FORMA FARMACÉUTICA
Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

1.4 butano disulfonato de ademetionina equivalente a 500 mg
de iones de ademetionina

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: SAMYR® está indicado en adultos para el tratamiento de la colestasis intrahepática en estados precirróticos (insuficiencia hepática, hepatitis, esteatohepatitis, fibrosis) y cirrosis, así como en la colestasis intrahepática del embarazo.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas:

Mecanismo de acción: S-adenosil metionina (ademetionina) es una molécula presente en el ser humano de manera natural virtualmente en todos los líquidos y tejidos. La ademetionina se produce de manera endógena a partir del aminoácido esencial metionina y del adenosintrifosfato (ATP) mediante la enzima S-adenosil metionina sintetasa. SAMYR® (ademetionina SD4) es butanedisulfonato de ademetionina, una sal estable para su administración por vía oral o parenteral.

SAMYR® es un iniciador de 3 importantes vías metabólicas en los humanos: la transmetilación, la transulfuración y la síntesis de poliaminas.

Funciona principalmente:

a) Como una coenzima y donador que transfiere grupos metilo (transmetilación), lo que representa un proceso metabólico esencial en humanos y animales. La transferencia de metilos también es esencial para el desarrollo de la bicapa lipídica de las membranas celulares, lo que contribuye a la fluidez de la membrana.

La ademetionina puede penetrar la barrera encefálica y a través de la transmetilación es crítica en la formación, en el sistema nervioso central (SNC), de neurotransmisores, incluyendo las catecolaminas (dopamina, noradrenalina, adrenalina), serotonina, melatonina e histamina.

b) Como precursor en la formación fisiológica de compuestos sulfurados (cisteína, taurina, glutatión, CoA, etcétera) vía transulfuración. El glutatión es el más potente antioxidante en el hígado, es importante en la detoxificación hepática. SAMYR® incrementa los niveles de glutatión hepático en los pacientes con padecimientos hepáticos relacionados o no con el alcohol. Tanto el folato como la vitamina B12 son conutrientes esenciales en el metabolismo y reposición de la ademetionina.

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: El perfil farmacocinético de la ademetionina en humanos, posterior a la administración intravenosa, es biexponencial y compuesto por una aparente rápida fase de distribución caracterizada por una vida media de 1.5 horas aproximadamente. Cuando se administra por vía intramuscular, la absorción de la ademetionina es prácticamente completa (96%); las concentraciones máximas en plasma se alcanzan después de 45 minutos.

Posterior a la administración oral de ademetionina, las concentraciones máximas en plasma de 0.5 a 1 mg/L se relacionan con la dosis, y se obtuvieron a las 3-5 horas después de la ingesta de las tabletas con capa entérica (dosis únicas de 400-1,000 mg). La biodisponibilidad por vía oral mejora si se administra la ademetionina en condiciones de ayuno. Las concentraciones iniciales declinan dentro de las 24 horas.

Distribución: El volumen de distribución es de 0.44 L/kg para dosis de 500 mg de ademetionina. La unión a las proteínas del plasma es £ a 5%.

Metabolismo: A las reacciones mediante las cuales se produce, consume y regenera la ademetionina se les conoce como el ciclo de la ademetionina. En el primer paso de este ciclo, las metilasas dependientes de la ademetionina utilizan la ademetionina como sustrato y producen S-adenosil-homocisteína. Posteriormente la S-adenosil-homocisteína es hidrolizada por la S-adenosil-homocisteína hidrolasa y se convierte en homocisteína y adenosina. La homocisteína se recicla y convierte de nuevo en metionina mediante la transferencia de un grupo metilo a partir del 5-metiltetrahidrofolato. Finalmente, la metionina se vuelve a convertir en ademetionina, completándose el ciclo.

Excreción: En estudios llevados a cabo en voluntarios sanos a los que se les administró ademetionina oral radiactiva, la excreción urinaria de radiactividad fue de 15.5 ± 1.5% después de 48 horas y la excreción fecal fue de 23.5 ± 3.5% después de 72 horas, dejando aproximadamente 60% en los compartimentos estables.

Estudios clínicos:

Colestasis intrahepática: La experiencia acumulada con el empleo de ademetionina vía oral y parenteral, por más de 20 años, ha demostrado que este fármaco es efectivo en el tratamiento de la colestasis de la enfermedad hepática y del embarazo y otras alteraciones crónicas del hígado. Hasta el momento, más de 2,700 pacientes afectados por colestasis intrahepática y/o enfermedades crónicas del hígado se han incluido en estudios clínicos con ademetionina y 1,983 fueron tratados con ademetionina.

