FORMA FARMACÉUTICA
Y FORMULACIÓN:

Cada ml de EMULSIÓN contiene:

Ciclosporina en microemulsión 100 mg

Vehículo, c.b.p. 1 ml.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Trasplantes:

Trasplante de órganos sólidos: Prevención del rechazo del injerto después de un alotrasplante de riñón, hígado, corazón, pulmón, páncreas o trasplante combinado de corazón-pulmón. Tratamiento del rechazo del injerto en pacientes que anteriormente recibían otros inmunosupresores.

Trasplante de médula ósea:

Prevención del rechazo del injerto después de un trasplante de médula ósea.

Prevención o tratamiento de la enfermedad injerto contra huésped (EICH).

Otras indicaciones diferentes del trasplante:

Uveítis endógena: Uveítis intermedia o posterior activa que amenaza la visión, de etiología no infecciosa, cuando el tratamiento convencional ha fracasado o provocado reacciones adversas inaceptables.

Enfermedad de Behçet acompañada de ataques inflamatorios repetidos que afectan la retina.

Síndrome nefrótico: Síndrome nefrótico corticodependiente o corticorresistente en adultos y niños, provocado por enfermedades glomerulares como nefrópata de cambios mínimos, glomerulosclerosis focal o segmentaria, o glomerulonefritis membranosa.

SANDIMMUN NEORAL® puede emplearse tanto para inducir remisiones como para mantenerlas. También puede emplearse para mantener la remisión inducida con corticosteroides y poder suspender estos últimos.

Artritis reumatoide: Tratamiento de la artritis reumatoide activa grave.

Psoriasis: Tratamiento de la psoriasis grave cuando el tratamiento convencional es inadecuado o ineficaz.

Dermatitis atópica: SANDIMMUN NEORAL® está indicado en los pacientes con dermatitis atópica grave que necesitan un tratamiento sistémico.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Propiedades farmacocinéticas: SANDIMMUN NEORAL® ofrece una relación más lineal entre la dosis y la exposición a la ciclosporina (ABCB), tiene un perfil de absorción más uniforme y es menos sensible a la ingesta de alimentos y al ritmo circadiano que Sandimmun®. Estas propiedades combinadas dan lugar a una menor variabilidad de la farmacocinética de la ciclosporina en un mismo paciente y a una correlación más estrecha entre la concentración mínima y la exposición (ABCB). Gracias a estas ventajas adicionales ya no es necesario tomar en cuenta el horario de comidas para programar la administración de las dosis de SANDIMMUN NEORAL®.

Además, durante el tratamiento de mantenimiento, SANDIMMUN NEORAL® produce una exposición más uniforme a la ciclosporina a lo largo del día y de un día a otro.

La ciclosporina se distribuye ampliamente fuera de la sangre. En la sangre, se distribuye de la siguiente manera: 33-47% en el plasma, 4-9% en los linfocitos, 5-12% en los granulocitos y 41-58% en los eritrocitos. En el plasma, alrededor de 90% del medicamento se une a las proteínas, sobre todo las lipoproteínas.

La ciclosporina es objeto de una extensa biotransformación que da lugar a unos 15 metabolitos. No hay una única vía metabólica principal. La eliminación se realiza principalmente por la vía biliar y sólo 6% de la dosis oral se elimina en la orina y apenas 0.1% se elimina en la orina en forma intacta.

Los datos relativos a la vida media de eliminación terminal de la ciclosporina muestran una gran variabilidad según el ensayo utilizado y la población examinada. La vida media terminal varió de 6.3 horas en voluntarios sanos a 20.4 horas en pacientes con graves enfermedades hepáticas.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores selectivos (código ATC: L04A A01).

La ciclosporina (también denominada como ciclosporina A) es un polipéptido cíclico compuesto de 11 aminoácidos. Es un potente inmunosupresor que en los animales prolonga la sobrevida de los alotrasplantes de piel, corazón, riñón, páncreas, médula ósea, intestino delgado o pulmón. Los estudios indican que la ciclosporina inhibe el desarrollo de las reacciones mediadas por células, incluso la respuesta inmunitaria al aloinjerto, la hipersensibilidad cutánea retardada, encefalomielitis alérgica experimental, artritis por adyuvante de Freund, enfermedad del injerto contra el huésped (EICH) y la producción de anticuerpos dependiente de las células T.

