

Figura 2. Efecto del tratamiento para el criterio de valoración principal compuesto, sus componentes y muerte por cualquier causa (PIONEER 6)

Peso corporal: Al final del tratamiento, el 27-45% de los pacientes habían alcanzado una pérdida de peso ≥ 5% y el 6-16% había alcanzado una pérdida de peso ≥ 10% con semaglutida en comparación con 12-39% y 2-8% con los comparadores activos, respectivamente.

Presión arterial: El tratamiento con semaglutida redujo la presión arterial sistólica en 2-7 mmHg.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes (salcaprozato de sodio, polividona, celulosa microcristalina, estearato de magnesio).

Embarazo y lactancia. En niños y adolescentes menores de 18 años.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

No se use RYBELSUS® durante el embarazo y lactancia.

Mujeres en edad fértil: Se recomienda que las mujeres en edad fértil utilicen métodos anticonceptivos durante el tratamiento con semaglutida.

Embarazo: Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad en la reproducción (ver la sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Los datos relativos al uso de semaglutida en mujeres embarazadas son limitados. Por tanto, no se debe utilizar semaglutida durante el embarazo. Se debe interrumpir el tratamiento con semaglutida en caso de que una paciente desee quedar embarazada o si se produce un embarazo. Debido a la larga vida media de semaglutida, el tratamiento se debe interrumpir al menos 2 meses antes de un embarazo planeado (ver la sección Farmacocinética).

Lactancia: En ratas lactantes, semaglutida, salcaprozato de sodio y/o sus metabolitos se excretaron en la leche materna. Debido a que no es posible excluir el riesgo en niños lactantes, RYBELSUS® no se debe utilizar durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: En 10 estudios clínicos de fase 3a, 5,707 pacientes fueron expuestos a semaglutida, sola o en combinación con otros hipoglucemiantes. La duración del tratamiento osciló entre 26 semanas y 78 semanas. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante los estudios clínicos fueron trastornos gastrointestinales, como náuseas (muy frecuentes), diarrea (muy frecuentes) y vómitos (frecuentes).

Tabla de reacciones adversas: En la Tabla 8 se enumeran las reacciones adversas identificadas en los estudios de fase 3 (se describen más detalladamente en la sección Farmacodinamia) y reportes posteriorres a la comercialización en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Las frecuencias de las reacciones adversas (excepto complicaciones de la retinopatía diabética, ver nota al pie de la Tabla 8) se basan en el conjunto de estudios de fase 3a, con excepción del estudio de seguridad cardiovascular.

A continuación, se indican las reacciones adversas según el sistema de clasificación de órganos y la frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen del siguiente modo: muy frecuentes: (≥ 1/10 ); frecuentes: (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes: (≥ 1/1,000 a < 1/100); raras: (≥ 1/10,000 a < 1/1,000) y muy raras: (< 1/10,000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 8. Frecuencia de reacciones adversas de semaglutida oral

a) La hipoglucemia se define como glucemia < 3.0 mmol/L o < 54 mg/dL.

b) Las complicaciones de la retinopatía diabética constituyen un criterio compuesto de fotocoagulación de la retina, tratamiento con agentes intravítreos, hemorragia del vítreo y ceguera relacionada con la diabetes (poco frecuentes). La frecuencia se basa en el ensayo de seguridad cardiovascular con semaglutida subcutánea, pero no se puede excluir que el riesgo de complicaciones de la retinopatía diabética identificado se también aplicable a RYBELSUS®.

c) Término agrupado que cubre también los eventos adversos relacionados con la hipersensibilidad, como erupción cutánea y urticaria.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas:

Hipoglucemia: La hipoglucemia severa se observó principalmente cuando semaglutida se usó con una sul- fonilurea (< 0.1% de los sujetos, < 0.001 episodios/años-pacientes) o insulina (1.1% de los sujetos, 0.013 episodios/años-paciente). Se observaron pocos episodios (0.1% de los sujetos, 0.001 episodios/años-paciente) al administrar semaglutida en combinación con antidiabéticos orales distintos de las sulfonilureas.