En la mayoría de los estudios, la ademetionina se comparó con placebo debido a la ausencia de terapias alternativas. En casi 90% de los casos se asoció con un componente colestásico con enfermedades crónicas del hígado. El resto de los pacientes sufrían de enfermedad hepática alcohólica, hepatitis aguda o crónica, o colestasis intrahepática del embarazo.

Los parámetros de eficacia considerados en los estudios clínicos incluyeron a los principales síntomas sugestivos de colestasis (prurito, ictericia, fatiga, malestar general) y otros marcadores bioquímicos de colestasis y daño hepático tales como bilirrubina conjugada total, fosfatasa alcalina, sales biliares, transaminasas, gammaglutamiltranspeptidasa.

El tratamiento con ademetionina administrado por vía oral, es adecuada para la terapia de mantenimiento.

En un tratamiento a largo plazo, doble ciego, controlado con placebo de 123 hombres y mujeres con cirrosis hepática alcohólica, se encontró que 1,200 mg/día de ademetionina durante 2 años mejoró los índices de sobrevida y retrasó la necesidad de trasplante hepático de forma más efectiva que el placebo. La mortalidad general/trasplante hepático al final del estudio, disminuyó de 30% en el grupo placebo a 16% en el grupo con ademetionina, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa. El tratamiento a largo plazo con ademetionina redujo, en términos generales, la mortalidad por trasplante hepático, especialmente en pacientes con enfermedad hepática menos avanzada.

Colestasis intrahepática del embarazo: La eficacia del tratamiento con ademetionina se evaluó en 7 estudios clínicos que incluyeron a 264 mujeres con colestasis intrahepática del embarazo. De éstas, 156 se trataron con ademetionina, 21 recibieron placebo, 60 control activo (ácido ursodesoxicólico) y 27 ademetionina más ácido ursodesoxicólico. El tratamiento con ademetionina administrado I.V., I.M. o vía oral fue efectivo en el tratamiento de la colestasis intrahepática del embarazo con mejoría del prurito y parámetros bioquímicos.

CONTRAINDICACIONES: Ademetionina está contraindicada en pacientes con defectos genéticos que afecten el ciclo de la metionina y/o causen homocisteinuria y/o hiperhomocistinemia (por ejemplo, deficiencia de cistationina beta-sintasa, defecto en el metabolismo de vitamina B12).

SAMYR® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquier componente activo de la fórmula.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: El empleo de altas dosis de ademetionina en mujeres durante el último trimestre del embarazo no ocasionó ningún evento adverso. Se recomienda administrar ademetionina en el primer trimestre del embarazo sólo y únicamente si es absolutamente necesario por indicación médica.

La ademetionina debe emplearse durante el periodo de lactancia una vez que el médico ha valorado el riesgo para el infante sobre el beneficio de su administración.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En la mayoría de los pacientes, a dosis terapéuticas recomendadas, ademetionina es bien tolerada. En algunos casos puede producir ansiedad, ligero insomnio, náusea, cefalea, pirosis y diarrea. En pacientes con enfermedad maniaco depresiva puede precipitar la aparición de un episodio maniaco.

Reacciones durante estudios clínicos: La ademetionina se ha estudiado en 1,983 pacientes con enfermedad hepática, en estudios controlados y abiertos hasta por 2 años.

La siguiente tabla se basó en 1,667 pacientes en 22 estudios clínicos tratados con ademetionina, de los cuales 121 (7.2%) experimentaron un total de 188 reacciones adversas. Náuseas, dolor abdominal y diarrea fueron los eventos adversos más frecuentes. De los eventos adversos, no siempre se pudo establecer una relación causal con la ademetionina.

Reacciones en estudios clínicos fase IV posmercadeo:

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En los estudios de toxicología realizados, tanto de dosis única como de dosis repetidas, no se demostró que la ademetionina administrada por vía oral, subcutánea, intravenosa e intramuscular ni sus metabolitos provoquen alteraciones de este tipo en modelos animales (rata, ratón, perro) de ambos sexos.

Los estudios de toxicidad de dosis única y de dosis repetidas durante 104 semanas, en toxicidad reproductiva y mutagenicidad, no demostraron ningún signo de efecto tóxico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Se ha reportado síndrome serotoninérgico en pacientes que toman ademetionina y clomipramina. Por lo tanto, aunque se ha postulado una potencial interacción, se recomienda precaución cuando se administre SAMYR® de manera conjunta con inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS), antidepresivos tricíclicos (como clomipramina), así como compuestos herbales o de libre venta (OTC) que contengan triptófano.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: El tratamiento con ademetionina de los pacientes con insuficiencia hepática corrige las alteraciones en las pruebas de función hepática.

