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PLM-Logos
Bandera México
SAFEBUL Tabletas
Marca

SAFEBUL

Sustancias

CANDESARTÁN

Forma Famacéutica y Formulación

Tabletas

Presentación

1 Caja, 14 Tabletas,

1 Caja, 28 Tabletas,

1 Caja, 56 Tabletas,

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Fórmula: 8 mg

Cada TABLETA contiene:

Candesartán Cilexetilo

8 mg

Excipiente cbp 1 tableta.

Fórmula: 16 mg

Cada TABLETA contiene:

Candesartán Cile+xetilo

16 mg

Excipiente cbp 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Candesartán está indicado en:

• Tratamiento de la hipertensión esencial de cualquier grado en adultos, ya sea en monoterapia o en combinación con otros antihipertensivos.

• Tratamiento de pacientes adultos con insuficiencia cardiaca.

• Reducción de la función sistólica ventricular izquierda (fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 40%), como tratamiento adicional a los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o cuando los inhibidores de la ECA no se toleren.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción y distribución: Después de la administración oral, Candesartán Cilexetilo se convierte en el principio activo Candesartán. La biodisponibilidad absoluta de Candesartán es de aproximadamente un 40% después de la administración de una solución oral de Candesartán Cilexetilo. La biodisponibilidad relativa de una formulación en tabletas en comparación con la misma solución oral es aproximadamente del 34%, con muy poca variabilidad. La biodisponibilidad absoluta estimada de la tableta es, por lo tanto, del 14%. La concentración sérica máxima promedio (Cmax) se alcanza a las 3-4 horas de la toma de la tableta. Las concentraciones séricas de Candesartán aumentan linealmente con dosis crecientes en el intervalo de dosis terapéutico. No se observaron diferencias en la farmacocinética relacionadas con el sexo. El área bajo la curva de la concentración sérica frente al tiempo (AUC) de candesartán no se altera significativamente por los alimentos.

Candesartán se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (más de un 99%). El volumen de distribución aparente de Candesartán es de 0.1 I/kg. La biodisponibilidad de Candesartán no es afectada por los alimentos.

Biotransformación y eliminación: Candesartán se elimina principalmente inalterado en la orina y bilis, y en una pequeña proporción se elimina por metabolismo hepático (CYP2C9). Estudios de interacción disponibles, indican que no hay efecto sobre CYP2C9 y CYP3A4. En base a datos in vitro, no se espera que aparezca interacción in vivo con medicamentos cuyo metabolismo es dependiente de las isoenzimas del Citocromo P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. La vida media terminal de Candesartán es de aproximadamente 9 horas. No se produce acumulación tras dosis múltiples.

La eliminación plasmática total es de 0.37 ml/min/kg, con una eliminación renal de alrededor de 0.19 ml/min/kg. La eliminación renal de Candesartán se produce por filtración glomerular y por secreción tubular activa. Después de una dosis oral de Candesartán Cilexetilo marcado radiactivamente con 14C, aproximadamente un 26% de la dosis se excreta en orina como Candesartán y un 7% como un metabolito inactivo, mientras que aproximadamente el 56% de la dosis se recupera en las heces como Candesartán y un 10% como metabolito inactivo.

Farmacocinética en poblaciones especiales: En pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada, la Cmax y AUC de Candesartán aumentaron con la administración repetida en aproximadamente un 50% y 70%, respectivamente, pero la t½ no varió, en comparación con los pacientes con la función renal normal. Los cambios correspondientes en pacientes con insuficiencia renal grave fueron aproximadamente del 50% y 110%, respectivamente. La t½ terminal de Candesartán fue aproximadamente el doble en pacientes con insuficiencia renal grave. El AUC de Candesartán en pacientes en terapia con hemodiálisis fue similar al de los pacientes con insuficiencia renal grave.

En dos estudios, ambos con pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, se observó un aumento del AUC de candesartán de aproximadamente un 20% para un estudio, y del 80% para el otro. No hay experiencia en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Farmacodinamia: La angiotensina II es la hormona vasoactiva principal del sistema renina-angiotensina-aldosterona que interviene en la fisiopatología de la hipertensión, insuficiencia cardiaca y otras alteraciones cardiovasculares. Interviene también en la patogénesis de la lesión e hipertrofia orgánica. Los efectos fisiológicos principales de la angiotensina II, tales como la vasoconstricción, estimulación de la aldosterona, regulación de la homeostasis de líquidos y electrólitos y la estimulación del crecimiento celular, están mediados por el receptor de tipo 1 (AT1 ).