Reacciones adversas gastrointestinales: En los pacientes tratados con semaglutida, se produjeron náuseas en un 15%, diarrea en un 10% y vómitos en un 7%. La mayoría de los episodios fueron de leves a moderados en gravedad y transitorios. Los episodios causaron la interrupción del tratamiento en un 4% de los pacientes. Los episodios se notificaron con mayor frecuencia durante los primeros meses del tratamiento.

Se ha notificado pancreatitis aguda confirmada por adjudicación en estudios de fase 3a, semaglutida (< 0.1%) y comparador (0.2%). En el estudio de seguridad cardiovascular, la frecuencia de pancreatitis aguda confirmada por adjudicación fue 0.1% para semaglutida y 0.2% para placebo (ver la sección Precauciones generales).

Complicaciones de la retinopatía diabética: Se llevó a cabo un estudio clínico de 2 años de duración con semaglutida subcutánea en el que participaron 3,297 pacientes con diabetes tipo 2 de larga evolución, alto riesgo cardiovascular y un nivel de glucosa en sangre no controlado adecuadamente. En este estudio, los episodios adjudicados de complicaciones de la retinopatía diabética ocurrieron en más pacientes tratados con semaglutida subcutánea (3.0%) que en los que recibieron placebo (1.8%). Esto se observó en pacientes en tratamiento con insulina y con retinopatía diabética previamente diagnosticada. La diferencia de tratamiento apareció de manera temprana y se mantuvo a lo largo del estudio. La evaluación sistemática de la complicación de la retinopatía diabética sólo se realizó en el ensayo de seguridad cardiovascular con semaglutida subcutánea. En estudios clínicos con RYBELSUS® de hasta 18 meses de duración en los que participaron 6,352 pacientes con diabetes tipo 2, se notificaron acontecimientos adversos relacionados con retinopatía diabética en proporciones similares en pacientes tratados con semaglutida (4.2%) y con los comparadores (3.8%).

Inmunogenicidad: De acuerdo con las propiedades potencialmente inmunogénicas de los medicamentos que contienen proteínas o péptidos, los pacientes pueden desarrollar anticuerpos tras el tratamiento con semaglutida. La proporción de pacientes con un resultado positivo en el análisis de anticuerpos antisemaglutida en cualquier momento posterior al inicio del estudio fue baja (0.5%) y, al final del estudio, ningún paciente presentó anticuerpos neutralizantes antisemaglutida ni anticuerpos antisemaglutida con efecto neutralizante del GLP-1 endógeno.

Aumento de la frecuencia cardiaca: Se ha observado un aumento de la frecuencia cardiaca con los agonistas del receptor del GLP-1. En los pacientes de los estudios de fase 3a tratados con RYBELSUS®, se observó un cambio medio de entre 0 y 4 latidos por minuto (lpm) partiendo de frecuencias iniciales de entre 69 y 76 lpm.

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales de la salud a notificar las sospechas de reacciones adversas.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad a dosis repetidas o genotoxicidad.

Los tumores tiroideos de células C no fatales observados en roedores son un efecto de clase de los agonistas del receptor del GLP-1. Según los estudios de carcinogenicidad de 2 años realizados en ratas y ratones, semaglutida causó tumores tiroideos de células C a exposiciones clínicamente relevantes. No se observó ningún otro tumor relacionado con el tratamiento. Los tumores de células C observados en roedores están provocados por un mecanismo específico no genotóxico mediado por el receptor del GLP-1 al que los roedores son especialmente sensibles. La relevancia en humanos se considera menor, pero no se puede excluir completamente.

En estudios de fertilidad realizados en ratas, semaglutida no afectó a la conducta de apareamiento ni a la fertilidad de los machos. En las ratas hembras, se observó un aumento de la duración del ciclo reproductivo y una ligera disminución de los cuerpos lúteos (ovulaciones) en dosis que producían pérdida de peso corporal materno.