En las células, inhibe la producción y la liberación de linfocinas, incluida la interleucina 2 (factor de crecimiento de células T, TCGF). Según parece, la ciclosporina bloquea los linfocitos en reposo en la fase G0 o G1 del ciclo celular, e inhibe la liberación de linfocinas, desencadenada por el antígeno, por parte de las células T activadas.

Los datos disponibles indican que la ciclosporina actúa de manera específica y reversible en los linfocitos. A diferencia de los agentes citostáticos, no deprime la hematopoyesis ni ejerce ningún efecto sobre la función de las células fagocíticas. Los pacientes tratados con SANDIMMUN NEORAL® son menos propensos a las infecciones que los que reciben otras terapias inmunosupresoras.

Se han efectuado con éxito trasplantes de órganos sólidos y de médula ósea en los humanos empleando SANDIMMUN NEORAL® para prevenir y tratar el rechazo y la EICH. Los efectos benéficos del tratamiento con SANDIMMUN NEORAL® se han constatado en varias enfermedades de origen autoinmune confirmado o sospechado.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la ciclosporina o a uno de los excipientes de SANDIMMUN NEORAL®.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Los estudios con animales han demostrado efectos tóxicos en la función reproductora de ratas y conejos. Es limitada la experiencia con SANDIMMUN NEORAL® en mujeres embarazadas. En mujeres embarazadas portadoras de trasplantes que reciben inmunosupresores, aumenta el riesgo de parto prematuro.

En niños expuestos a la ciclosporina in utero se ha hecho una cantidad limitada de observaciones hasta la edad de aproximadamente 7 años. Estos niños mostraron una función renal y una presión arterial normales.

Sin embargo, no se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, por lo que SANDIMMUN NEORAL® no debe emplearse durante el embarazo a menos que los posibles beneficios justifiquen los riesgos potenciales para el feto.

Lactancia: La ciclosporina se secreta en la leche materna. Las madres que reciben SANDIMMUN NEORAL® no deben amamantar.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Muchos de los efectos colaterales asociados con el tratamiento ciclosporínico son dosis-dependientes y sensibles a la reducción de la dosis. En las diversas indicaciones, los efectos colaterales son esencialmente los mismos; no obstante, subsisten diferencias con respecto a la incidencia y a la gravedad. Debido a que después del trasplante se necesitan dosis iniciales más elevadas y un tratamiento de mantenimiento más prolongado, los efectos secundarios son más frecuentes y usualmente más graves en los pacientes con trasplante que en los pacientes que reciben tratamiento por otras indicaciones.

Frecuencia: muy frecuente ³ 10%, frecuente > 1% -< 10%; poco frecuente ³ 0.1% -< 1%; rara ³ 0.01% -< 0.1%; muy rara < 0.01%.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: La ciclosporina no mostró efectos mutágenos ni teratógenos en los sistemas analíticos convencionales que utilizan la aplicación oral (hasta 17 mg/kg diarios por V.O. en ratas y hasta 30 mg/kg en conejos). Con dosis tóxicas (30 mg/kg al día por V.O. en ratas y 100 mg/kg en conejos), la ciclosporina mostró efectos embriotóxicos y fetotóxicos que condujeron a un aumento de la mortalidad prenatal y posnatal y a una disminución del peso de los fetos acompañada de retrasos de la formación del esqueleto.

En dos estudios publicados, conejos expuestos a la ciclosporina in utero (10 mg/kg/día por vía S.C.) presentaron una reducción de la cantidad de nefrones, hipertrofia renal, hipertensión sistémica e insuficiencia renal progresiva hasta la edad de 35 semanas.

Los fetos de ratas tratadas con 12 mg/kg/día de ciclosporina por I.V. (el doble de la dosis I.V. recomendada para el humano) presentaron un aumento de la incidencia de defectos del septo ventricular.

Estos hallazgos no se han reproducido en otras especies y se desconoce su pertinencia para el humano.

