FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Candesartán cilexetilo/Hidroclorotiazida está indicado en el tratamiento de la hipertensión arterial esencial en adultos, cuando la presión arterial no se controla de forma óptima con monoterapia de Candesartán cilexetilo o Hidroclorotiazida.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: La administración concomitante de Candesartán cilexetilo e Hidroclorotiazida no tiene efecto clínicamente significativo en la farmacocinética entre ambos productos.

Absorción y distribución:

Candesartán cilexetilo: Después de la administración oral, Candesartán cilexetilo se convierte en el principio activo Candesartán. La biodisponibilidad absoluta de Candesartán es aproximadamente un 40% después de la administración de una solución oral de Candesartán cilexetilo. La biodisponibilidad relativa de una formulación en tabletas en comparación con la misma solución oral es aproximadamente del 34%, con muy poca variabilidad. La concentración sérica máxima promedio (Cmax) se alcanza a las 3-4 horas de la toma de la tableta. Las concentraciones séricas de Candesartán aumentan linealmente con dosis crecientes en el intervalo de dosis terapéutico. No se observaron diferencias en la farmacocinética relacionadas con el sexo. El área bajo la curva de la concentración sérica frente al tiempo (AUC) de Candesartán no se altera significativamente por los alimentos. Candesartán se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (más de un 99%). El volumen de distribución aparente de Candesartán es de 0.1 L/kg.

Hidroclorotiazida: Hidroclorotiazida se absorbe rápidamente a partir del tracto gastrointestinal con una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 70%. La ingesta concomitante de alimentos aumenta la absorción en aproximadamente 15%. La biodisponibilidad puede disminuir en pacientes con insuficiencia cardiaca y edema marcado. La unión de Hidroclorotiazida a proteínas plasmáticas es de aproximadamente 60%. El volumen de distribución aparente es aproximadamente de 0.8 l/kg.

Biotransformación y eliminación:

Candesartán cilexetilo: Candesartán se elimina principalmente sin cambios a través de la orina y líquido biliar y en una pequeña proporción, se elimina mediante metabolismo hepático (CYP2C9). Estudios de interacción disponibles indican que no hay efecto sobre CYP2C9 y CYP3A4. En base a datos in vitro, no se espera que aparezca interacción in vivo con medicamentos cuyo metabolismo es dependiente de las isoenzimas del Citocromo P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. La vida media terminal (t½) de Candesartán es de aproximadamente 9 horas. No se produce acumulación después de su administración repetida. La vida media de Candesartán no varía (aproximadamente 9 h) después de la administración de Candesartán cilexetilo en combinación con Hidroclorotiazida. No se produce acumulación adicional de Candesartán tras la administración repetida de la combinación en comparación con Candesartán en monoterapia. La eliminación plasmática total de Candesartán es de aproximadamente 0.37 ml/min/kg, con un aclaramiento renal de alrededor de 0.19 ml/min/kg. La eliminación renal de Candesartán tiene lugar por filtración glomerular y por secreción tubular activa. Después de una dosis oral de Candesartán cilexetilo marcado con 14C, aproximadamente 26% de la dosis fue excretada en orina como Candesartán y un 7% como metabolito inactivo, mientras que aproximadamente un 56% de la dosis se recuperó en heces como Candesartán y un 10% como metabolito inactivo.

Hidroclorotiazida: Hidroclorotiazida no se metaboliza y se excreta casi totalmente de forma inalterada por filtración glomerular y por secreción tubular activa. La vida media de eliminación (t½) de Hidroclorotiazida es de aproximadamente 8 horas. Aproximadamente, el 70% de una dosis oral es eliminada en orina en un plazo de 48 horas. La vida media de Hidroclorotiazida permanece sin cambios (aproximadamente 8 h) después de la administración de Hidroclorotiazida en combinación con Candesartán cilexetilo. No se produce acumulación de Hidroclorotiazida tras la administración repetida de la combinación en comparación con Hidroclorotiazida en monoterapia.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Candesartán cilexetilo: En individuos mayores (más de 65 años), la Cmax y la AUC de Candesartán se incrementan aproximadamente un 50% y 80%, respectivamente, en comparación con individuos jóvenes. Sin embargo, la respuesta de la presión arterial y la incidencia de reacciones adversas son similares después de la administración de una dosis de Candesartán cilexetilo/Hidroclorotiazida en individuos jóvenes o ancianos.