En los estudios de desarrollo embriofetal realizados en ratas, semaglutida causó embriotoxicidad por debajo de exposiciones clínicamente relevantes. Semaglutida provocó disminuciones marcadas del peso corporal materno y una reducción de la supervivencia y el crecimiento embrionarios.

En los fetos, se observaron importantes malformaciones esqueléticas y viscerales, con afectación de huesos largos, costillas, vértebras, cola, vasos sanguíneos y ventrículos cerebrales. Las evaluaciones mecanísticas realizadas indicaron que la embriotoxicidad estaba relacionada con una alteración del suministro de nutrientes al embrión a través del saco vitelino de la rata, mediado por el receptor del GLP-1. Debido a las diferencias entre especies en términos de anatomía y función del saco vitelino, así como de la falta de expresión del receptor del GLP-1 en el saco vitelino de primates no humanos, se considera que es improbable que este mecanismo sea relevante en humanos. Sin embargo, no se puede excluir un efecto directo de semaglutida en el feto.

En los estudios de toxicidad para el desarrollo realizados en conejos y monos cynomolgus, se observó un aumento del número de casos de interrupción de la gestación y un ligero aumento de la incidencia de anomalías fetales con exposiciones clínicamente relevantes. Estos hallazgos coincidieron con una marcada pérdida de peso corporal materno de hasta el 16%.

Se desconoce si estos efectos están relacionados con la reducción de la ingesta alimentaria materna como efecto directo del GLP-1.

El crecimiento y el desarrollo posnatales se evaluaron en monos cynomolgus. Las crías fueron ligeramente más pequeñas al nacer, pero se recuperaron durante el periodo de lactancia.

En ratas jóvenes, semaglutida causó un retraso de la madurez sexual tanto en machos como en hembras. No obstante, estos retrasos no afectaron en modo alguno a la fertilidad ni a la capacidad reproductiva de ninguno de los dos sexos, ni a la capacidad de las hembras para mantener la gestación.

Fertilidad: Se desconoce el efecto de semaglutida sobre la fertilidad en los seres humanos. Semaglutida no afectó la fertilidad de las ratas macho. En el caso de las ratas hembra, se observó un aumento de la duración del ciclo reproductivo y una ligera disminución del número de ovulaciones en dosis asociadas con pérdida de peso corporal materno.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Semaglutida retrasa el vaciamiento gástrico, lo cual puede influir en la absorción de otros medicamentos orales.

Efectos de semaglutida sobre otros medicamentos:

Tiroxina: La exposición total (ABC, por sus siglas en inglés) de tiroxina (ajustada en función de los niveles endógenos) se incrementó un 33% tras la administración de una única dosis de levotiroxina. La exposición máxima (Cmáx) permaneció sin cambios. Se debe considerar la mo- nitorización de los parámetros tiroideos en pacientes tratados con semaglutida al mismo tiempo que con levotiroxina.

Warfarina: Semaglutida no modificó la ABC ni la Cmáx de los enantiómeros R y S de warfarina tras la administración de una única dosis de warfarina, asimismo, los efectos farmacodinámicos de warfarina, medidos por la ratio internacional normalizada (INR, por sus siglas en inglés), no se vieron afectados de una forma clínicamente relevante. No obstante, se recomienda un control frecuente de la INR al inicio del tratamiento con semaglutida en pacientes tratados con warfarina u otros derivados de la cumarina.

Rosuvastatina: La ABC de rosuvastatina aumentó en un 41% [IC 90%:24;60] cuando fue administrado de manera conjunta con semaglutida. Debido al amplio margen terapéutico de rosuvastatina, la magnitud de los cambios en la exposición no se considera clínicamente relevante.

Digoxina, anticonceptivos orales, metformina, furosemida: No se observó ningún cambio clínico relevante en la ABC o la Cmáx de digoxina, anticonceptivos orales (con etinilestradiol y levonorgestrel), metformina o furosemida cuando se administraron de manera conjunta con semaglutida.

No se han evaluado interacciones con medicamentos con muy baja biodisponibilidad (F: 1%).