Se llevaron a cabo estudios de carcinogenia en ratas y ratones machos y hembras. En el estudio de 78 semanas en ratones que utilizó dosis de 1, 4 y 16 mg/kg al día, se detectó una tendencia estadísticamente significativa hacia una mayor frecuencia de linfomas linfocíticos en las hembras, y la incidencia de carcinomas hepatocelulares en los machos tratados con la dosis intermedia fue significativamente mayor que el valor de control. En el estudio de 24 meses en ratas que utilizó dosis de 0.5, 2 y 8 mg/kg al día, la frecuencia de adenomas de los islotes pancreáticos con la dosis baja fue significativamente mayor que la incidencia de control. Los carcinomas hepatocelulares y los adenomas de los islotes pancreáticos no mostraron ninguna relación con la dosis.

Los estudios realizados en ratas machos y hembras no revelaron alteraciones de la fecundidad.

Se ha demostrado que la ciclosporina no es mutágena ni genotóxica en el ensayo de AMEs, el ensayo v79-hgprt, el ensayo de micronúcleos en ratones y hámsteres chinos, los ensayos de aberraciones cromosómicas en médula ósea de hámster chino, el ensayo de letalidad dominante en ratones y el ensayo de reparación del ADN en espermatozoides de ratones tratados. En un estudio que investigó la inducción del intercambio de cromátides hermanas por la ciclosporina en linfocitos humanos in vitro se encontraron indicios de un efecto positivo (es decir, inducción del intercambio de cromátides hermanas) con altas concentraciones en este sistema.

El aumento de la incidencia de cáncer constituye una complicación reconocida de la inmunosupresión en portadores de trasplantes de órganos. Las formas más comunes de neoplasias son el linfoma no Hodgkin y los carcinomas de piel. El riesgo de cáncer durante el tratamiento con ciclosporina es mayor que en la población sana normal, pero similar al que se observa en pacientes que reciben otros tratamientos inmunosupresores. Se ha informado que la reducción o interrupción de la inmunosupresión puede provocar una regresión de las lesiones.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones con los alimentos: La ingestión simultánea de jugo de toronja aumenta la biodisponibilidad de la ciclosporina.

Interacciones farmacológicas: Más abajo se enumeran los fármacos que interaccionan con la ciclosporina, cuyas repercusiones clínicas e interacciones medicamentosas están debidamente documentadas.

Se conocen distintos agentes que pueden aumentar o disminuir las concentraciones plasmáticas o sanguíneas de la ciclosporina mediante la inhibición o la inducción de las enzimas implicadas en el metabolismo de la ciclosporina, en particular las enzimas del citocromo P-450.

Fármacos que disminuyen la concentración de ciclosporina: Barbitúricos, carbamazepina, fenitoína, nafcilina, sulfadimidina I.V., rifampicina, octreotida, probucol, orlistat, Hypericum perforatum (hierba de San Juan), triclopidina, sulfinpirazona, terbinafina, bosentán.

Fármacos que aumentan la concentración de ciclosporina: Los antibióticos macrólidos (principalmente eritromicina y claritromicina), ketoconazol, fluconazol, itraconazol, diltiazem, nicardipino, verapamilo, metoclopramida, anticonceptivos orales, danazol, metilprednisolona (dosis alta), alopurinol, amiodarona, ácido cólico y sus derivados, y los inhibidores de la proteasa, imatinib, colcinina.

Otras interacciones farmacológicas importantes: Se debe ejercer cautela cuando ciclosporina se utiliza con otros fármacos que presentan sinergia nefrotóxica, a saber, aminoglucósidos (incluidas la gentamicina y tobramicina), amfotericina B, ciprofloxacina, vancomicina, trimetoprima (+ sulfametoxazol), antiinflamatorios no esteroides (incluidos diclofenaco, naproxeno y sulindaco) melfalán, antagonistas de los receptores H2 de histamina (por ejemplo, cimetidina, ranitidina), metotrexato (véase Precauciones generales).

Debe evitarse la coadministración con tacrolimús debido al aumento del riesgo de nefrotoxicidad.