En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, la Cmax y la AUC de Candesartán aumentan con la administración repetida en aproximadamente un 50% y 70%, respectivamente, pero la t½ terminal no se modifica, en comparación con pacientes con la función renal normal. Las variaciones que corresponden en pacientes con insuficiencia renal grave son aproximadamente del 50% y 110%, respectivamente. La t½ terminal de Candesartán aumenta aproximadamente al doble en pacientes con insuficiencia renal grave. La farmacocinética en pacientes que son hemodializados es similar a la de los pacientes con insuficiencia renal grave.

En dos estudios realizados en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, se observó un aumento del AUC de Candesartán de aproximadamente un 20% en un estudio y del 80% para el otro. No hay experiencia en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Hidroclorotiazida: La t½ terminal de Hidroclorotiazida se prolonga en pacientes con insuficiencia renal.

Farmacodinamia:

Grupo fármaco terapéutico: Antagonistas.

La angiotensina II es la hormona vasoactiva principal del sistema renina-angiotensina-aldosterona e interviene en la fisiopatología de la hipertensión y de otras alteraciones cardiovasculares. Interviene también en la patogénesis de la hipertrofia y del daño terminal orgánico. Los efectos fisiológicos principales de la angiotensina II, tales como la vasoconstricción, estimulación de la aldosterona, regulación de la homeostasis de sales y agua y la estimulación del crecimiento celular, están mediados por el receptor de tipo 1 (AT1).

Candesartán cilexetilo: Candesartán cilexetilo es un profármaco que rápidamente se convierte en el principio activo Candesartán, mediante hidrólisis del éster durante su absorción a través del tracto gastrointestinal. El Candesartán es un antagonista del receptor de Angiotensina II (ARA-II), con actividad selectiva para los receptores AT1, a los que se une fuertemente y de los que se disocia lentamente. No tiene actividad agonista. El Candesartán no interviene sobre la Enzima Convertidora de Angiotensina (ECA) u otros sistemas enzimáticos asociados generalmente al uso de los inhibidores de ECA. No se produce efecto sobre la degradación de las quininas, o sobre el metabolismo de otras sustancias, como la sustancia P, por lo que los AIIRA son probablemente, muy poco asociados con tos. En estudios clínicos controlados en los que se comparó al Candesartán cilexetilo con inhibidores de la ECA, la incidencia de tos fue menor en pacientes que recibieron Candesartán cilexetilo. El Candesartán no se fija ni tampoco bloquea a otros receptores hormonales o canales iónicos considerados importantes en la regulación cardiovascular. El antagonismo de los receptores AT1 de la angiotensina II provoca un incremento, dependiente de la dosis, de la concentración sérica de renina, de angiotensina I y angiotensina II, así como también una disminución de la concentración plasmática de aldosterona.

Los efectos de Candesartán cilexetilo a dosis de 8-16 mg (dosis promedio de 12 mg), una vez al día, sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular, fueron evaluados en un estudio clínico aleatorizado realizado con 4,937 pacientes ancianos (rango de edad: entre 70 y 89 años de edad; 21% de ellos con más de 80 años de edad) con diagnóstico clínico de hipertensión leve a moderada, estudiados durante 3.7 años en promedio (“Study on Cognition and Prognosis in the Elderly”). Los pacientes fueron tratados con Candesartán o placebo y otro tratamiento antihipertensivo adicional en caso necesario. La presión arterial disminuyó de 166/90 a 145/80 mm Hg en el grupo con Candesartán y de 167/90 a 149/82 mm Hg en el grupo control. No hubo diferencia estadísticamente significativa en las variables primarias: eventos cardiovasculares importantes (mortalidad cardiovascular, ictus no fatal e infarto de miocardio no fatal). En el grupo de Candesartán se registraron 26.7 eventos por 1,000 pacientes-año frente a 30.0 eventos por 1,000 pacientes/año en el grupo control (riesgo relativo 0.89, 95% CI 0.75 a 1.06, p = 0.19).

