FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada COMPRIMIDO contiene:
Vigabatrina 500 mg
Excipiente cbp 1 comprimido

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Anticonvulsivante:

SABRIL® está indicado en el tratamiento de la epilepsia. Se puede emplear en asociación o como monoterapia en pacientes con epilepsia no controlada satisfactoriamente por la terapia convencional, o como monoterapia en pacientes con epilepsia diagnosticada recientemente. También está indicado como monoterapia en el tratamiento de las crisis parciales y crisis tónico-clónicas secundariamente generalizadas así como en espasmos infantiles (Síndrome de West).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Después de la administración oral vigabatrina se absorbe por completo. Un estudio sobre el efecto de los alimentos que involucró la administración de vigabatrina a voluntarios sanos en ayunas y en condiciones de alimentación indicó que la Cmáx disminuyó en un 33%, Tmáx aumentó a 2 horas y el AUC permaneció sin cambios en condiciones de alimentación.

Vigabatrina se distribuye ampliamente en todo el cuerpo; el volumen medio de distribución en estado estacionario es 1.1L/Kg (CV= 20%). Las concentraciones de vigabatrina en líquido cefalorraquídeo (LCR) representan aproximadamente el 10% de la concentración sanguínea correspondiente. Se ha establecido la bioequivalencia entre la solución oral y los comprimidos.

Vigabatrina mostró farmacocinética lineal después de la administración de dosis únicas que varían de 0.5 g a 4 g, y después de la administración de dosis repetidas de 0.5 g y 2.0 g dos veces al día.

Vigabatrina no se metaboliza significativamente; se elimina principalmente a través de la excreción renal. La vida media terminal es de aproximadamente 5.7 horas para bebés (5 meses a 2 años), 9.5 horas para niños (10 años a 16 años) y 10.5 horas para adultos. Después de la administración de Vigabatrina marcada con 14C en voluntarios sanos de sexo masculino, aproximadamente el 95% de la radiactividad total se recuperó en la orina durante 72 horas con el fármaco original, que representa un 80% aproximadamente. Los estudios del metabolismo de fármacos in vitro indican que vigabatrina induce CYP2C9 in vivo en concentraciones de un orden mayor que la Cmáx terapéutica. Vigabatrina no induce otros sistemas enzimáticos del citocromo P450 hepático.

Fenitoína:

Se informó una reducción promedio de 16% a 20% en los niveles plasmáticos totales de fenitoína en estudios clínicos controlados en adultos. Aunque los ajustes de la dosis de fenitoína no son rutinariamente necesarios, se debe considerar el ajuste de la dosis de fenitoína si está clínicamente indicado.

Unión a proteínas plasmáticas:

Vigabatrina no se une a las proteínas plasmáticas.

Otros fármacos antiepilépticos:

Cuando se coadministra con vigabatrina, la concentración de fenobarbital (fenobarbital o primidona) se redujo en un promedio de 8% a 16%, y las concentraciones plasmáticas de valproato de sodio se redujeron en un promedio de 8%. Estas reducciones no parecen ser clínicamente relevantes. Con base en la farmacocinética de la población, carbamazepina, clorazepato, primidona y valproato de sodio parecen no tener efecto en las concentraciones plasmáticas de vigabatrina.

Clonazepam:

En un estudio de 12 adultos sanos, la administración conjunta de clonazepam (0,5 mg) no tuvo efecto farmacocinético sobre las concentraciones de vigabatrina (1,5 g dos veces al día).

Vigabatrina aumenta la Cmáx media de clonazepam en un 30% y disminuye la Tmáx media en un 45%.

Alcohol:

La administración concomitante de etanol (0,6 g/kg) con vigabatrina (1,5 g dos veces al día) indicó que ninguno de los fármacos influye en la farmacocinética del otro.

Anticonceptivos orales:

En un estudio doble ciego controlado con placebo que utilizó anticonceptivos orales (30 μg de etinilestradiol y 150 μg de levonorgestrel), vigabatrina (3 g/día) no interfirió significativamente con el metabolismo del anticonceptivo mediado por la isoenzima analizada del citocromo P450 (CYP3A). Además, después del tratamiento con etinilestradiol y levonorgestrel no se encontraron diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos (semivida de eliminación, AUC, Cmáx, aclaramiento oral aparente, tiempo máximo y volumen aparente de distribución) de vigabatrina. Según este estudio, es poco probable que la vigabatrina afecte la eficacia de los anticonceptivos orales esteroideos.

Poblaciones especiales:

• Geriátrico. El aclaramiento renal de vigabatrina en pacientes sanos de edad avanzada (≥ 65 años de edad) fue 36% menor que en pacientes sanos más jóvenes. Este hallazgo se confirma mediante el análisis de la farmacocinética poblacional de datos de pacientes en un ensayo clínico controlado en EE. UU.

• Pediátrico. El aclaramiento de vigabatrina es de 2,4 L/h para lactantes (5 meses a 2 años), 5,8 L/h para niños (10 a 16 años) y 7 L/h para adultos.

• Género. No se observaron diferencias de género en los parámetros farmacocinéticos de vigabatrina.

• Raza. Una comparación de estudio cruzado entre 23 pacientes caucásicos y 7 japoneses que recibieron 1, 2 y 4 g de vigabatrina indicó que el AUC, la Cmáx y vida media fueron similares para las dos poblaciones pero la depuración renal media de los pacientes caucásicos (5,2 L/h) fue aproximadamente 25% mayor que la de los pacientes japoneses (4,0 L/h).

• Insuficiencia renal. los valores medios de AUC aumentaron en un 30% y los valores de la vida media terminal aumentaron en un 55% (8.1 h frente a 12,5 h) en pacientes adultos con insuficiencia renal leve (CLcr: > 50-80 mL/min) en comparación con sujetos normales.