La coadministración de nifedipino y ciclosporina puede aumentar la frecuencia de hiperplasia gingival con respecto a la frecuencia registrada con ciclosporina sola.

Después de la coadministración de ciclosporina y lercanidipino, se triplicó el ABC de este último, mientras que el ABC de ciclosporina aumentó 21%. Por lo tanto, se recomienda precaución al coadministrar ciclosporina junto con el lercanidipino (véase Precauciones generales).

El uso simultáneo del diclofenaco y ciclosporina aumenta significativamente la biodisponibilidad del diclofenaco, lo cual puede acarrear una insuficiencia renal reversible. El aumento de la biodisponibilidad del diclofenaco se debe muy probablemente a la reducción del gran efecto de primer paso al que se ve sometido. No cabe esperar un aumento de la biodisponibilidad de los antiinflamatorios no esferoides que sufren un pequeño efecto de primer paso (por ejemplo, el ácido acetilsalicilico) cuando éstos se administran a la par que ciclosporina.

La ciclosporina puede reducir la depuración de digoxina, colcinina, prednisolona e inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas).

En varios pacientes que tomaban digoxina se observó una grave toxicidad digitálica en los días siguientes al inicio de la administración de la ciclosporina. También varios informes describieron la capacidad de ciclosporina de potenciar los efectos tóxicos de la colcinina como miopatía y neuropatía, sobre todo en pacientes con disfunción renal. Si se utilizan digoxina o colcinina junto con ciclosporina, se requiere una estricta observación clínica para permitir la detección precoz de las manifestaciones tóxicas de la digoxina o la colcinina, y la reducción de la dosis o suspensión del tratamiento.

En la literatura médica y durante la farmacovigilancia se han informado casos de miotoxicidad que pueden incluir mialgia y adinamia, miositis y rabdomiólisis con la coadministración de ciclosporina con lovastatina, simvastatina, atorvastatina, pravastatina y raramente, fluvastatina. Cuando se coadministran con ciclosporina, debe reducirse la dosis de estas estatinas según las recomendaciones de la información de prescripción. Puede ser necesario suspender temporal o definitivamente el tratamiento con estatinas en pacientes que presentan signos o síntomas de miopatía o factores de riesgo que predisponen a lesiones renales graves, como insuficiencia renal secundaria a la rabdomiólisis.

En los estudios que utilizaron everolimus o sirolimus combinados con dosis normales de ciclosporina para microemulsión se observaron elevaciones de la creatinina sérica. Este efecto fue generalmente reversible reduciendo la dosis de ciclosporina.

Everolimus y sirolimus sólo tuvieron una influencia mínima en la farmacocinética de la ciclosporina. La coadministración de ciclosporina aumenta significativamente las concentraciones sanguíneas de everolimus y sirolimus.

Se requiere precaución al coadministrar medicamentos ahogadores de potasio (por ejemplo, diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II) o medicamentos que contienen potasio, ya que pueden provocar aumentos importantes de las concentraciones séricas de potasio (véase Precauciones generales).

Recomendaciones: Si no se puede evitar el uso simultáneo de fármacos que interaccionan con ciclosporina, se deben observar las siguientes recomendaciones básicas:

Durante el uso concurrente de un fármaco que pueda presentar sinergia nefrotóxica debe vigilarse estrechamente la función renal (especialmente la creatinina sérica). Si se observa una notoria alteración de la función renal, se debe reducir la posología del fármaco coadministrado o se debe pensar en administrar otro tratamiento.

En portadores de injertos se han señalado casos aislados de trastornos importantes pero reversibles de la función renal (con elevaciones consecuentes de la creatinina sérica) después de la coadministración de derivados del ácido fibrico (por ejemplo, bezafibrato, fenofibrato).

Por lo tanto, debe vigilarse de cerca la función renal de tales pacientes. En caso de trastorno grave de la función renal debe suspenderse la coadministración.