Hidroclorotiazida: La Hidroclorotiazida inhibe la reabsorción activa de sodio, principalmente en los túbulos distales renales y aumenta la excreción de sodio, cloruro y agua. La excreción renal del potasio y magnesio aumenta de forma dosis-dependiente, mientras que el calcio se reabsorbe en mayor grado. La Hidroclorotiazida disminuye el volumen plasmático y el líquido extracelular, y reduce el gasto cardiaco y la presión arterial. Durante un tratamiento prolongado, la reducción de la resistencia periférica contribuye a la disminución de la presión arterial.

Estudios clínicos con grandes series de pacientes han mostrado que el tratamiento a largo plazo con Hidroclorotiazida reduce el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular.

Candesartán cilexetilo e Hidroclorotiazida tienen efectos antihipertensivos aditivos.

En pacientes hipertensos, Candesartán cilexetilo/Hidroclorotiazida causa una reducción de la presión arterial dosis dependiente y de larga duración, sin que se produzca un incremento reflejo de la frecuencia cardiaca. No hay indicios de hipotensión grave o exagerada causada por el efecto de la primera dosis ni efectos de rebote tras el cese del tratamiento. Después de la administración de una dosis única de Candesartán cilexetilo/Hidroclorotiazida, el inicio del efecto antihipertensivo tiene lugar en las 2 horas siguientes a la administración. Con un tratamiento continuado, la máxima reducción de la presión arterial se alcanza a las cuatro semanas y se mantiene durante todo el tratamiento. La administración una vez al día de Candesartán cilexetilo/Hidroclorotiazida produce una reducción efectiva y suave de la presión arterial durante 24 horas, con pequeñas diferencias entre los efectos máximo y mínimo durante el intervalo de dosificación. En un estudio aleatorizado y doble ciego, la administración una vez al día de Candesartán/Hidroclorotiazida de 16 mg/12.5 mg produjo una disminución significativamente mayor y controló a un número de pacientes significativamente mayor, que una combinación de Losartán/Hidroclorotiazida 50 mg/12.5 mg administrado una vez al día.

En los estudios doble ciego y aleatorizados, la incidencia de eventos adversos, especialmente la tos, fue menor durante el tratamiento con Candesartán cilexetilo/Hidroclorotiazida que durante el tratamiento con las combinaciones de los inhibidores de la ECA e Hidroclorotiazida.

Candesartán cilexetilo/Hidroclorotiazida tiene una eficacia similar en todos los pacientes, independientemente de su edad o sexo. Actualmente, no se dispone de datos sobre el uso de Candesartán cilexetilo/Hidroclorotiazida en pacientes con enfermedades renales o nefropatías, disminución de la función ventricular izquierda/insuficiencia cardiaca congestiva y post-infarto del miocardio.

CONTRAINDICACIONES:

Candesartán cilexetilo/Hidroclorotiazida está contraindicado en:

– Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes o a derivados de la sulfonamida. La hidroclorotiazida es una sustancia activa, derivada de la sulfonamida.

– Segundo y tercer trimestre del embarazo.

– Insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/min/1.73 m2 s.c.).

– Insuficiencia hepática grave y/o colestasis.

– Hipocaliemia e hipercalcemia refractarias.

– Gota.

– Candesartán cilexetilo en combinación con aliskiren en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 ó 2 e insuficiencia renal moderada a severa.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Uso durante el embarazo: Contraindicado.

Antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA-II): No se recomienda el uso de ARA-II durante el primer trimestre del embarazo. Está contraindicado el uso de ARA-II durante el 2° y 3° trimestre del embarazo.

Durante el embarazo, no debe iniciarse un tratamiento con ARA-II, las pacientes que planeen embarazarse deberán cambiarse a un tratamiento antihipertensivo alternativo que disponga de un perfil de seguridad establecido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique el embarazo, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con ARA-II y, si es adecuado, iniciar un tratamiento alternativo.

La evidencia epidemiológica respecto al riesgo de teratogenicidad después de la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no muestra resultados concluyentes; sin embargo, no puede excluirse un ligero aumento del riesgo. Mientras no se disponga de datos epidemiológicos controlados sobre el riesgo con ARA-II, pueden existir riesgos similares para esta clase de principios activos.

Se sabe que la exposición a los ARA-II durante el segundo y tercer trimestre del embarazo induce fetotoxicidad en humanos (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación craneal) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hipercalemia).