La media de AUC aumentó dos veces y la vida media terminal aumentó dos veces en pacientes adultos con insuficiencia renal moderada (CLcr: > 30-50 mL/min) en comparación con sujetos en condiciones normales.

La media de AUC aumentó 4,5 veces y la vida media terminal aumentó 3,5 veces en pacientes adultos con insuficiencia renal grave (CLcr: > 10-30 mL/min) en comparación con sujetos en condiciones normales.

El ajuste de la dosis, que incluye iniciar con una dosis más baja, se recomienda para pacientes adultos con cualquier grado de insuficiencia renal.

La información sobre cómo ajustar la dosis en niños con insuficiencia renal no está disponible. Aunque no se dispone de información sobre el efecto de la insuficiencia renal sobre el aclaramiento de vigabatrina en pacientes pediátricos de 10 años en adelante, la dosificación puede calcularse con base en los datos de adultos y una fórmula establecida. [Ver Dosis y administración].

• Insuficiencia hepática: Vigabatrina no se metaboliza significativamente. No se ha estudiado su farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepática.

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción:

El mecanismo preciso del efecto anticonvulsivo de vigabatrina es desconocido, pero se cree que es resultado de su potente acción como inhibidor selectivo e irreversible de la transaminasa del ácido-ℽ-aminobutírico (GABA-T), que es la enzima responsable del metabolismo del neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central (SNC) ácido-ℽ-aminobutírico (GABA). Esta acción da como resultado niveles elevados de GABA en el SNC. No se ha establecido una correlación directa entre la concentración plasmática y la eficacia. Se supone que la duración del efecto del fármaco depende de la tasa de resíntesis de la enzima más que de la tasa de eliminación del fármaco en la circulación sistémica.

Concentración asociada con efectos tóxicos y/o terapéuticos:

El tiempo hasta la concentración máxima (Tmáx) es de aproximadamente 1 hora para niños (10 años hasta 16 años) y adultos, y aproximadamente 2.5 horas para niños (5 meses a 2 años). Hubo poca acumulación con dosis múltiples en pacientes adultos y pediátricos. La administración oral de vigabatrina dio como resultado un aumento lineal de la concentración suboccipital de fluido cerebro espinal de vigabatrina a dosis de 1.5 a 4.5 g.

CONTRAINDICACIONES:

SABRIL® está contraindicado en pacientes con historia de hipersensibilidad a vigabatrina o a alguno de los componentes de la fórmula así como durante el embarazo.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Uso durante el embarazo:

Vigabatrina produce toxicidad en el desarrollo, incluyendo efectos teratogénicos y neurohistopatológicos, cuando se administra a animales preñados a dosis clínicamente relevantes. Además, se observó neurotoxicidad en el desarrollo en ratas tratadas con vigabatrina durante el periodo postnatal, correspondiente al tercer trimestre del embarazo humano. No hay estudios adecuados o controlados en mujeres embarazadas. SABRIL® debe utilizarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifique el riesgo para el feto.

La administración de vigabatrina (dosis oral de 50 a 200 mg/kg) en conejas preñadas durante la organogénesis se asoció con una mayor incidencia de malformaciones (paladar hendido) y muerte embrio-fetal; estos hallazgos se observaron en dos estudios aislados. La dosis sin efecto para la teratogenicidad y para la embrioletalidad en conejos (100 mg/kg) es de aproximadamente la mitad de la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de 3 g/día por superficie corporal (mg/m2). En ratas, la administración oral de vigabatrina (50, 100 o 150 mg/kg) a lo largo de la organogénesis produjo disminución del peso corporal fetal y mayor incidencia de variaciones anatómicas fetales. La dosis sin efecto para la toxicidad embrio-fetal en ratas (50 mg/kg) es aproximadamente 1/5 de la MRHD en una base de mg/m2. La administración oral de vigabatrina (50, 100, 150 mg/kg) a ratas desde la última parte del embarazo hasta el destete produjo anormalidades neurohistopatológicas a largo plazo (vacuolación del hipocampo) y neuroconductuales (convulsiones) en la descendencia. No se estableció una dosis sin efecto para la neurotoxicidad del desarrollo en ratas; la dosis de bajo efecto (50 mg/kg) es aproximadamente 1/5 de la MRHD en una base de mg/m2.

En un estudio publicado, vigabatrina (300 o 450 mg/kg) se administró por inyección intraperitoneal a una cepa de ratón mutante en un solo día durante la organogénesis (días 7, 8, 9, 10, 11 o 12). Se observó un aumento en las malformaciones (incluyendo paladar hendido) en ambas dosis.

La administración oral de vigabatrina (5, 15 o 50 mg/kg) a ratas jóvenes durante el desarrollo neonatal y juvenil (días postnatales 4-65) produjo problemas neuroconductuales (convulsiones, deterioro neuromotor, déficit de aprendizaje) y anormalidades neurohistopatológico (vacuolización del cerebro, mielinización disminuida, y displasia de la retina) en animales tratados.

Se cree que el periodo postnatal temprano en ratas corresponde al último embarazo en humanos en términos de desarrollo del cerebro. La dosis sin efecto para el desarrollo neurotoxicidad en ratas jóvenes (5 mg/kg) se asoció con la exposición a vigabatrina en plasma (ABC) menores de 1/30 de la dosis medida en pacientes pediátricos que recibieron una dosis oral de 50 mg/kg.

Uso durante la lactancia:

Vigabatrina se excreta en la leche humana. Debido al potencial de reacciones adversas graves de vigabatrina en lactantes, se debe tomar una decisión sobre interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

En estudios clínicos primarios, en 4.079 pacientes tratados con SABRIL® realizados en Estados Unidos y no estadounidenses, las reacciones adversas más comúnmente observadas (≥ 5%) asociadas con el uso de vigabatrina en combinación con otros medicamentos antiepilépticos fueron dolor de cabeza, somnolencia, fatiga, mareos, convulsiones, rinofaringitis, aumento de peso, infección del tracto respiratorio superior, defecto del campo visual, depresión, temblor, nistagmo, náuseas, diarrea, deterioro de la memoria, insomnio, irritabilidad, coordinación anormal, visión borrosa, diplopía, vómitos, gripe, fiebre y erupción cutánea. Las reacciones adversas más comúnmente asociadas con la interrupción del tratamiento con vigabatrina en ≥ 1% de los pacientes fueron las convulsiones y la depresión.