Medicamentos que se sabe que reducen o aumentan la biodisponibilidad de la ciclosporina: En los pacientes trasplantados es necesario efectuar determinaciones frecuentes de las concentraciones de ciclosporina y, de ser necesario, ajustar la dosis, sobre todo durante la introducción o el retiro del medicamento coadministrado. En los demás pacientes, es discutible la utilidad de vigilar las concentraciones sanguíneas de ciclosporina pues no está tan bien establecida la relación entre las concentraciones sanguíneas y el efecto clínico en tales pacientes.

Si se coadministran medicamentos que se sabe que aumentan las concentraciones de ciclosporina, puede ser más adecuado valorar frecuentemente la función renal y vigilar de cerca los efectos secundarios de la ciclosporina, en lugar de medir las concentraciones sanguíneas.

Debe evitarse la coadministración de nifedipino en pacientes que desarrollan hiperplasia gingival como efecto secundario de la ciclosporina.

Los antiinflamatorios no esteroides con un importante metabolismo de primer paso (por ejemplo, diclofenaco) deben administrarse con dosis más bajas de las que se emplearían en pacientes no tratados con ciclosporina.

La coadministración de digoxina, colcinina o inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatimas) con ciclosporina requiere una estricta observación clínica para permitir la detección precoz de las manifestaciones tóxicas de los medicamentos y la reducción de la dosis o suspensión del tratamiento.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Véase Precauciones generales.

PRECAUCIONES GENERALES: SANDIMMUN NEORAL® deberá ser prescrito sólo por médicos con experiencia en el tratamiento con inmunosupresores, que puedan proporcionar un adecuado seguimiento, lo cual comprende la realización de exploraciones físicas completas de forma periódica, la determinación de la presión arterial y el control de los parámetros de inocuidad de laboratorio. Los pacientes con trasplante que reciban este medicamento deberán ser supervisados en locales dotados de un equipo de laboratorio adecuado y de personal médico de apoyo. El médico responsable del tratamiento de mantenimiento deberá recibir toda la información necesaria a los fines del seguimiento del paciente.

Al igual que otros inmunosupresores, la ciclosporina eleva el riesgo de contraer linformas y otras neoplasias malignas, sobre todo de neoplasias de la piel. El riesgo elevado parece guardar relación con el grado de inmunosupresión y la duración de ésta más que con la utilización de agentes específicos. Por consiguiente, se debería tener cautela al aplicar un régimen terapéutico a base de varios inmunosupresores pues podrían sobrevenir trastornos linfoproliferativos y tumores de órganos sólidos, que pueden conducir a la muerte.

En vista del riesgo potencial de neoplasia maligna, debe advertirse a los pacientes tratados con SANDIMMUN NEORAL® que eviten la exposición excesiva a los rayos ultravioleta.

A semejanza de otros inmunosupresores, la ciclosporina predispone al paciente a contraer bacteriosis, micosis, parasitosis y virosis, con frecuencia asociadas a patógenos oportunistas. Por consiguiente, para evitar desenlaces fatales, se deben tomar medidas preventivas y terapéuticas, especialmente en los pacientes en tratamiento prolongado con varios inmunosupresores.

Durante las primeras semanas de tratamiento con SANDIMMUN NEORAL® podría presentarse frecuentemente aumento de las concentraciones de creatinina y la urea que pueden constituir complicaciones graves. Estos cambios funcionales son dependientes de la dosis y reversibles y suelen responder a una reducción de la dosis. En los tratamientos prolongados, el riñón del paciente podría experimentar cambios orgánicos (por ejemplo, fibrosis intersticial) que, en los pacientes con trasplante renal, deben distinguirse de los cambios debidos al rechazo crónico. SANDIMMUN NEORAL® también puede causar aumentos dosis-dependientes y reversibles de la bilirrubina plasmática y, a veces, de las enzimas hepáticas. Se vigilarán de cerca las variables que valoran la función renal y hepática. Las cifras anómalas podrían requerir de una reducción de la dosis.

En ancianos, la función renal debe vigilarse con especial cuidado.