Candesartán Cilexetilo es un profármaco adecuado para uso oral. Se convierte rápidamente en el principio activo, Candesartán, por hidrólisis del éster durante la absorción a través del tracto gastrointestinal. El Candesartán es un ARA-II, selectivo para los receptores AT1, a los que se une fuertemente y de los que se disocia lentamente. No presenta actividad agonista.

El candesartán no inhibe la ECA, que convierte la angiotensina I en angiotensina II y degrada la bradicinina. No se produce efecto en la ECA ni potenciación de la bradicinina o sustancia P. En estudios clínicos controlados que comparaban Candesartán Cilexetilo con inhibidores de la ECA, la incidencia de tos fue inferior en pacientes que recibían Candesartán Cilexetilo. El Candesartán no se unió o bloqueó otros receptores hormonales o canales iónicos considerados importantes en la regulación cardiovascular. El antagonismo de los receptores de la angiotensina II (AT1) causa un aumento relacionado con la dosis de los niveles plasmáticos de renina, de los niveles de angiotensina I y angiotensina II y un descenso de la concentración plasmática de aldosterona.

Hipertensión: En la hipertensión, Candesartán produce una reducción prolongada y dosis-dependiente de la presión sanguínea arterial. La acción antihipertensiva se debe a la disminución de la resistencia periférica sistémica, sin que ocurra un aumento reflejo del ritmo cardiaco. No existen indicios que indiquen una hipotensión grave o exagerada con la primera dosis o un efecto rebote después de la interrupción del tratamiento.

Después de la administración de una dosis única de Candesartán Cilexetilo, el inicio del efecto antihipertensivo se presenta generalmente durante las primeras 2 horas. Con un tratamiento continuo, la mayor reducción en la presión sanguínea con cualquier dosis se alcanza generalmente dentro de las cuatro semanas y se mantiene durante el tratamiento a largo plazo. Según un metaanálisis, el efecto adicional promedio de un aumento en la dosis de 16 mg a 32 mg una vez al día fue pequeño. Teniendo en cuenta la variabilidad interindividual, en algunos pacientes se espera un efecto superior al promedio. Candesartán Cilexetilo una vez al día proporciona una reducción eficaz y constante de la presión arterial durante 24 horas, con una escasa diferencia entre los efectos pico y valle durante el intervalo de dosificación. Se ha comparado el efecto antihipertensivo y la tolerabilidad de Candesartán y Losartán en dos estudios aleatorizados, doble ciego, en un total de 1,268 pacientes con hipertensión leve a moderada. La reducción mínima de la presión arterial (sistólica/diastólica) fue de 13.1/10.5 mmHg con 32 mg de Candesartán Cilexetilo una vez al día y de 10.0/8.7 mmHg con 100 mg de Losartán potásico una vez al día (diferencia en la reducción de la presión arterial 3.1/1.8 mmHg, p < 0.0001/p < 0.0001).

Cuando Candesartán Cilexetilo se utiliza junto con hidroclorotiazida, la reducción en la presión arterial es aditiva. También se ha observado un aumento del efecto antihipertensivo cuando Candesartán Cilexetilo se administra junto con amlodipino o felodipino.

Candesartán aumenta el flujo sanguíneo renal y, o bien no modifica o bien aumenta la velocidad de filtración glomerular mientras que se reduce la resistencia vascular y la fracción de filtración. En un estudio clínico de 3 meses de duración en pacientes hipertensos con diabetes mellitus tipo 2 y microalbuminuria, el tratamiento antihipertensivo con Candesartán Cilexetilo redujo la excreción urinaria de albúmina (relación albúmina/creatinina, media 30%, IC del 95% 15-42%). Actualmente, no existen datos sobre el efecto de Candesartán en la progresión de la nefropatía diabética.