En estudios controlados de espasmos infantiles tratados con vigabatrina (n= 261), los eventos adversos más comunes fueron: infección del tracto respiratorio superior, otitis media, fiebre, infección viral, irritabilidad, somnolencia, sedación, vómitos, estreñimiento, neumonía, diarrea, insomnio, infección de oídos, erupción cutánea, congestión nasal, disminución del apetito, sinusitis, bronquitis, letargia, convulsiones y estado epiléptico.

En pacientes con espasmos infantiles, las reacciones adversas más comúnmente asociadas con la interrupción del tratamiento con SABRIL® en ≥ 1% de los pacientes fueron infecciones, estado epiléptico, trastorno de coordinación del desarrollo, distonía, hipotonía, hipertonía, aumento de peso e insomnio.

REACCIONES ADVERSAS MÁS COMUNES EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS:

Crisis parciales Complejas y Refractarias (CPS):

Las reacciones adversas más comúnmente observadas (≥ 2% y con mayor frecuencia que con placebo) incluyendo los pacientes ≥ 10 años de edad se enumeran a continuación:

Trastornos auditivos y del laberinto: Tinnitus, vértigo.

Trastornos oculares: visión borrosa, diplopía, astenopía, dolor ocular.

Trastornos gastrointestinales: diarrea, náuseas, vómitos, estreñimiento, dolor abdominal superior, dispepsia, malestar estomacal, dolor abdominal, dolor dental, distensión abdominal.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: fatiga, trastorno de la marcha, astenia, edema periférico, fiebre, dolor en el pecho, sed, malestar.

Infecciones e infestaciones: nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior, influenza, infección del tracto urinario, bronquitis, otitis media.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones del procedimiento: contusión, esguince de articulaciones, tensión muscular, secreción de la herida.

Investigaciones: aumento de peso.

Trastornos del Metabolismo y nutricionales: Aumento del apetito.

Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conectivo: artralgia, dolor de espalda, dolor en las extremidades, mialgia, fasciculaciones musculares, espasmos musculares, dolor en el hombro.

Trastornos del sistema nervioso: Dolor de cabeza, somnolencia, mareos, nistagmo, temblor, pérdida de la memoria, coordinación anormal, alteración de la atención, trastornos sensitivos, hiporreflexia, parestesia, letargo, hiperreflexia, sedación hipoestesia, estado epiléptico, disartria, estado postictal, pérdida sensorial, psicomotor hiperactividad psicomotora.

Trastornos psiquiátricos: Irritabilidad, depresión, estado de confusion, ansiedad, estado de ánimo deprimido, pensamiento anormal, comportamiento anormal, trastorno del lenguaje expresivo, nerviosismo, sueños anormales, agresión, desorientación.

Trastornos del sistema reproductor y de la mama: dismenorrea, disfunción eréctil.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: dolor faringo-laríngeo, tos, congestión pulmonar, cefalea sinusal, congestión sinusal.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Erupciones, acné.

ESPASMOS INFANTILES:

Trastornos oculares (que no sean de campo o de agudeza): estrabismo, conjuntivitis.

Trastornos gastrointestinales: vómitos, estreñimiento, diarrea.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: fiebre.

Infecciones e Infestaciones: Infección del tracto respiratorio superior, otitis media, infecciones virales, neumonía, candidiasis, infección del oído, gastroenteritis viral, sinusitis, infección del tracto urinario, influenza, crup infeccioso.

Trastornos del Metabolismo y nutricionales: disminución del apetito.

Trastornos del sistema nervioso: sedación, somnolencia, estado epiléptico, letargo, convulsiones, hipotonía.

Trastornos psiquiátricos: irritabilidad, insomnio.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: congestión nasal, tos.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: erupciones.

EXPERIENCIA POST-COMERCIALIZACIÓN:

Las siguientes reacciones adversas han sido notificadas durante el uso post aprobación de SABRIL® en todo el mundo. Las reacciones adversas que no figuran en la lista anterior como reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos, que no son relativamente comunes en la población y no son demasiado imprecisas para ser útiles, se enlistan en esta sección. Estas reacciones son reportadas voluntariamente por una población de tamaño incierto; Por lo tanto, no es posible estimar su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas.

Defectos congénitos: Defectos cardiacos congénitos, anomalía congénita del oído externo, hemangioma congénito, hidronefrosis congénita, malformación genital masculina congénita, malformación congénita oral, reflujo vesicoureteral congénito, anomalía dentofacial, dismorfia, síndrome anticonvulsivo fetal, hamartomas, displasia de cadera, malformación en las extremidades, defecto por reducción de extremidades, orejas de implantación baja, aplasia renal, retinitis pigmentosa, pezón supernumerario, pie equinovaro.

Trastornos del oído: sordera.

Trastornos endocrinos: retraso de la pubertad.

Trastornos gastrointestinales: hemorragia gastrointestinal, esofagitis.

Trastornos generales: retraso en el desarrollo, edema facial, hipertermia maligna, falla multiorgánica.

Trastornos hepatobiliares: colestasis.

Trastornos del sistema nervioso: distonía, encefalopatía, hipertonía, hipotonía, espasticidad muscular, mioclonía, neuritis óptica, discinesia.

Trastornos psiquiátricos: psicosis aguda, apatía, delirio, hipomanía, agitación neonatal, trastorno psicótico.