En caso de haber ocurrido una exposición a los ARA-II a partir del segundo trimestre de embarazo, se recomienda un control ecográfico de la función renal y del desarrollo y osificación del cráneo. Los recién nacidos, cuyas madres hayan tomado ARA-II, deben ser observados estrechamente para detectar una posible hipotensión.

Hidroclorotiazida: Se dispone de una experiencia limitada con el uso de Hidroclorotiazida durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. Los estudios con animales de experimentación son insuficientes.

La Hidroclorotiazida atraviesa la placenta. En base a su mecanismo de acción farmacológico, el uso de Hidroclorotiazida durante el segundo y tercer trimestre puede comprometer la perfusión feto-placentaria y puede ocasionar efectos fetales y neonatales como ictericia, trastornos del equilibrio electrolítico y trombocitopenia.

No debe utilizarse Hidroclorotiazida para tratar el edema gestacional, la hipertensión gestacional o preeclampsia debido al riesgo de disminución del volumen plasmático e hipoperfusión placentaria, sin un efecto benéfico sobre el curso de la enfermedad.

No debe utilizarse Hidroclorotiazida para tratar la hipertensión esencial en mujeres embarazadas.

Uso durante la lactancia:

Antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA-II): Debido a que no se dispone de información sobre el uso de Candesartán cilexetilo/Hidroclorotiazida durante la lactancia, no se recomienda el uso de Candesartán cilexetilo/Hidroclorotiazida durante este periodo y serán preferibles tratamientos alternativos con perfiles de seguridad mejor establecidos, especialmente en el caso de recién nacidos o prematuros.

Hidroclorotiazida: Hidroclorotiazida se excreta en pequeñas cantidades en la leche materna. Las tiazidas a altas dosis causan una diuresis intensa que puede inhibir la formación de leche. No se recomienda el uso de Candesartán cilexetilo/Hidroclorotiazida durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En estudios clínicos controlados con Candesartán cilexetilo/Hidroclorotiazida las reacciones adversas fueron leves y transitorias. Los casos de abandono del tratamiento debido a reacciones adversas fueron similares para Candesartán cilexetilo/Hidroclorotiazida (2.3-3.3%) y para el placebo (2.7-4.3%). En estudios clínicos con Candesartán cilexetilo/Hidroclorotiazida, las reacciones adversas se limitaron a aquellas reportadas previamente con Candesartán cilexetilo y/o Hidroclorotiazida.

La tabla presenta las reacciones adversas con Candesartán cilexetilo obtenidas de la información de estudios clínicos y en la experiencia postcomercialización. En un análisis conjunto de los datos de los estudios clínicos en pacientes hipertensos, las reacciones adversas con Candesartán cilexetilo se definieron con base en una incidencia de eventos adversos con Candesartán cilexetilo de al menos 1% mayor que la incidencia observada con placebo.

Las frecuencias de las reacciones adversas son las siguientes: muy común (≥ 1/10); común (≥ 1/100 a < 1/10); poco común (≥ 1/1,000 a < 1/100); raras (≥ 1/10,000 a < 1/1,000); muy raras (< 1/10,000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Se han registrado las siguientes reacciones adversas con hidroclorotiazida en monoterapia, generalmente con dosis de 25 mg o mayores.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se produjeron efectos tóxicos cualitativos nuevos con la combinación, en comparación con los observados para cada componente. En estudios preclínicos de seguridad, Candesartán a dosis elevadas tuvo efectos sobre los riñones y sobre los parámetros relacionados con los eritrocitos, en ratones, ratas, perros y monos. Candesartán causó una reducción de los parámetros relacionados con los eritrocitos (número de eritrocitos, hemoglobina y hematócrito). Los efectos sobre los riñones (tales como regeneración, dilatación y basofilia tubular; incremento de las concentraciones plasmáticas de urea y creatinina) inducidos por Candesartán podrían ser secundarios al efecto hipotensor provocando alteraciones de la perfusión renal. La adición de Hidroclorotiazida potencia la nefrotoxicidad de candesartán. Además, Candesartán indujo hiperplasia/hipertrofia de las células yuxtaglomerulares. Se consideró que estos cambios eran causados por la acción farmacológica de Candesartán y que tenían poca relevancia clínica.