Los efectos de Candesartán Cilexetilo a la dosis de 8-16 mg (dosis media de 12 mg), una vez al día, sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular se evaluaron en un estudio clínico aleatorizado en 4,937 pacientes ancianos ( con edades comprendidas entre 70 y 89 años de edad; 21% de 80 años de edad en adelante) con hipertensión leve a moderada, a los que se les realizó un seguimiento durante un promedio de 3.7 años (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Los pacientes fueron tratados con Candesartán Cilexetilo o placebo y otro tratamiento antihipertensivo adicional en caso necesario. La presión arterial disminuyó de 166/90 a 145/80 mmHg en el grupo con Candesartán Cilexetilo y de 167/90 a 149/82 mmHg en el grupo control. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la variable primaria, eventos cardiovasculares importantes (mortalidad cardiovascular, ictus no fatal e infarto de miocardio no fatal). En el grupo de Candesartán se registraron 26.7 eventos por 1,000 pacientes-año frente a 30.0 eventos por 1,000 pacientes/año en el grupo control (riesgo relativo 0.89, 95% CI 0.75 a 1.06, p = 0.19).

Insuficiencia cardiaca:

El tratamiento con Candesartán Cilexetilo reduce la mortalidad y la hospitalización por insuficiencia cardiaca y mejora los síntomas de los pacientes con disfunción sistólica ventricular izquierda tal y como se demostró en el programa de estudios Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM). Este programa de estudios, controlados con placebo, doble-ciegos en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica (ICC) con clase funcional II a IV de la NYHA incluía tres estudios separados: CHARM Alternativo (n = 2,028) en pacientes con FEVI ≤40% no tratados con un inhibidor de la ECA por intolerancia (principalmente por tos, 72%), CHARM-Añadido (n = 2,548) en pacientes con FEVI ≤ 40% y tratados con un inhibidor de la ECA, y CHARM-Preservado (n = 3,023) en pacientes con FEVI > 40%. Los pacientes con tratamiento inicial de ICC óptimo fueron aleatorizados al grupo de placebo o de Candesartán Cilexetilo (titulado a partir de 4 mg u 8 mg una vez al día hasta 32 mg una vez al día o la dosis máxima tolerada; dosis promedio de 24 mg) y se realizó un seguimiento durante una promedio de 37.7 meses. Después de 6 meses de tratamiento, el 63% de los pacientes todavía tratados con Candesartán Cilexetilo (89%) estaban recibiendo la dosis diana de 32 mg.

En CHARM-Alternativo, la variable combinada de mortalidad cardiovascular o primera hospitalización por ICC, disminuyó significativamente con Candesartán en comparación con placebo (índice de riesgo (HR por sus siglas en inglés) 0.77 (IC 95% 0.67-0.89, p < 0.001). Esto se corresponde con una reducción del riesgo relativo del 23%. El 33% de los pacientes del grupo de Candesartán (IC 95%, 30.1 a 36.0) y el 40% de los pacientes con placebo (IC 95%, 37.0 a 43.1) experimentaron esta variable, con una diferencia absoluta del 7% (IC 95%, 11.2 a 2.8). Fue necesario tratar a catorce pacientes durante todo el estudio para prevenir la muerte de un paciente por evento cardiovascular o la hospitalización por insuficiencia cardiaca. La variable combinada de mortalidad por todas las causas o primera hospitalización por ICC se redujo también significativamente con Candesartán Cilexetilo (HR 0.80 (IC 95% 0.70-0.92, p = 0.001). El 36.6% de los pacientes de Candesartán (IC 95%, 33.7 a 39.7) y el 42.7% de los pacientes con placebo (IC 95%, 39.6 a 45.8) experimentaron esta variable, con una diferencia absoluta de 6% (IC 95%, 10.3 a 1.8). Tanto la mortalidad como la morbilidad (hospitalización por ICC), componentes de estas variables combinadas, contribuyeron al efecto favorable de Candesartán. El tratamiento con Candesartán Cilexetilo produjo una mejora de la clase funcional de la NYHA (p = 0.008).