Trastornos respiratorios: edema laríngeo, embolia pulmonar, insuficiencia respiratoria, estridor.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: angioedema, erupción maculopapular, prurito, síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), Necrólisis Epidérmica Tóxica (NET), alopecia.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

CARCINOGÉNESIS:

Vigabatrina no mostró potencial carcinogénico cuando se administró en la dieta de ratones CD1 o ratas Long-Evans en dosis de hasta 150 mg/kg/día durante 18 meses y 2 años (cerca de ¼ y ½ de la dosis diaria máxima recomendada en humanos de 3 gramos en mg/m2), respectivamente.

MUTAGÉNESIS:

Vigabatrina no fue mutagénica en el ensayo de Ames in vitro en Salmonella o Ensayo de mutación genética de células de mamíferos CHO / HGPRT. No fue clastogénico en el ensayo de aberración cromosómica in vitro en linfocitos de rata ni en el ensayo de micronúcleos de médula ósea de ratón in vivo.

ALTERACIÓN DE LA FERTILIDAD:

Los estudios de reproducción y fertilidad que usan dosis de hasta 150 mg/kg/día, que corresponden aproximadamente a la mitad de la dosis diaria recomendada en humanos por mg/m2, no han mostrado ningún efecto sobre la fertilidad masculina o femenina en ratas.

NEUROTOXICIDAD:

Se ha observado vacuolización caracterizada por acumulación de líquido y separación de las capas externas de mielina en los tractos de materia blanca del cerebro en ratas adultas y juveniles y ratones adultos, perros y posiblemente monos después de la administración de vigabatrina. Esta lesión, conocida como edema intramielinico (IME), se observó en animales a dosis dentro del rango terapéutico humano. No se estableció una dosis sin efecto en roedores o perros. En la rata y el perro, la vacuolización fue reversible después de la interrupción del tratamiento con vigabatrina, pero en la rata se observaron cambios patológicos que consistían en axones inflamados o degenerados, mineralización y gliosis en áreas cerebrales en las que se había observado previamente vacuolización. La vacuolización en animales adultos se correlacionó con alteraciones en la RM y cambios en los potenciales evocados visuales y somatosensoriales (PE).

La administración de vigabatrina a ratas durante los periodos de desarrollo neonatal y juvenil produjo cambios vacuolares en la materia gris (áreas que incluyen el tálamo, el mesencéfalo, los núcleos cerebelosos profundos, la sustancia negra, el hipocampo y el cerebro anterior) que se consideran distintas del IME observado en vigabatrina animales adultos tratados La disminución de la mielinización y la evidencia de lesión de oligodendrocitos fueron hallazgos adicionales en los cerebros de las ratas tratadas con vigabatrina. Se observó un aumento en la apoptosis en algunas regiones del cerebro después de la exposición a la vigabatrina durante el periodo postnatal temprano. También se observaron anomalías neuroconductuales a largo plazo (convulsiones, deterioro neuromotor, déficit de aprendizaje) después del tratamiento con vigabatrina en ratas jóvenes. La administración de vigabatrina a perros durante los periodos juveniles de desarrollo causó cambios vacuolares en el neurópilo de los núcleos septales, el hipocampo, el tálamo, el cerebelo y el globo pálido. Los efectos neuroconductuales de vigabatrina no se evaluaron perros jóvenes. Estos efectos en animales jóvenes se produjeron a dosis inferiores a las que producen neurotoxicidad en animales adultos y se asociaron con niveles plasmáticos de vigabatrina sustancialmente menores que los alcanzados clínicamente en lactantes y niños.

La administración de vigabatrina no se asoció con ningún signo indicativo de efectos neurológicos que fueran detectables durante las observaciones de rutina. La diferencia en los hallazgos entre los diversos periodos de tratamiento en perros jóvenes sugiere que hay un intervalo de tiempo específico durante el desarrollo cerebral en el que el tratamiento con vigabatrina se asocia con vacuolación microscópica del cerebro y ciertas áreas del cerebro (núcleos septales, cerebelo y globo pálido) parece mostrar recuperación de la vacuolación después de esta ventana de tiempo, incluso si continúa la dosificación.

En un estudio, vigabatrina (200, 400 mg/kg/día) indujo la neurodegeneración apoptótica en el cerebro de ratas jóvenes cuando se administró por inyección intraperitoneal en los días postnatales.

La administración de vigabatrina a ratas hembras durante el embarazo y la lactancia a dosis inferiores a las utilizadas clínicamente dio como resultado vacuolación del hipocampo y convulsiones en la descendencia madura.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Debido a que vigabatrina no es metabolizada, no se une a proteínas y no es un inductor hepático del sistema enzimático de metabolización de fármacos, citocromo P450, es poco probable que ocurran interacciones con otros fármacos.

En la administración concurrente de vigabatrina, un descenso de los niveles de fenitoína se ha reportado en algunos ensayos, pero no en otros. En los ensayos controlados en los que los niveles de fenitoína disminuyeron, el promedio de la disminución fue entre 16% y 20%.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Interacciones farmacológicas con pruebas de laboratorio:

Vigabatrina puede dar lugar a una disminución en la actividad plasmática medida de alanino aminotransferasa (ALT) y del aspartato aminotransferasa (AST). Vigabatrina reduce la actividad plasmática de ALT y AST en hasta un 90% de los pacientes. En algunos pacientes estas enzimas se vuelven indetectables. La supresión de la actividad de ALT y AST por vigabatrina puede impedir el uso de estos marcadores, especialmente ALT, para detectar una lesión hepática temprana.

Este efecto sobre la actividad de las transaminasas séricas parece representar una interferencia química con el ensayo y no debido a un efecto directo en el hígado, por lo que la actividad de la transaminasa sérica puede ser cuantitativamente poco fiable en pacientes que toman vigabatrina.

La actividad de la gamma-Glutamil Transpeptidasa (GGT) no se ve afectada por vigabatrina.