Se ha observado fetotoxicidad en el embarazo tardío asociado a Candesartán. La adición de Hidroclorotiazida no afectó de forma significativa el desarrollo fetal en los estudios realizados en ratas, ratones o conejos.

Tanto Candesartán como Hidroclorotiazida muestran actividad genotóxica a concentraciones/dosis muy elevadas. Los datos obtenidos en las pruebas de genotoxicidad in vitro e in vivo indican que es poco probable que Candesartán e Hidroclorotiazida tengan actividad mutagénica o clastogénica en las condiciones de uso clínico.

No se produjo evidencia de que ninguno de los dos principios activos sea carcinogénico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se debe combinar Candesartán cilexetilo con medicamentos que contengan aliskiren.

Los compuestos que se han investigado en estudios clínicos farmacocinéticos incluyen warfarina, digoxina, anticonceptivos orales (ej., etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida y nifedipina. No se identificaron en estos estudios interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas.

Potasio: Se puede esperar que el efecto de depleción de potasio de la Hidroclorotiazida se potencie con otros medicamentos asociados con la pérdida de potasio e hipocalemia (ej., otros diuréticos caliuréticos, laxantes, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica, derivados del ácido salicílico, esteroides, ACTH).

El uso concomitante de Candesartán cilexetilo/Hidroclorotiazida y diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal u otros medicamentos que pueden aumentar la concentración sérica de potasio (ej., heparina sódica) pueden producir incrementos del potasio sérico. El monitoreo del potasio debe hacerse de forma apropiada.

La hipocalemia e hipomagnesemia inducida por diuréticos predispone a los efectos cardiotóxicos potenciales de los glucósidos digitálicos y antiarrítmicos. Se recomienda el monitoreo periódico del potasio sérico cuando se administra Candesartán cilexetilo/Hidroclorotiazida con este tipo de medicamentos y con los medicamentos listados a continuación, que pueden inducir el Torsade de pointes:

– Antiarrítmicos clase Ia (ej., quinidina, hidroquinidina, disopiramida).

– Antiarrítmicos clase III (ej., amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida).

– Algunos antipsicóticos (ej., tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol).

– Otros (ej., bepridil, cisaprida, difemanilo, eritromicina IV, halofantrina, ketanserina, mizolastina, pentamidina, esparfloxacina, terfenadina, vincamina IV).

Litio: Se han descrito aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y su toxicidad durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la ECA o Hidroclorotiazida. Un efecto similar puede producirse con ARA-II. No se recomienda el uso de Candesartán e Hidroclorotiazida con litio. Si la combinación se considera necesaria, se recomienda un cuidadoso monitoreo de los niveles séricos de litio.

Antinflamatorios no esteroideos (AINEs): Cuando se administran ARA-II de forma concomitante con antiinflamatorios no esteroideos (como inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico (> 3 g/día) y AINEs no selectivos) puede disminuir el efecto antihipertensivo.

Al igual que ocurre con los inhibidores de la ECA, el uso concomitante de ARA-II y AINEs puede provocar un aumento del riesgo del deterioro de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, y un aumento del potasio sérico, especialmente en pacientes con trastornos previos de la función renal. La combinación debe administrarse con precaución, especialmente en pacientes ancianos. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y se evaluará la necesidad de controlar la función renal después de iniciar el tratamiento concomitante y posteriormente, de forma periódica. El efecto diurético, natriurético y antihipertensivo de la Hidroclorotiazida puede disminuirse por los AINEs.

Colestipol o colestiramina: La absorción de Hidroclorotiazida se reduce con la terapia concomitante con colestipol o colestiramina.

Relajantes musculares: El efecto de los relajantes del musculo esquelético no despolarizantes (por ej., tubocurarina) puede ser potenciado por Hidroclorotiazida.

Calcio: Los diuréticos tiazídicos pueden aumentar la concentración sérica de calcio debido a una disminución de su excreción. En caso de ser necesario prescribir suplementos de calcio o Vitamina D, deberán monitorearse la concentración de calcio sérico y ajustar la dosis de acuerdo a este monitoreo.

Betabloqueadores y diazóxido: El efecto hiperglucémico de los ß-bloqueadores y del diazóxido puede ser potenciado por tiazidas.