En CHARM-Añadido, la variable combinada de mortalidad cardiovascular o primera hospitalización por ICC, disminuyó significativamente con Candesartán en comparación con placebo HR 0.85 (IC 95% 0.75-0.96, p = 0.011). Esto corresponde a una reducción del riesgo relativo del 15%. El 37.9% de los pacientes de Candesartán (IC 95%, 35.2 a 40.6) y 42.3% de los pacientes con placebo (IC 95%, 39.6 a 45.1) experimentaron esta variable, con una diferencia absoluta del 4.4% (IC: 95%, 8.2 a 0.6). Fue necesario tratar a veintitrés pacientes durante todo el estudio para prevenir la muerte de un paciente por evento cardiovascular o la hospitalización por insuficiencia cardiaca. La variable combinada de mortalidad por todas las causas o primera hospitalización por ICC se redujo también significativamente con Candesartán HR 0.87 (IC 95% 0.78-0.98, p = 0.021). El 42.2% de los pacientes de Candesartán (IC 95%, 39.5 a 45.0) y el 46.1 % de los pacientes con placebo (IC 95%, 43.4 a 48.9) experimentaron esta variable, con una diferencia absoluta del 3.9 % (IC 95%, 7.8 a 0.1). Tanto la mortalidad como la morbilidad, componentes de estas variables combinadas, contribuyeron al efecto favorable de Candesartán. El tratamiento con Candesartán Cilexetilo produjo a una mejora de la clase funcional de la NYHA (p = 0.020). En CHARM-Preservado, no se obtuvo una reducción estadísticamente significativa en la variable combinada de mortalidad cardiovascular o primera hospitalización por ICC, HR 0.89 (IC 95% 0.77-1.03, p = 0.118). Cuando se evaluó por separado la mortalidad por todas las causas en cada uno de los tres estudios CHARM, ésta no se redujo de forma estadísticamente significativa. Sin embargo, también se evaluó la mortalidad por todas las causas en poblaciones globales, de CHARM-Alternativo y CHARM-Añadido, HR 0.88 (IC 95% 0.79-0.98, p = 0.018) y de los tres estudios, HR 0.91 (IC 95%, 0.83-1.00, p = 0.055). Los efectos benéficos de Candesartán fueron constantes independientemente de la edad, sexo y terapia concomitante. Candesartán fue también efectivo en pacientes que recibían beta-bloqueadores e inhibidores de la ECA al mismo tiempo y se obtuvo beneficio tanto si los pacientes tomaban o no inhibidores de la ECA a las dosis diaria recomendada por las guías terapéuticas. En pacientes con ICC y reducción de la función sistólica ventricular izquierda (fracción de eyección ventricular izquierda, FEVI ≤ 40%) Candesartán reduce la resistencia vascular sistémica y la presión de enclavamiento capilar pulmonar, aumenta la actividad de la renina plasmática y la concentración de angiotensina II y reduce la concentración de aldosterona.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad a candesartán cilexetil o a cualquiera de los excipientes.

• Embarazo (ver sección Uso en embarazo y lactancia).

• Insuficiencia hepática grave y/o colestasis.

• El uso concomitante de antagonistas del receptor de angiotensina II (ARAs), incluyendo candesartán cilexetilo, o de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) con aliskiren en pacientes con diabetes de tipo II (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Uso durante el embarazo: Debido al mecanismo de acción de los antagonistas de angiotensina II, no puede descartarse el riesgo para el feto. Se ha reportado que la exposición in utero a los inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (ECA, una clase especifica de medicamentos que actúan sobre el SRAA), durante el segundo y tercer trimestre causan daño y muerte al feto en desarrollo.

Adicionalmente, los datos retrospectivos, indican que el uso de inhibidores de la ECA en el primer trimestre ha sido asociado a un riesgo potencial de causar defectos de nacimiento. Ha habido reportes de abortos espontáneos, oligohidramnios y disfunción renal en recién nacidos, cuando las mujeres embarazadas han tomado inadvertidamente el antagonista de angiotensina II valsartán.

Como cualquier fármaco que actúa directamente sobre el SRAA, el candesartán cilexetilo no deberá ser utilizado durante el embarazo (ver sección Contraindicaciones) o en mujeres que planean embarazarse. Los profesionales de la salud que prescriben cualquier agente que actúa sobre el SRAA deberán asesorar a la paciente en edad fértil sobre el riesgo potencial de estos agentes durante el embarazo. Si el embarazo se detecta durante la terapia, el candesartán cilexetilo deberá ser descontinuado lo más pronto posible.

Uso durante la lactancia: Debido a que no se dispone de información sobre el uso de Candesartán durante la lactancia, no se recomienda el uso de Candesartán durante la misma por lo que, de preferencia se debe usar tratamientos alternativos con medicamentos con perfiles de seguridad mejor establecidos, especialmente cuando se está amamantando a recién nacidos o prematuros.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Tratamiento de la Hipertensión: Los eventos adversos ocurridos durante los estudios clínicos controlados fueron leves y transitorios.

La incidencia global de eventos adversos no mostró relación con la dosis o la edad. Los abandonos del tratamiento debidos a eventos adversos fueron similares para Candesartán Cilexetilo (3.1%) y placebo (3.2%).