Vigabatrina puede incrementar la cantidad de aminoácidos en la orina originando falsos positivos en las pruebas para detección de ciertos trastornos metabólicos genéticos raros (p. ej., Aciduria alfa aminoadípica).

PRECAUCIONES GENERALES:

Pérdida de la Visión:

El efecto secundario visual más característico de SABRIL® es un defecto permanente del campo visual periférico (DPCVP) En quienes lo desarrollan hay una constricción bilateral concéntrica de los campos visuales. Los estudios electrofisiológicos han localizado el problema en la retina. El riesgo de desarrollar DPCVP aumenta con la dosis total y la duración del uso; sin embargo, algunos pacientes han tenido exposición a largo plazo sin el desarrollo y otros que lo han desarrollado con una exposición relativamente corta.

En algunos casos, SABRIL® también puede disminuir la agudeza visual. Aunque no se ha llevado a cabo una evaluación rigurosa de la visión central, no se puede excluir la posibilidad de la afectación de la retina central.

Con base en estudios en adultos, el 30% o más de los pacientes pueden verse afectados, en un intervalo de gravedad de leve a severa, incluyendo la visión en túnel dentro de una fijación visual de 10 grados, y puede resultar en discapacidad.

El riesgo de pérdida de la visión aumenta al aumentar la dosis y la exposición acumulativa, se desconoce la dosis o grado de exposición libre de riesgo de pérdida de la visión.

Con base en los datos actualmente disponibles, los defectos del campo visual pueden ser resultado del aumento de los niveles de GABA en la retina. Los hombres pueden tener un mayor riesgo que las mujeres.

SABRIL® no debe utilizarse en pacientes con, o en alto riesgo de, otros tipos de pérdida de visión irreversible a menos que los beneficios del tratamiento superen claramente los riesgos.

La interacción de otros tipos de daños irreversibles de la visión con daño de la visión debido a SABRIL® no ha sido bien caracterizada, pero es un efecto adverso probable.

SABRIL® no debe ser utilizado con otros medicamentos asociados con efectos adversos oftálmicos graves, como retinopatía o glaucoma, a menos que los beneficios superen claramente a los riesgos.

El inicio de la pérdida de visión debido a SABRIL® es impredecible, y puede ocurrir a las pocas semanas o en cualquier momento después de iniciar el tratamiento. SABRIL® puede dañar la visión de cualquier persona que lo consuma.

No está claro a partir de estos datos si la tasa de DPCVP se estabiliza después de un cierto nivel de exposición o sigue avanzando mientras el paciente tome el medicamento; tampoco podrá excluirse este desarrollo después de suspender el tratamiento.

El DCVP no parece revertirse después de la suspensión de Vigabatrina, por lo que el efecto es permanente. Se debe considerar la interrupción del fármaco, equilibrando el beneficio y el riesgo, si se documenta la pérdida de la visión.

Debido a que la visión puede ser difícil de evaluar en bebés y niños, la frecuencia y la magnitud de la pérdida de visión está mal caracterizada en estos pacientes.

Recomendaciones de Monitoreo Oftalmológico:

La mayoría de los pacientes que desarrollan DPCVP no informan síntomas visuales. Debido a la relación del desarrollo con la dosis acumulada de SABRIL® se recomienda que los pacientes se sometan a exámenes oftalmológicos periódicos durante todo el tratamiento. Se recomienda realizar una prueba oftalmológica en pacientes que reciben SABRIL® al inicio del estudio (o dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento), en intervalos trimestrales mientras se consuma el medicamento, y de 3 a 6 meses después de suspender el tratamiento.

El diagnóstico debe personalizarse al paciente con base en su situación clínica. Dependiendo de la edad del paciente y el estado cognitivo, se pueden utilizar diversas modalidades de pruebas oftalmológicas para evaluar la retina, incluyendo pruebas de confrontación, perimetría, pruebas electro fisiológicas y de imagenología de la retina con la Tomografía de Coherencia Óptica (TCO). La detección de DCVP durante la prueba oftalmológica debe confirmarse con pruebas adicionales. Una vez confirmada, se deberá evaluar el riesgo - beneficio de continuar con el tratamiento.

SABRIL® solo debe utilizarse cuando los beneficios potenciales superan el riesgo del desarrollo de DPCVP. Si no se observa una mejora clínicamente significativa de las crisis convulsivas en los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento en adultos o niños de 10 años o mayores con CPS refractario, y dentro de 2 a 4 semanas en recién nacidos con IS, la terapia con SABRIL® debe suspenderse. Si sí se observa; los beneficios y riesgos deben evaluarse periódicamente.

Anormalidades en los Estudios de Imagen por Resonancia Magnética (IRM):

Se han observado cambios anormales en la señal de resonancia magnética caracterizados por un aumento de la señal T2 y difusión restringida en un patrón simétrico que involucra el tálamo, los ganglios basales, el tallo cerebral y el cerebelo en algunos niños tratados por espasmos infantiles (EI) con vigabatrina.

En un estudio epidemiológico retrospectivo en recién nacidos con EI (N= 205), la prevalencia de estos cambios fue del 22% en pacientes tratados con vigabatrina en comparación con el 4% de los pacientes tratados con otras terapias.

Del estudio anterior, en la experiencia post-comercialización, y en los informes publicados en la literatura, estos cambios se resolvieron con la interrupción del tratamiento. En algunos pacientes, la lesión se resolvió a pesar de la continua utilización de vigabatrina. Se ha reportado que algunos niños mostraron anormalidades motoras coincidentes, pero no se ha establecido una relación causal y el potencial de secuelas clínicas a largo plazo no ha sido estudiado adecuadamente.