PRECAUCIONES GENERALES: Se deben monitorizar los niveles de amonio en pacientes precirróticos y cirróticos con hiperamonemia, y que se encuentren en tratamiento con ademetionina.

Debido a que las deficiencias de vitamina B12 y folato pueden disminuir los niveles de ademetionina, los pacientes en riesgo (anemia, enfermedad hepática, embarazo o deficiencias potenciales por otras enfermedades, o hábitos alimenticios) deben contar con pruebas sanguíneas para verificar los niveles plasmáticos. Si se encuentra una deficiencia se recomienda el tratamiento con vitamina B12 y/o folato antes o de manera concomitante con la administración de ademetionina.

Algunos pacientes pueden experimentar mareo cuando se encuentran en tratamiento con ademetionina, por lo que se recomienda advertir al paciente que no maneje u opere maquinaria durante el tratamiento, hasta estar seguros de que el tratamiento no afecta su capacidad de llevar a cabo tales actividades.

No se recomienda el empleo de ademetionina en pacientes con enfermedad bipolar. Ha habido reportes de pacientes que cambian de un estado depresivo a hipomanía o manía cuando están en tratamiento con ademetionina.

Ha habido reportes de ansiedad transitoria en pacientes tratados con ademetionina. En la mayoría de los casos no fue necesario interrumpir el tratamiento. En muy pocos casos la ansiedad se resolvió después de reducir la dosis o suspender el tratamiento.

La ademetionina interfiere con inmunoensayos de homocisteína, que pueden mostrar niveles falsamente elevados de homocisteína en pacientes tratados con ademetionina. Por lo tanto, en pacientes tratados con ademetionina, se recomienda el uso de métodos no inmunológicos para medir homocisteína en plasma.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: El tratamiento puede iniciarse con la presentación oral.

Tabletas: Las tabletas de SAMYR® se deben deglutir y no se deben masticar. Para una mejor absorción de la ademetionina y un efecto terapéutico completo, se debe ingerir la tableta en ayunas.

Las tabletas se deben extraer del empaque de aluminio al momento de utilizarse. Si las tabletas presentan una coloración diferente a la blanca, como amarillenta (debido a la presencia de perforaciones en la envoltura de aluminio) se recomienda no consumir el producto.

Terapia inicial vía oral: La dosis recomendada es de 10-25 mg/kg/día. La dosis habitual de inicio es de 1,000 mg/día por vía oral, la dosis no debe exceder los 1,500 mg/día.

Terapia de mantenimiento: De 1,000 a 1,500 mg al día por vía oral.

Ancianos: No se ha llevado a cabo un número suficiente de estudios en personas mayores de 65 años como para determinar si responden de manera diferente a las personas más jóvenes. Los informes de experiencia clínica no han identificado diferencias en la respuesta entre pacientes jóvenes y ancianos. En general, la selección de la dosis para un paciente anciano debe ser con precaución, iniciando con la dosis más baja, tomando en cuenta la disminución de la función hepática, renal o cardiaca frecuente en este grupo de pacientes así como enfermedades y/o terapias farmacológicas concomitantes.

Niños: No se ha establecido la seguridad y eficacia del empleo de ademetionina en niños.

Insuficiencia hepática: Los parámetros farmacocinéticos son similares en voluntarios sanos y en pacientes con enfermedad hepática crónica.

Insuficiencia renal: No se han realizado estudios en pacientes con daño renal. Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se administre ademetionina en este grupo de pacientes.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se han reportado casos de sobredosificación en humanos, ni de ingesta accidental.

No se conoce antídoto específico, y en caso de sobredosificación, se recomiendan medidas generales y mantenimiento de las funciones vitales respiratoria y cardiovascular, entre otras.

PRESENTACIONES:

Tabletas: Caja con 10, 20 o 40 tabletas de 500 mg, en envase de burbuja.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese a temperatura ambiente, a no más de 25°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Protéjase de la luz.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

ABBOTT LABORATORIES DE MÉXICO, S. A. de C. V.

Calz. de Tlalpan No. 3092

Col. Ex Hacienda Coapa, C.P. 04980

Deleg. Coyoacán, D.F., México

Reg. Núm. 147M99, SSA IV

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