Anticolinérgicos: Los agentes anticolinérgicos (por ej., atropina, beperideno) pueden aumentar la biodisponibilidad de los diuréticos tipo tiazida al disminuir la motilidad gastrointestinal y la velocidad de vaciado gástrico.

Amantadina: Las tiazidas pueden incrementar el riesgo de efectos adversos causados por amantadina.

Citotóxicos: Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de citotóxicos (por ej., ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar sus efectos mielosupresores.

Alcohol, barbitúricos y anestésicos: La hipotensión postural puede agravarse por la ingesta simultánea de alcohol, barbitúricos o anestésicos.

Control glucémico: El tratamiento con un diurético tiazídico puede alterar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario el ajuste de la dosis de los antidiabéticos, incluyendo la insulina. La metformina debe usarse con precaución por el riesgo de la acidosis láctica inducida por la posible insuficiencia renal relacionada con la Hidroclorotiazida.

Aminas presoras: Hidroclorotiazida puede provocar un descenso de la respuesta arterial a las aminas presoras (por ej., adrenalina), pero no lo suficiente como para eliminar el efecto presor.

Medios de contraste y yodados: Hidroclorotiazida puede aumentar el riesgo de insuficiencia renal aguda, especialmente con dosis altas de medios de contraste yodados.

Ciclosporina: El tratamiento concomitante con ciclosporina puede aumentar el riesgo de complicaciones del tipo de hiperuricemia y gota.

Otros: El tratamiento concomitante con baclofeno, amifostina, antidepresivos tricíclicos o antipsicóticos puede aumentar el efecto antihipertensivo e inducir hipotensión.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Candesartán cilexetilo/Hidroclorotiazida puede dar resultados positivos en la prueba antidopaje. (Ver Precauciones generales).

PRECAUCIONES GENERALES:

Insuficiencia renal/trasplante renal: En estos pacientes se prefiere el uso de diuréticos de asa al uso de tiazidas. Cuando se usa candesartán cilexetilo/Hidroclorotiazida en pacientes con insuficiencia renal, se recomienda un monitoreo periódico de las concentraciones séricas del potasio, de la creatinina y del ácido úrico. No se tiene experiencia con la administración de Candesartán cilexetilo/Hidroclorotiazida en pacientes sometidos a trasplante renal reciente.

Estenosis de la arteria renal: Los medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona, incluyendo los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II), pueden incrementar la urea sanguínea y la creatinina sérica en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis unilateral en caso de riñón único.

No usar en pacientes con insuficiencia renal moderada a severa con diabetes mellitus tipo 1 ó 2 y que estén usando aliskiren.

Depleción (disminución) del volumen intravascular: En pacientes con reducción del volumen intravascular y/o depleción de sodio puede producirse hipotensión sintomática, como se ha descrito para otros medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Candesartán cilexetilo/Hidroclorotiazida hasta que se haya corregido esta condición.

Anestesia y cirugía: En pacientes tratados con ARA-II, puede ocurrir hipotensión durante la anestesia y la cirugía debido al bloqueo del sistema renina-angiotensina. Muy raramente, la hipotensión puede ser tan grave como para requerir la administración de líquidos intravenosos y/o vasopresores.

Insuficiencia hepática: Las tiazidas deben usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que pueden producirse trastornos menores del balance hidroelectrolítico que pueden desencadenar un coma hepático. No se tiene experiencia clínica sobre la administración de Candesartán cilexetilo/Hidroclorotiazida en pacientes con insuficiencia hepática.

Estenosis de la válvula aórtica y mitral (cardiomiopatía obstructiva hipertrófica): Se recomienda especial precaución en pacientes que sufren alteraciones hemodinámicas relacionadas con estenosis de las válvulas aórtica o mitral, o cardiomiopatía obstructiva hipertrófica.

Hiperaldosteronismo primario: Los pacientes con hiperaldosteronismo primario no responden, por lo general, al tratamiento con antihipertensivos que actúan por inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Candesartán cilexetilo/Hidroclorotiazida.

Desequilibrio electrolítico: Se debe realizar determinaciones periódicas de los electrólitos en suero en intervalos apropiados. Las tiazidas, incluyendo Hidroclorotiazida, pueden causar un desequilibrio en los líquidos o en los electrólitos (hipercalcemia, hipocaliemia, hiponatremia, hipomagnesemia y alcalosis hipoclorémica).