En un análisis conjunto de los datos de los estudios clínicos en pacientes hipertensos, los eventos adversos con Candesartán Cilexetilo se definieron en base a una incidencia de eventos adversos con Candesartán Cilexetilo al menos un 1% mayor que la incidencia observada con placebo. Según esta definición los eventos adversos que se reportaron con mayor frecuencia fueron mareo/vértigo, cefalea e infección respiratoria.

La siguiente tabla presenta las reacciones adversas de la experiencia de los ensayos clínicos y postcomercialización.

Las frecuencias utilizadas en las tablas a través de la sección Reacciones secundarias y adversas son: muy común (≥ 1/10), común (≥1/100 a < 1/10), no común (≥1/1,000 a < 1/100), raro (≥1/10,000 a < 1/1,000) y muy raro (< 1/10,000).

Clasificación por órganos y sistemas

Frecuencia

Efecto secundario

Infecciones e infestaciones

Común

Infección respiratoria.

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático

Muy raro

Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis.

Trastornos Metabólicos y nutricionales

Muy raro

Hiperpotasemia, hiponatremia.

Trastornos del sistema nervioso

Común

Mareo/vértigo, cefalea.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Muy raro

Tos.

Trastornos gastrointestinales

Muy raro

Náusea.

Trastornos hepatobiliares

Muy raro

Incremento en las enzimas hepáticas, función hepática anormal o hepatitis.

Trastornos de piel y del tejido subcutáneo

Muy raro

Angioedema, rash, urticaria, prurito.

Trastornos músculo esqueléticos y del tejido conectivo

Muy raro

Dolor de espalda, artralgia, mialgia.

Trastornos renales y urinarios

Muy raro

Insuficiencia renal, incluyendo insuficiencia renal en pacientes susceptibles (ver sección Precauciones generales).

Tratamiento de la insuficiencia cardiaca: El perfil de reacciones adversas de Candesartán Cilexetilo en pacientes con insuficiencia cardiaca es consistente con la farmacología del medicamento y el estado del paciente. En el programa de estudios clínicos CHARM, en el que se comparó Candesartán Cilexetilo en dosis de hasta 32 mg (n = 3,803) versus placebo (n = 3,796), el 21.0% del grupo de candesartán cilexetilo y el 16.1% del grupo placebo suspendieron el tratamiento debido a eventos adversos. Las reacciones adversas que se reportaron con mayor frecuencia fueron hiperpotasemia, hipotensión y alteración de la función renal. Estas reacciones fueron más frecuentes en pacientes mayores de 70 años, diabéticos, o pacientes que recibían otros medicamentos que afectaban al sistema renina-angiotensina-aldosterona, en particular, inhibidores de la ECA y/o espironolactona.

La tabla de abajo presenta las reacciones adversas de la experiencia de los ensayos clínicos y postcomercialización.

Clasificación por órganos y sistemas

Frecuencia

Efecto secundario

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático

Muy raro

Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis.

Trastornos Metabólicos y nutricionales

Común

Hiperpotasemia.

Muy raro

Hiponatremia.

Trastornos del sistema nervioso

Muy raro

Mareo, dolor de cabeza.

Trastornos vasculares

Común

Hipotensión.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Muy raro

Tos.

Trastornos gastrointestinales

Muy raro

Náusea.

Trastornos hepatobiliares

Muy raro

Incremento en las enzimas hepáticas, función hepática anormal o hepatitis.

Trastornos de piel y del tejido subcutáneo

Muy raro

Angioedema, rash, urticaria, prurito.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo

Muy raro

Dolor de espalda, artralgia, mialgia.

Trastornos renales y urinarios

Común

Insuficiencia renal, incluyendo insuficiencia renal en pacientes susceptibles (ver sección Precauciones generales).


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No hay evidencias de toxicidad sistémica o de órganos diana anormal con las dosis clínicamente recomendadas. En los estudios de seguridad preclínicos, dosis altas de candesartán poseen efectos renales y sobre parámetros de eritrocitos en ratones, ratas, perros y monos. Candesartán causó una reducción de los parámetros de eritrocitos (eritrocitos, hemoglobina, hematócrito). Candesartán produjo efectos renales (como nefritis intersticial, distensión tubular, túbulos basófilos; aumento de las concentraciones plasmáticas de urea y creatinina) que podrían ser secundarios al efecto hipotensor, provocando alteraciones de la perfusión renal. Asimismo, candesartán produjo hiperplasia/hipertrofia de células yuxtaglomerulares. Estos cambios se consideran causados por la acción farmacológica de candesartán. A dosis terapéuticas de Candesartán en humanos, la hiperplasia/hipertrofia de las células yuxtaglomerulares renales parece carecer de importancia.