El patrón específico de cambios en la señal observada en pacientes con EI, no se observó en los niños mayores ni en pacientes adultos tratados con vigabatrina por CPS. En una revisión ciega de imágenes de resonancia magnética obtenidas en ensayos clínicos prospectivos en pacientes de 3 años o más con CPS (N= 656), no se observó diferencia en la distribución anatómica o prevalencia de cambios de la señal de MRI entre pacientes tratados con vigabatrina y placebo.

Para los adultos tratados con SABRIL®, la vigilancia de rutina de la MRI es innecesaria ya que no hay evidencia de que la vigabatrina cause cambios en la resonancia magnética en esta población.

Neurotoxicidad:

La neurotoxicidad (histopatología del cerebro y anormalidades neuroconductuales) se observó en ratas expuestas a vigabatrina durante la gestación tardía; los periodos de desarrollo neonatal y juvenil así como los cambios histopatológicos cerebrales fueron observados en perros expuestos a vigabatrina durante periodos juveniles del desarrollo.

Se desconoce la relación entre estos hallazgos y los resultados anormales en la RM de niños con EI tratados con vigabatrina.

Comportamiento e Ideas Suicidas:

Los fármacos antiepilépticos (FAE), incluyendo SABRIL®, aumentan el riesgo de pensamientos o conductas suicidas en pacientes que toman estos medicamentos para cualquier indicación.

Los pacientes tratados con cualquier FAE deben ser monitoreados con el fin de detectar la aparición o el empeoramiento de depresión, pensamiento o comportamiento suicida y/o cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o comportamiento.

Los pacientes, sus cuidadores y familias deben ser informados sobre este aumento del riesgo y ser advertidos de la necesidad de vigilar la aparición o empeoramiento de signos y síntomas de depresión, cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o comportamiento, aparición de pensamientos suicidas o de autolesión. Las conductas preocupantes deberán informarse inmediatamente al médico.

Interrupción de Fármacos Antiepilépticos (FAE):

Al igual que con todos los FAE, vigabatrina debe retirarse gradualmente para minimizar el aumento de la frecuencia de las convulsiones. Esta suspensión debe realizarse mediante reducción gradual de la dosis. En estudios clínicos controlados en adultos con CPS vigabatrina se disminuyó gradualmente, reduciendo la dosis diaria de 1g/día una vez por semana hasta la interrupción. En un estudio controlado en pacientes pediátricos con CPS, vigabatrina se disminuyó gradualmente reduciendo la dosis diaria en un tercio a la semana durante tres semanas. En un estudio controlado en lactantes con EI, vigabatrina se disminuyó gradualmente reduciendo la dosis diaria de 25-50 mg/kg/día cada 3-4 días. Se debe evitar la interrupción brusca, ya que existe evidencia que sugiere la aparición de convulsiones por abstinencia en algunos pacientes epilépticos.

Anemia:

En América del Norte, de los ensayos controlados en adultos, el 6% de los pacientes (16/280) que recibieron SABRIL® y el 2% (3/188) con placebo presentaron anemia como evento adverso y/o cumplieron con los criterios para cambios hematológicos clínicamente importantes relacionados con hemoglobina, hematócrito e índices eritrocitarios; descenso promedio de hemoglobina en el 3% y 0% de los pacientes tratados con SABRIL® y placebo, descenso medio del hematócrito cercano al 1% en pacientes tratados con SABRIL® comparado con una ganancia promedio cercana al 1% en pacientes con placebo.

En los ensayos controlados y abiertos en pacientes adultos y pediátricos con epilepsia, tratados con SABRIL®, 3 pacientes (0.06%, 3/4855) interrumpieron el tratamiento por presentar anemia y 2 pacientes (0.04%, 2/4855) experimentaron disminución inexplicable de hemoglobina por debajo de 8 g/dL y/o hematocrito de 24%.

Somnolencia y fatiga:

SABRIL® causa somnolencia y fatiga. Los pacientes deben ser advertidos de no conducir o manejar maquinaria compleja hasta que se familiaricen con los efectos de SABRIL® sobre sus habilidades para realizar tales actividades.

Los datos combinados de dos ensayos controlados con SABRIL® en adultos demostraron que el 24% (54/222) de los pacientes experimentaron somnolencia en comparación con el 10% (14/135) de los pacientes tratados con placebo. De los mismos estudios, el 28% de los pacientes experimentó fatiga comparado con el 15% (20/135) de los pacientes con placebo. Casi el 1% de los pacientes tratados con SABRIL® interrumpió el tratamiento por somnolencia y otro 1%, por fatiga.

Los datos agrupados de tres ensayos controlados con SABRIL® en pacientes pediátricos demostraron que el 6% (10/165) de los pacientes experimentó somnolencia en comparación con el 5% (5/104) de los pacientes tratados con placebo; de los mismos estudios, el 10% (17/165) de los pacientes con SABRIL® experimentó fatiga en comparación con el 7% (7/104) del grupo placebo. Ningún paciente con vigabatrina suspendió los ensayos clínicos debido a somnolencia o fatiga.

Neuropatía Periférica:

SABRIL® causa síntomas consistentes con neuropatía periférica en adultos. Los ensayos clínicos pediátricos no se diseñaron para evaluar síntomas de neuropatía periférica, pero la incidencia observada de los síntomas, con base en los datos agrupados de los estudios pediátricos controlados, es similar para pacientes pediátricos con vigabatrina y placebo. En un grupo de estudios de epilepsia controlados y no controlados de América del Norte, el 4.2% (19/457) de los pacientes tratados con SABRIL® desarrollaron signos y/o síntomas de neuropatía periférica. En el subgrupo de ensayos con epilepsia controlados con placebo, el 1.4% (4/280) de los pacientes tratados con SABRIL® desarrollaron signos y/o síntomas de neuropatía periférica y ningún (0/188) paciente de los tratados con placebo. Las manifestaciones iniciales de la neuropatía periférica en estos ensayos incluyeron, en alguna combinación, síntomas de entumecimiento u hormigueo en los dedos de los pies o en los pies, signos de reducción de vibración distal de las extremidades inferiores o sensación de posición, o pérdida progresiva de los reflejos, comenzando en los tobillos. Los estudios clínicos en el desarrollo del programa no fueron diseñados para investigar neuropatía periférica sistémica y en los estudios no se incluyeron pruebas sensoriales cuantitativas de conducción nerviosa, o biopsia de piel o nervio. No hay pruebas suficientes para determinar si el desarrollo de estos signos y síntomas se relaciona con la duración del tratamiento con SABRIL®, la dosis acumulada o si los hallazgos de la neuropatía periférica fueron reversibles al suspender el tratamiento.