Los diuréticos tiazídicos pueden disminuir la excreción urinaria de calcio y provocar elevaciones leves e intermitentes de la concentración sérica del calcio. Una hipercalcemia marcada puede ser un signo de un hiperparatiroidismo latente. Antes de efectuar las pruebas para evaluar la función paratiroidea, debe interrumpirse el tratamiento con tiazidas.

Hidroclorotiazida incrementa de forma dosis-dependiente la excreción urinaria de potasio, lo que puede producir hipocaliemia. Este efecto de Hidroclorotiazida parece menos evidente cuando se administra en combinación con Candesartán cilexetilo. El riesgo de hipocaliemia puede estar aumentado en pacientes con cirrosis hepática, en pacientes que experimentan una diuresis excesiva, en pacientes con una ingesta oral inadecuada de electrólitos y en pacientes que reciben tratamiento concomitante con corticosteroides u hormona adrenocorticotrópica (ACTH).

El tratamiento con Candesartán cilexetilo puede producir hipercalemia, especialmente en la presencia de insuficiencia cardiaca y/o insuficiencia renal. El uso concomitante de Candesartán cilexetilo/Hidroclorotiazida y diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal u otros medicamentos que pueden incrementar la concentración sérica de potasio (por ej., heparina sódica), pueden producir un incremento del nivel sérico de potasio. El monitoreo del potasio debe implementarse de forma apropiada.

Se ha observado que con el uso de tiazidas, la excreción urinaria de magnesio aumenta, lo que puede dar lugar a una hipomagnesemia.

Efectos metabólicos y endocrinos: El tratamiento con un diurético tiazídico puede alterar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario el ajuste de la dosis de antidiabéticos, incluyendo la insulina. Durante el tratamiento con tiazidas puede manifestarse una diabetes mellitus latente. El tratamiento con diuréticos tiazídicos se ha asociado con aumento en el nivel de colesterol y triglicéridos. Sólo se han observado efectos mínimos con las dosis contenidas en Candesartán cilexetilo/Hidroclorotiazida. Los diuréticos tiazídicos aumentan la concentración sérica de ácido úrico y pueden precipitar ataques de gota en pacientes susceptibles.

Fotosensibilidad: Se han reportado casos de reacciones de fotosensibilidad con diuréticos tiazídicos. En caso de que se produzcan reacciones de fotosensibilidad durante el tratamiento, se recomienda suspenderlo. En caso de que sea necesario volver a administrar el diurético, se recomienda proteger las áreas expuestas al sol o a radiaciones UVA artificiales.

General: En pacientes en los que el tono vascular y la función renal dependen predominantemente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave o enfermedades renales subyacentes, incluyendo la estenosis de la arteria renal), el tratamiento con otros medicamentos que afectan este sistema, incluyendo los ARA-II, se ha asociado con hipotensión aguda, azoemia, oliguria o, en raras ocasiones, insuficiencia renal aguda. No puede excluirse la posibilidad de que se produzcan efectos similares con los ARA-II. Al igual que con cualquier antihipertensivo, una disminución excesiva de la presión arterial en pacientes con cardiopatía isquémica o aterosclerosis cerebrovascular puede provocar un infarto de miocardio o ictus.

Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad a Hidroclorotiazida en pacientes con o sin antecedentes de alergia o asma bronquial, aunque es más probable en pacientes con estos antecedentes. Con el uso de diuréticos tiazídicos se ha observado una exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico.

El efecto antihipertensivo de Candesartán cilexetilo/Hidroclorotiazida puede potenciarse con otros antihipertensivos.

Prueba antidopaje: El uso de Candesartán cilexetilo/Hidroclorotiazida puede producir resultados positivos en las pruebas de control de dopaje por la Hidroclorotiazida.

Advertencias especiales sobre los excipientes: Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Cuando se conduce vehículos o se opere maquinaria, deberá tenerse en cuenta que ocasionalmente, puede producirse sensación de mareo y cansancio durante el tratamiento Candesartán cilexetilo/Hidroclorotiazida.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis recomendada de Candesartán cilexetilo/Hidroclorotiazida es de una tableta una vez al día.