Efectos de otros medicamentos sobre la semaglutida:

Omeprazol: No se observó ningún cambio clínicamente relevante en la ABC o la Cmáx de semaglutida cuando se administró con omeprazol.

En un ensayo en el que se investigó la farmacocinética de semaglutida administrada de manera conjunta con otras cinco tabletas se redujo la ABC de semaglutida en un 34% y la Cmáx en un 32%. Esto sugiere que la presencia de varias tabletas en el estómago influye en la absorción de semaglutida si se administran al mismo tiempo. Después de administrar semaglutida, los pacientes deben esperar 30 minutos antes de tomar otros medicamentos orales (ver la sección Dosis y vía de administración).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

En todos los estudios PIONEER, los parámetros hematológicos y bioquímicos fueron estables a través del tiempo y no difirieron entre los grupos de tratamiento. Para todos los parámetros, no se observó un patrón relevante en términos de valores extremos (esto es, valores por debajo o por arriba del margen normal). Específicamente, de acuerdo con el bajo potencial inmunogénico observado de semaglutida oral, no hubo indicios de que los anticuerpos antisemaglutida impacten el perfil de seguridad de semaglutida oral. Como se resume a continuación, se realizaron evaluaciones separadas para amilasa y lipasa, creatina cinasa y lactato (acidosis láctica).

Los aumentos en las concentraciones de las enzimas pancreáticas amilasa y lipasa están bien establecidos para medicamentos con base en incretinas, tales como GLP-1 RAs. Como se ha visto para semaglutida subcutánea, las concentraciones de amilasa y lipasa en sangre aumentaron durante las 14 semanas iniciales de los estudios PIONEER; posteriormente, las concentraciones se estabilizaron y se acercaron a la basal hacia el final del estudio (esto es, después de la discontinuación del producto del estudio). La proporción de sujetos con concentraciones de amilasa y/o lipasa por debajo del margen normal no difirió entre semaglutida oral y los comparadores activos, pero fue mayor con semaglutida oral que con el placebo.

Debido a que las observaciones no fueron predictivas de inicio de pancreatitis (en ausencia de otros signos y síntomas de pancreatitis), las concentraciones elevadas de amilasa y la pancreatitis observadas no se consideraron una preocupación de seguridad.

Las concentraciones de creatina cinasa en sangre fueron evaluadas cuidadosamente debido a una orientación regulatoria con base en hallazgos inconclusos en el estudio de fase 2 de semaglutida oral (estudio 3790). Durante los estudios PIONEER (fase 3a), las concentraciones de creatina cinasa fueron estables y no cambiaron de manera relevante debido al tratamiento con semaglutida oral. Más aún, se observaron concentraciones extremas, transitorias, clínicamente importantes de creatina cinasa (más de 10 veces el límite superior del margen normal), sólo en unos pocos sujetos. Así, no se observó ninguna preocupación de seguridad con respecto a la creatina cinasa.

Se tuvo atención específica en la acidosis láctica en la evaluación de seguridad de semaglutida oral debido a los indicios no clínicos esporádicos de que los niveles supraterapéuticos de SNAC (el componente potenciador de la absorción de semaglutida oral) podía interferir con la respiración celular debido a un impacto negativo en la cadena de transporte electrónico en la mitocondria (inhibición del complejo I). Un marcador bien establecido en humanos de tal inhibición son las concentraciones elevadas de lactato en sangre, las cuales fueron, por lo tanto, evaluadas en PIONEER 1 y 2, así como en el estudio de farmacología clínica 4247.

No hubo ninguna correlación entre la concentración de SNAC y la concentración de lactato en sangre. Más aún, hubo muy pocos informes de eventos de acidosis láctica durante los estudios PIONEER y tales eventos fueron considerados como no relacionados con el producto del estudio. Así, la información de los tres estudios clínicos no señala un riesgo de acidosis láctica con semaglutida oral.

PRECAUCIONES GENERALES:

Trazabilidad: Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

General: No se debe utilizar semaglutida en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética. Se ha notificado cetoacidosis diabética en pacientes insulinodependientes que tuvieron una interrupción rápida o redujeron la dosis de insulina cuando se inició el tratamiento con un agonista del receptor del GLP-1 (ver sección Dosis y vía de administración).