En etapas avanzadas del embarazo se ha observado fetotoxicidad. Los datos de los estudios de mutagenicidad in vitro e in vivo indican que candesartán no ejerce una actividad mutagénica o clastogénica en condiciones de uso clínico. No hubo evidencias de carcinogenicidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los compuestos que han sido investigados en los estudios clínicos farmacocinéticos incluyen hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, anticonceptivos orales (p.e. etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida, nifedipino y enalapril. No se han identificado interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas con estos medicamentos.

El uso concomitante de Candesartán y diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio, y otros medicamentos (ej. heparina), pueden aumentar los niveles de potasio. Se deben monitorear los niveles de potasio según corresponda.

Se han descrito aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y su toxicidad durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la ECA. Un efecto similar puede producirse con ARA-II. No se recomienda el uso de candesartán con litio. Si la combinación se considera necesaria, se recomienda un cuidadoso monitoreo de los niveles séricos de litio.

Cuando se administran ARA-II de forma concomitante con antiinflamatorios no esteroideos (como inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico (> 3 g/día) y AINEs no selectivos) puede disminuir el efecto antihipertensivo.

Al igual que con inhibidores de la ECA, el uso de los AIIRAs y AINEs puede conducir a un riesgo incrementado del empeoramiento del funcionamiento renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, y un incremento en el potasio sérico, especialmente en pacientes con trastornos previos de la función renal. La combinación deberá ser administrada con precaución, especialmente en los pacientes de edad avanzada. Los pacientes deberán estar adecuadamente hidratados y se deberá tomar consideración en brindar un monitoreo al funcionamiento renal después del inicio de la terapia concomitante, y periódicamente posteriormente.

Bloqueo dual del SRAA con ARAs, inhibidores de la ECA o aliskiren: El uso concomitante de los ARAs, incluyendo candesartán cilexetilo, con otros agentes que actúan sobre el SRAA se asocia a incremento en la incidencia de hipotensión, hiperpotasemia, y cambios en el funcionamiento renal en comparación a la monoterapia. Se recomienda monitorear la presión sanguínea, el funcionamiento renal y los electrólitos en los pacientes tomando candesartán cilexetilo y otros agentes que afectan el SRAA ver sección Precauciones generales).

El uso concomitante de los ARAs, incluyendo candesartán cilexetil, o de los inhibidores de la ECA con aliskiren, deberá ser evitado en pacientes con insuficiencia renal severa (GFR < 30 mL/min) (ver sección Precauciones generales).

El uso concomitante de los ARAs, incluyendo candesartá cilexetilo, o inhibidores de la ECA con aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes de tipo 2 (ver sección Contraindicaciones).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Hallazgos de laboratorio: En general, no se ha observado que Candesartán Cilexetilo produzca alteraciones clínicamente importantes de los parámetros de laboratorio habituales. Al igual que con otros inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona, se han observado pequeños descensos en la hemoglobina. Normalmente no es necesario el monitoreo rutinario de los parámetros de laboratorio en pacientes que están tomando SAFEBUL®. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia renal, se recomienda monitorear periódicamente los niveles de potasio sérico y de creatinina.

Se ha identificado hiperpotasemia e insuficiencia renal en pacientes tratados con SAFEBUL® para la indicación para la insuficiencia cardiaca. Se recomienda el monitoreo periódico para la creatinina sérica y el potasio sérico (ver Precauciones generales).

PRECAUCIONES GENERALES:

Insuficiencia renal: Al igual que con otros agentes inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona, los cambios en el funcionamiento renal pueden ser anticipados en pacientes susceptibles tratados con SAFEBUL®.

Cuando SAFEBUL® es utilizando en pacientes hipertensos con insuficiencia renal se recomienda realizar controles periódicos de los niveles de potasio y de creatinina séricos. Se dispone de una limitada experiencia en pacientes con insuficiencia renal muy grave o terminal (CIcr < 15 mL/min). En estos pacientes, SAFEBUL® deberá ser cuidadosamente dosificado a través del monitoreo de la presión arterial.