Vía de administración: Oral.

Antes de iniciar el tratamiento con Candesartán cilexetilo/Hidroclorotiazida, se recomienda la titulación de la dosis de los componentes individuales (Candesartán cilexetilo e Hidroclorotiazida). Cuando sea clínicamente apropiado, se puede considerar la posibilidad de un cambio directo de la monoterapia a la combinación Candesartán cilexetilo/Hidroclorotiazida. Se puede administrar Candesartán cilexetilo/Hidroclorotiazida en pacientes quienes la presión arterial no se controla de forma óptima con la monoterapia de candesartán cilexetilo o de Hidroclorotiazida o con Candesartán cilexetilo/Hidroclorotiazida a dosis menores.

El efecto antihipertensivo máximo se alcanza normalmente dentro de las primeras 4 semanas a partir del inicio del tratamiento.

Poblaciones especiales:

Población geriátrica: No se requiere ajustar la dosis en los pacientes ancianos.

Pacientes con reducción del volumen intravascular: Se recomienda titular la dosis de Candesartán cilexetilo en pacientes con riesgo de hipotensión, como en casos de una posible reducción del volumen intravascular (se puede considerar una dosis inicial de Candesartán cilexetilo de 4 mg en estos pacientes).

Pacientes con insuficiencia renal: En estos pacientes se prefiere el uso de diuréticos de asa al de las tiazidas. Se recomienda la titulación de la dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (depuración de creatinina de ≥ 30 ml/min/1.73 m2 de superficie corporal) antes de iniciar el tratamiento con Candesartán cilexetilo/Hidroclorotiazida (la dosis inicial recomendada de Candesartán cilexetilo es de 4 mg en estos pacientes). Candesartán cilexetilo/Hidroclorotiazida está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/min/1.73 m2).

Pacientes con insuficiencia hepática: Se recomienda la titulación de la dosis de Candesartán cilexetilo en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada antes de iniciar el tratamiento con Candesartán cilexetilo/Hidroclorotiazida (la dosis inicial recomendada de Candesartán cilexetilo es de 4 mg en estos pacientes). Candesartán cilexetilo/Hidroclorotiazida está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave y/o colestasis.

Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Candesartán cilexetilo/Hidroclorotiazida en niños desde recién nacidos y hasta los 18 años de edad. No hay información disponible.

Método de administración: Uso oral. Candesartán cilexetilo/Hidroclorotiazida puede tomarse con o sin alimentos. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad de Candesartán. No hay una interacción clínicamente significativa entre los alimentos y la hidroclorotiazida.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas: Con base a consideraciones farmacológicas, la principal manifestación de sobredosis de Candesartán cilexetilo puede ser hipotensión sintomática y mareos. En reportes individuales de sobredosis (de hasta 672 mg de Candesartán cilexetilo) los pacientes se recuperaron sin ningún problema. La principal manifestación de una sobredosis de Hidroclorotiazida es una pérdida aguda de líquidos y electrólitos. Pueden observarse también síntomas tales como mareo, hipotensión, sed, taquicardia, arritmias ventriculares, sedación/alteración de la consciencia y calambres musculares.

Tratamiento: No se dispone de información específica sobre el tratamiento de la sobredosis con Candesartán cilexetilo/Hidroclorotiazida. Sin embargo, se sugieren las siguientes medidas en caso de sobredosis.

Cuando esté indicado, debe considerarse la posibilidad de inducir el vómito o proceder a un lavado gástrico. Si se produce hipotensión sintomática, debe instaurarse un tratamiento sintomático y monitorear los signos vitales. El paciente debe colocarse en posición supina con las piernas elevadas. Si esto no es suficiente, se debe aumentar el volumen plasmático mediante la infusión de solución salina isotónica. Debe evaluarse el equilibrio ácido y electrolítico sérico, y corregirlo en caso necesario. Si las medidas antes mencionadas no son suficientes, deberán administrarse simpaticomiméticos.

Candesartán no puede ser eliminado por hemodiálisis. Se desconoce en qué medida Hidroclorotiazida puede eliminarse por hemodiálisis.

PRESENTACIONES: Caja con 14 ó 28 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo ni lactancia.

SANDOZ, S. A. de C. V.

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