No existe experiencia clínica en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva de clase IV según la clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA, por sus siglas en inglés) y, por lo tanto, no se recomienda el uso de semaglutida en estos pacientes.

No existe experiencia clínica sobre el uso de semaglutida en pacientes sometidos a cirugía bariátrica.

Efectos gastrointestinales y deshidratación: El uso de agonistas del receptor de GLP-1 se puede asociar con reacciones adversas gastrointestinales que pueden causar deshidratación, lo que en raros casos puede producir a su vez un deterioro de la función renal (ver la sección de Reacciones secundarias y adversas). Se debe advertir a los pacientes tratados con semaglutida del riesgo potencial de deshidratación en relación con los efectos adversos gastrointestinales y tomar precauciones para evitar una pérdida de líquidos.

Pancreatitis aguda: Se ha observado pancreatitis aguda con el uso de agonistas del receptor del GLP-1. Se debe informar a los pacientes de los síntomas característicos de la pancreatitis aguda. Ante la sospecha de pancreatitis, se debe interrumpir el tratamiento con semaglutida y éste no se debe reanudar si se confirma el diagnóstico de pancreatitis. Se debe extremar la precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis antes de utilizar semaglutida.

Hipoglucemia: Los pacientes tratados con semaglutida en combinación con una sulfonilurea o insulina podrían presentar un mayor riesgo de hipoglucemia (ver la sección de Reacciones secundarias y adversas). Es posible disminuir el riesgo de hipoglucemia reduciendo la dosis de sulfonilurea o de insulina al inicio del tratamiento con semaglutida (ver la sección Dosis y vía de administración).

Retinopatía diabética: Se ha observado un riesgo mayor de desarrollar complicaciones de retinopatía diabética en el caso de los pacientes con dicha enfermedad tratados con insulina y semaglutida subcutánea, un riesgo que no se puede excluir con la administración de semaglutida por vía oral (ver datos en la sección Reacciones secundarias y adversas). Se debe extremar la precaución al usar semaglutida en pacientes con retinopatía diabética preexistente. Es preciso controlar cuidadosamente a estos pacientes, así como tratarlos según las directrices clínicas correspondientes. La mejora rápida del control glucémico se ha asociado con un empeoramiento temporal de la retinopatía diabética, pero no se pueden excluir otros mecanismos. Un adecuado control glucémico reduce el riesgo de retinopatía diabética a largo plazo.

Respuesta al tratamiento: Se recomienda el cumplimiento del tratamiento para conseguir un efecto óptimo de sema- glutida. Si la respuesta al tratamiento con semaglutida es menor de lo esperado, el médico debe tener en cuenta que puede deberse a una baja absorción por la variabilidad en la absorción de semaglutida y puede ser mínima (2-4% de los pacientes no tendrán ninguna exposición) y baja biodisponibilidad absoluta de semaglutida.

Contenido de sodio: Este medicamento contiene 23 mg de sodio por tableta, equivalente al 1% de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:

La influencia de semaglutida sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, se pueden experimentar mareos principalmente durante el aumento de la dosis. La conducción o el uso de máquinas se deben realizar con precaución si se presentan mareos.

Cuando se utilice en combinación con una sulfonilurea o una insulina, se debe advertir a los pacientes que extremen las precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen y utilizan máquinas, lo que puede reducir su capacidad de concentración (ver la sección Precauciones generales).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Dosis: La dosis inicial de semaglutida es de 3 mg una vez al día durante un mes. Al cabo de un mes, la dosis se debe aumentar a una dosis de mantenimiento de 7 mg una vez al día. Transcurrido al menos un mes con una dosis de 7 mg una vez al día, la dosis se puede aumentar a una dosis de mantenimiento de 14 mg una vez al día para mejorar aún más el control glucémico.

La dosis diaria máxima recomendada de semaglutida es 14 mg. No se ha estudiado la toma de dos tabletas de 7 mg para lograr el efecto de una dosis de 14 mg, por lo que no se recomienda.