Aumento de peso:

SABRIL® causa aumento de peso en los pacientes adultos y pediátricos. En los datos agrupados de los ensayos controlados aleatorios se encontró que el 17% (77/443) de los pacientes con SABRIL® y el 8% (22/275) de los pacientes con placebo ganaron ≥ 7% del peso corporal basal. En estos mismos ensayos, el cambio de peso promedio entre los pacientes con vigabatrina fue de 3.5 kg en comparación con 1.6 kg en los pacientes con placebo.

De los datos agrupados de ensayos controlados aleatorizados en pacientes pediátricos con CPS se observó que el 47% (77/163) de los pacientes con SABRIL® y el 19% (19/102) de los pacientes con placebo ganó ≥ 7% del peso corporal basal.

En todos los ensayos de epilepsia, el 0.6% (31/4855) de los pacientes con SABRIL® interrumpió el tratamiento debido al aumento de peso. No se conocen los efectos a largo plazo de este aumento de peso y no se relaciona con la aparición de edema.

Edema:

SABRIL® causa edema en adultos. No existen ensayos clínicos pediátricos diseñados para evaluar el edema en este grupo, pero su incidencia observada con base en los datos agrupados de los estudios controlados es similar entre los pacientes pediátricos tratados con vigabatrina y placebo. Los datos agrupados de ensayos controlados para el edema periférico (SABRIL® 2%, placebo 1%) y edema (SABRIL® 1%, placebo 0%) demostraron un mayor riesgo en los pacientes tratados con SABRIL® en comparación con el placebo.

El abandono por evento adverso relacionado con edema fue un paciente tratado con SABRIL® y ninguno con placebo.

En adultos no hubo asociación aparente entre el edema y los eventos adversos cardiovasculares como hipertensión o insuficiencia cardiaca congestiva ni cambios en los parámetros de laboratorio indicativos de deterioro de la función renal o hepática.

Insuficiencia renal

El ajuste de la dosis incluye iniciar el tratamiento con una dosis más baja para pacientes pediátricos ≥ 10 años y adultos con insuficiencia renal leve (CLcr: > 50-80 mL/min), moderada (CLcr: > 30-50 mL/min) y grave (CLcr: > 10-30 mL/min). [Ver Dosis y vía de administración].

Uso Pediátrico:

Se ha establecido la seguridad y eficacia de SABRIL® como:

• tratamiento adyuvante de CPS en pacientes pediátricos de 10 a 16 años de edad. La recomendación de dosificación en esta población varía según el grupo de edad y se basa en el peso. Las reacciones adversas en esta población pediátrica son similares a las observadas en la población adulta.

• monoterapia para pacientes pediátricos (1 mes a 2 años de edad) con EI.

Se observaron anormalidades en la señal de IRM de los bebés.

La seguridad y eficacia de SABRIL® no se han establecido en pacientes pediátricos menores de 10 años con CPS.

Uso geriátrico:

Los estudios clínicos de vigabatrina no incluyeron un número suficiente de pacientes 65 años para determinar si respondían de forma diferente que los pacientes más jóvenes.

Se sabe que vigabatrina se excreta principalmente por el riñón, por lo que el riesgo de reacciones tóxicas a este fármaco puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Dado que los pacientes de edad avanzada son más propensos a padecer disfunción renal, se debe tener cuidado al seleccionar la dosis y monitorear la función renal.

La administración oral de una dosis única de 1.5 g de vigabatrina a pacientes ≥ 65 años con depuración de creatinina reducida (< 50 mL/min) se asoció con sedación y confusión moderada a grave en 4 de 5 pacientes, con una duración de hasta 5 días. El aclaramiento renal de la vigabatrina fue 36% menor en los pacientes sanos de edad avanzada (≥ 65 años) que en los hombres jóvenes y sanos. Debe ser considerado el ajuste de la dosis o la frecuencia de administración. Estos pacientes pueden responder a una dosis de mantenimiento más baja.

Otra experiencia clínica informada no identificó diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y jóvenes.

Abuso y dependencia del fármaco:

Vigabatrina no produjo efectos adversos o conductas asociadas con el abuso cuando se administra a humanos o animales. No es posible predecir en qué medida un fármaco activo sobre el SNC una vez comercializado será mal utilizado; por lo que los médicos deben evaluar cuidadosamente a los pacientes con antecedentes de abuso de drogas y monitorearlos de cerca en busca de signos de uso indebido o abuso del medicamento (por ejemplo, incremento de la dosis o búsqueda de fármacos).

Después de la administración crónica de vigabatrina a animales, no hubo signos aparentes de abstinencia al suspender el fármaco. Sin embargo, como con todos los FAE, la vigabatrina debe retirarse gradualmente para minimizar la frecuencia de las convulsiones.

Efectos en la habilidad de conducir y usar máquinas:

Como regla general los pacientes con epilepsia no controlada no deben conducir o manejar maquinaria potencialmente peligrosa. Los pacientes deben ser advertidos de que SABRIL® puede causar mareos, somnolencia y pérdida de la visión periférica que puede afectar de manera significativa la capacidad para realizar tales tareas así como ser evaluados para determinar si hay pérdida de la visión periférica. Se debe tener especial cuidado en pacientes que manejan, operan maquinaria o realizan cualquier tarea peligrosa.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Consideraciones generales de dosificación:

Vigabatrina se administra por vía oral dos veces al día, con o sin alimentos. El régimen de dosificación depende de la indicación, grupo de edad y peso. Los pacientes con insuficiencia renal requieren un ajuste de dosis.