La evaluación de pacientes con insuficiencia cardiaca deberá incluir controles periódicos de la función renal, especialmente en pacientes de edad avanzada de 75 años o mayor, y en pacientes con insuficiencia renal. Durante el ajuste de la dosis de SAFEBUL®, se recomienda el monitoreo periódico de los niveles séricos de creatinina y de potasio. En los estudios clínicos para la insuficiencia cardiaca no incluyó a pacientes con niveles de creatinina sérica > 265 µmol/L (> 3 mg/dL).

El uso de los AIIRAs, incluyendo candesartán cilexetilo o de los inhibidores de la ECA con aliskiren deberá ser evitados en pacientes con insuficiencia renal severa (GFR < 30 mL/min) (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

Terapia concomitante en la insuficiencia cardiaca con un inhibidor de la ECA: Cuando se usa SAFEBUL® en administración conjunta con un inhibidor de la ECA, puede aumentar el riesgo de reacciones adversas, especialmente alteraciones de la función renal e hiperpotasemia. Los pacientes que estén recibiendo este tratamiento deberán ser monitoreados de forma regular y cuidadosa.

Hemodiálisis: Durante la diálisis la presión arterial puede ser especialmente sensible al bloqueo de los receptores AT1 como resultado de la reducción del volumen plasmático y la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por lo tanto, se debe titular cuidadosamente la dosis de SAFEBUL® mediante un cuidadoso monitoreo de la presión arterial en pacientes con hemodiálisis.

Estenosis de la arteria renal: Los medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona, incluyendo los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II), pueden incrementar la urea sanguínea y la creatinina sérica en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis unilateral en caso de riñón único.

Trasplante renal: No se dispone de experiencia en relación a la administración de SAFEBUL® en pacientes con trasplante renal reciente.

Hipotensión: En pacientes con insuficiencia cardiaca puede ocurrir hipotensión durante el tratamiento con SAFEBUL®. Esto también puede ocurrir en pacientes hipertensos con una reducción del volumen intravascular, por ejemplo, en aquellos que reciben altas dosis de diuréticos. Se debe tener precaución al iniciar el tratamiento e intentar corregir la hipovolemia.

Anestesia y cirugía: En los pacientes tratados con antagonistas de la angiotensina II, puede ocurrir hipotensión durante la anestesia y la cirugía debido al bloqueo del sistema renina-angiotensina. Muy raramente, la hipotensión puede ser tan grave como para requerir la administración de líquidos intravenosos y/o vasopresores.

Estenosis aórtica y de la válvula mitral (cardiomiopatía hipertrófica obstructiva): Al igual que con otros vasodilatadores, se debe tener especial precaución en pacientes con estenosis aórtica o de la válvula mitral hemodinámicamente importante, o con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

Hiperaldosteronismo primario: Generalmente, los pacientes con hiperaldosteronismo primario no responden a medicamentos antihipertensivos que actúan mediante la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por lo tanto, no se recomienda el uso de SAFEBUL® .

Hiperkalemia: El uso concomitante de SAFEBUL® y diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan causar un aumento de los niveles de potasio (ej. heparina) pueden llevar a un incremento del potasio sérico en pacientes hipertensos. Se deben monitorizar los niveles de potasio según corresponda.

En pacientes con insuficiencia cardiaca tratados con SAFEBUL®, puede producirse hiperpotasemia. Se recomienda monitorear de forma regular el potasio sérico. No se recomienda la combinación de SAFEBUL® con inhibidores de la ECA, diuréticos ahorradores de potasio (ej ., espironolactona) y sólo se debe considerar después de una cuidadosa evaluación de los beneficios y los riesgos potenciales.

Bloqueo dual del SRAA: Se requiere precaución durante la administración en conjunto de ARAs, incluyendo candesartán cilexetilo, junto con agentes que bloquean el SRAA, tales como los inhibidores de la ECA o aliskiren (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

General: En pacientes en los que el tono vascular y la función renal dependan predominantemente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (ej. pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), los medicamentos que afectan este sistema se han asociado a hipotensión aguda, azoemia, oliguria, o raramente, insuficiencia renal aguda. La posibilidad de efectos similares no puede excluirse con ARA-II. Al igual que con cualquier antihipertensivo, un descenso excesivo de la presión arterial en pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular isquémica puede provocar infarto de miocardio o ictus.

El efecto antihipertensivo de Candesartán puede potenciarse por otros medicamentos que puedan disminuir la presión arterial, en caso de prescribirse como antihipertensivos o para otras indicaciones.