Para más información sobre cómo hacer el cambio entre semaglutida oral y subcutánea, ver sección Farmacocinética.

Cuando se usa semaglutida en combinación con metformina y/o un inhibidor del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) o una tiazolidinediona, las dosis de metformina y/o de iSGLT2 o tiazolidinediona empleadas en ese momento se pueden mantener sin cambios.

Cuando semaglutida se usa en combinación con una sulfonilurea o con insulina, se debe considerar una disminución de la dosis de sulfonilurea o de la insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver sección Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

No es necesario el automonitoreo glucémico en sangre para ajustar la dosis de semaglutida.

El automonitoreo de la glucosa en sangre es necesario para ajustar la dosis de sulfonilurea e insulina, especialmente cuando se comienza el tratamiento con semaglutida y se reduce la dosis de insulina. Se recomienda reducir la dosis de insulina de forma gradual.

Dosis olvidadas: Si se olvida una dosis, se debe omitir la dosis olvidada y tomar la próxima dosis al día siguiente.

Poblaciones especiales:

Edad avanzada: No es necesario un ajuste de dosis en función de la edad. La experiencia clínica en pacientes ≥ 75 años es limitada (ver sección Farmacocinética).

Insuficiencia renal: No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave. La experiencia relativa al uso de semaglutida en pacientes con insuficiencia renal grave es limitada. No se recomienda semaglutida en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ver sección Farmacocinética).

Insuficiencia hepática: No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática. La experiencia relativa al uso de semaglutida en pacientes con insuficiencia hepática grave es limitada. Se debe extremar la precaución al tratar a estos pacientes con semaglutida (ver sección Farmacocinética).

Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de RYBELSUS® en niños y adolescentes menores de 18 años.

No se dispone de datos.

Forma de administración: RYBELSUS® es una tableta para administración por vía oral una vez al día.

• Este medicamento debe tomarse por la mañana en ayuno.

• Se debe ingerir entero con un sorbo de agua (hasta medio vaso de agua equivalente a 120 mL). Las tabletas no se deben partir, triturar ni masticar, ya que no se conoce si esto afecta a la absorción de semaglutida.

• Los pacientes deben esperar al menos 30 minutos antes de comer o beber o tomar otros medicamentos orales. Si se espera menos de 30 minutos, la absorción de semaglutida disminuye (ver las secciones Interacciones medicamentosas y de otro género y Farmacocinética).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Los efectos de la sobredosis de semaglutida en estudios clínicos se pueden asociar con trastornos gastrointestinales. En caso de sobredosis, se debe iniciar el tratamiento de soporte adecuado en función de los síntomas y signos clínicos del paciente. Puede ser necesario un periodo prolongado de observación y tratamiento de los síntomas, teniendo en cuenta la larga vida media de semaglutida de aproximadamente 1 semana (ver la sección Farmacocinética).

No existe un antídoto específico para la sobredosis de semaglutida.

PRESENTACIONES:

RYBELSUS® 3 mg: Caja de cartón con 10, 30, 60 o 90 tabletas.

RYBELSUS® 7 mg: Caja de cartón con 10, 30, 60 o 90 tabletas.

RYBELSUS® 14 mg: Caja de cartón con 10, 30, 60 o 90 tabletas.

Todas las presentaciones con instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30° C. Mantener en el blíster original para protegerlo de la luz y la humedad.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance ni a la vista de los niños. No se use en menores de 18 años. No se use RYBELSUS® durante el embarazo y lactancia. No se administre si el empaque ha sido violado. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normatividad local.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Titular del Registro Sanitario:

Novo Nordisk A/S

Novo Allé,

Bagsværd, 2880,

Dinamarca.

Representante Legal:

NOVO NORDISK MÉXICO, S.A. de C.V.

Homero 1500 Piso 3, Col. Polanco Chapultepec, C.P. 11560, Miguel Hidalgo, Ciudad de México, México.

Reg. Núm. 135M2021 SSA IV

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