El monitoreo de las concentraciones plasmáticas de vigabatrina para optimizar la terapia no es útil. Si se toma la decisión de suspender vigabatrina, la dosis debe reducirse gradualmente y evitar la interrupción brusca, ya que hay evidencia que sugiere la ocurrencia de crisis de abstinencia en algunos pacientes con epilepsia.

Crisis de convulsiones parciales complejas refractarias en pacientes> 16 años de edad:

La terapia debe iniciarse con 1 g/día administrada en dos dosis divididas de 500 mg por dosis (500 mg dos veces al día). La dosis diaria total puede aumentarse en 500 mg a intervalos semanales dependiendo de la respuesta.

La dosis recomendada de vigabatrina en adultos es de 3 g/día en dos dosis divididas de 1.5 g por dosis (1500 mg dos veces al día). Se han estudiado dosis de hasta 6 g/día, pero no fueron estadísticamente superiores en eficacia a la dosis de 3 g/día y se asociaron a una mayor incidencia de eventos adversos.

En estudios clínicos controlados en adultos con convulsiones parciales complejas, vigabatrina se redujo disminuyendo la dosis diaria de 1000 mg/día semanalmente hasta la suspensión.

Convulsiones parciales complejas refractarias en pediatría - 10 a 16 años de edad.

El tratamiento se basa en el peso corporal. Para pacientes que pesen de 25 a 60 kg, la dosis inicial recomendada es de 500 mg /día (250 mg dos veces al día) y puede aumentarse semanalmente a una dosis de mantenimiento total de 2000 mg/día (1000 mg dos veces al día). Los pacientes pediátricos que pesen más de 60 kg deben dosificarse según las recomendaciones de un adulto.

Pacientes con deterioro renal:

Vigabatrina se elimina principalmente a través del riñón.

Los siguientes ajustes de dosis son pertinentes para el uso en pacientes pediátricos ≥ 10 años y adultos con insuficiencia renal:

Leve (CLcr: > 50-80 mL/min): la dosis debe reducirse en un 25%

Moderada (CLcr: > 30-50 mL/min): la dosis debe reducirse en un 50%

Grave (CLcr: > 10-30 mL/min): la dosis debe reducirse en un 75% [ver Precauciones generales].

El CLcr en mL/min se puede estimar a partir de la determinación de creatinina sérica puntual (mg/dL) usando las siguientes fórmulas:

Pacientes de 10 a < 12 años: CLcr (mL/min/1.73 m2)= (K * Ht)/Scr

altura (Ht) en cm; creatinina sérica (Scr) en mg/dL

K (constante de proporcionalidad): Niña (< 12 años): K= 0,55; Niño (< 12 años): K= 0.70

Pacientes pediátricos ≥ 12 años y pacientes adultos:

CLcr= [140-edad (años)] * peso (kg) / [72 * creatinina sérica (mg/dL)] (x0.85 para pacientes femeninos)

No hay información disponible sobre el ajuste de la dosis en bebés con insuficiencia renal. El efecto de la diálisis sobre la depuración de vigabatrina no se ha estudiado adecuadamente.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Signos, síntomas y hallazgos de laboratorio por sobredosificación:

Durante los ensayos clínicos y la vigilancia posterior a la comercialización han sido notificados casos de sobredosis de vigabatrina confirmados y/o sospechosos. Ninguna sobredosis resultó en muerte. Cuando se informó la dosis de vigabatrina ingerida fue de 3 g a 90 g, en su mayoría entre 7.5 g y 3 0g. Casi la mitad de los casos involucraron múltiples ingestas de medicamentos, incluyendo carbamazepina, barbitúricos, benzodiazepinas, lamotrigina, ácido valproico, acetaminofén y/o clorfeniramina.

En la mayoría de los casos de sobredosis fueron descritos coma, pérdida de conocimiento, y/o somnolencia. Otros síntomas menos frecuentes incluyeron vértigo, psicosis, apnea o depresión respiratoria, bradicardia, agitación, irritabilidad, confusión, dolor de cabeza, hipotensión, comportamiento anormal, aumento de la actividad de las convulsiones, estado epiléptico, y trastorno del habla. Estos síntomas se resolvieron con tratamiento de soporte.

Manejo de la sobredosis:

No existe un antídoto específico para la sobredosis de SABRIL®. Se deben utilizar medidas estándar para eliminar el fármaco no absorbido, incluyendo la eliminación por emesis o lavado gástrico. Las medidas de apoyo deben ser empleados, incluyendo monitorización de los signos vitales y observación del estado clínico de los pacientes.

En un estudio in vitro, el carbón activado no adsorbió significativamente la vigabatrina.

La eficacia de la hemodiálisis en el tratamiento de la sobredosis de SABRIL® es desconocida. En informes de casos aislados en los pacientes con insuficiencia renal que recibieron dosis terapéuticas de vigabatrina, la hemodiálisis redujo las concentraciones plasmáticas de vigabatrina en un 40% a un 60%.

PRESENTACIONES:

Frasco blanco con tapa de polipropileno con 60 comprimidos de 500 mg.

Caja con frasco blanco con tapa de polipropileno con 60 comprimidos de 500 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 25 °C.

Consérvese el frasco bien cerrado.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.

No se use en el embarazo ni lactancia.

Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Propiedad de:

Sandoz GmbH

Biochemiestraße 10, 6250 Kundl

Austria.

Representante Legal:

SANDOZ, S.A. de C.V.

La Candelaria No. 186, Col. Atlántida, C.P. 04370, Coyoacán, Ciudad de México, México.

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