Advertencias especiales con respecto a los excipientes: SAFEBUL® contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Efectos sobre la habilidad de conducir y operar maquinaria: No se han realizado estudios de los efectos de Candesartán sobre la habilidad para conducir y operar maquinaria. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que ocasionalmente, pueden ocurrir mareo y cansancio durante el tratamiento con SAFEBUL®.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

Posología en hipertensión: La dosis inicial recomendada y la dosis habitual de mantenimiento es de 8 mg una vez al día. El efecto antihipertensivo máximo se alcanza en 4 semanas. En aquellos pacientes en los que la presión arterial no se controle adecuadamente se puede aumentar la dosis a 16 mg una vez al día y hasta un máximo de 32 mg una vez al día. El tratamiento se debe ajustar de acuerdo a la respuesta de la presión arterial. Candesartán se puede administrar junto con otros antihipertensivos. La adición de hidroclorotiazida a varias dosis de Candesartán ha mostrado un efecto antihipertensivo adicional.

Pacientes ancianos: No es necesario ajustar la dosis inicial en pacientes de edad avanzada.

Pacientes con reducción del volumen intravascular: Se puede considerar una dosis inicial de 4 mg en pacientes con riesgo de hipotensión, como en pacientes con una posible reducción del volumen intravascular (ver también Precauciones generales).

Pacientes con insuficiencia renal: En pacientes que presentan insuficiencia renal, incluidos pacientes con hemodiálisis, la dosis inicial es de 4 mg. La dosis debe ajustarse de acuerdo a la respuesta. La experiencia disponible es limitada en pacientes con insuficiencia renal muy grave o terminal (Cl creatinina < 15 ml/min).

Pacientes con insuficiencia hepática: En pacientes que presentan insuficiencia hepática de leve a moderada se recomienda una dosis inicial de 4 mg una vez al día. La dosis debe ajustarse de acuerdo a la respuesta. Candesartán está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave y/o colestasis.

Posología en insuficiencia cardiaca: La dosis inicial por lo regular recomendada de Candesartán es de 4 mg una vez al día. El ajuste de la dosis hasta 32 mg una vez al día (dosis máxima) o hasta la dosis máxima tolerada debe realizarse duplicando la dosis en intervalos de por lo menos 2 semanas. La evaluación de pacientes con insuficiencia cardiaca siempre debe incluir la evaluación de la función renal incluyendo el monitoreo de la creatinina y el potasio séricos. Candesartán puede administrarse junto con otros tratamientos para la insuficiencia cardiaca, incluyendo inhibidores de la ECA, beta-bloqueadores, diuréticos y digitálicos o una combinación de estos. No se recomienda la asociación de Candesartán con inhibidores de la ECA, diuréticos ahorradores de potasio (ej. espironolactona), y sólo debe considerarse después de una cuidadosa evaluación de los beneficios y los riesgos potenciales.

Poblaciones especiales de pacientes: No es necesario un ajuste inicial de la dosis en pacientes de edad avanzada o en pacientes con reducción del volumen intravascular, con insuficiencia renal o con insuficiencia hepática leve a moderada.

Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Candesartán, en relación al tratamiento de la hipertensión arterial e insuficiencia cardiaca en niños, desde el nacimiento hasta los 18 años de edad. No hay datos disponibles.

Método de administración: Candesartán se debe tomar una vez al día con o sin alimentos. La biodisponibilidad de Candesartán no se altera por los alimentos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas: Considerando su actividad farmacológica, la manifestación más probable de una sobredosis es hipotensión sintomática y mareo. En notificaciones individuales de sobredosis (de hasta 672 mg de Candesartán Cilexetilo), la recuperación del paciente fue sin problemas.

Tratamiento: Si se ocurriera una hipotensión sintomática, debe instaurarse un tratamiento sintomático y monitoreo de los signos vitales. El paciente se colocará en posición supina con las piernas elevadas. Si todo esto no fuera suficiente, debe aumentarse el volumen plasmático mediante la perfusión, por ejemplo, de solución salina isotónica. Si las medidas antes mencionadas no son suficientes, pueden administrarse medicamentos simpaticomiméticos. Candesartán cilexetilo no se elimina por hemodiálisis.

PRESENTACIONES: Caja con 14, 28 ó 56 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Contiene lactosa. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo ni lactancia. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

SANDOZ, S. A. de C. V.

La Candelaria No. 186

Col. Atlántida, C.P. 04370

Deleg. Coyoacán

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