Para supervisar los niveles de la ciclosporina en la sangre total, se debe utilizar de preferencia un anticuerpo monoclonal específico (para la valoración del compuesto original); asimismo se puede utilizar un método de HPLC, que también permite valorar el compuesto original. Si se usa plasma o suero, debe seguirse un protocolo de separación convencional (tiempo y temperatura). Para la supervisión inicial de los pacientes con trasplante hepático, o bien se usará el anticuerpo monoclonal específico, o bien se efectuarán determinaciones paralelas usando el anticuerpo monoclonal especifico y el anticuerpo monoclonal no específico, a fin de estar seguros de que la posología proporciona la inmunosupresión adecuada.

Debe recordarse que la concentración de ciclosporina en sangre, plasma o suero es sólo uno de los muchos factores que contribuyen al cuadro clínico del paciente. Por lo tanto, los resultados sólo deberán servir de pauta terapéutica en relación con otras variables clínicas y de laboratorio.

Es necesario un control periódico de la presión arterial durante el tratamiento con SANDIMMUN NEORAL®; en caso de hipertensión, debe instituirse un tratamiento antihipertensivo adecuado.

En raras ocasiones, SANDIMMUN NEORAL® puede inducir un ligero aumento reversible de los lípidos sanguíneos, por lo tanto, es aconsejable valorar los lípidos antes del tratamiento y al cabo del primer mes de terapia. Si llegara a aumentar la concentración de lípidos, se pensará en restringir las grasas alimentarias y, si procede, en reducir la dosis.

La ciclosporina aumenta el riesgo de hiperpotasemia, especialmente en los pacientes con disfunción renal. También se requiere cuidado al coadministrar la ciclosporina con diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas de los receptores de la angiotensina II y fármacos que contengan potasio, así como en los pacientes que sigan un régimen rico en potasio. En estos casos es aconsejable controlar las concentraciones de potasio.

La ciclosporina aumenta la depuración de magnesio. Ello puede acarrear una hipomagnesemia sintomática, especialmente en el periodo de peritrasplante. Así pues, se recomienda controlar las concentraciones plasmáticas de magnesio en el periodo de peritrasplante, sobre todo en presencia de síntomas o signos neurológicos. Si se estima necesario, pueden administrarse suplementos de magnesio.

Se ejercerá cautela al tratar los pacientes con hiperuricemia.

Durante el tratamiento con la ciclosporina, las vacunaciones pueden ser menos eficaces; debe evitarse el uso de vacunas vivas atenuadas.

Debe tenerse precaución al coadministrar el lercanidipino y la ciclosporina (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Precauciones adicionales en otras indicaciones diferentes del transplante: Los pacientes con insuficiencia renal (salvo los que padecen de síndrome nefrótico con un grado aceptable de insuficiencia renal), hipertensión no controlada, infecciones no controladas o con cualquier tipo de neoplasia maligna, no deben recibir ciclosporina.

Precauciones adicionales en uveítis endógena: Como SANDIMMUN NEORAL® puede alterar la función renal, es necesario evaluarla con frecuencia, y si la cifra de creatinina sérica es 30% superior al valor basal en más de una determinación se debe reducir la dosis de SANDIMMUN NEORAL® en 25 a 50%. Estos consejos son válido incluso si los valores del paciente están dentro del intervalo de valores normales de laboratorio.

Es limitada la experiencia sobre el uso de SANDIMMUN NEORAL® en niños con uveítis endógena.

Precauciones adicionales en síndrome nefrótico: Como SANDIMMUN NEORAL® puede alterar la función renal, es necesario evaluarla con frecuencia, y si la cifra de creatinina sérica es 30% superior al valor basal en más de una determinación, se debe reducir la dosis de SANDIMMUN NEORAL® en 25 a 50%.

Los pacientes con insuficiencia renal inicial deben recibir inicialmente 2.5 mg/kg por día y deben ser objeto de estrecha vigilancia médica. En algunos pacientes, debido a que el síndrome nefrótico se asocia con cambios de la función renal, resulta difícil detectar la disfunción renal inducida por SANDIMMUN NEORAL®. Ello explica por qué, en raras ocasiones, se han observado alteraciones renales estructurales asociadas con SANDIMMUN NEORAL® sin aumentos de la creatinina sérica.

La biopsia renal es una posibilidad que debe tomarse en consideración en los pacientes con nefropatía esteroideodependiente con cambios mínimos que hayan recibido SANDIMMUN NEORAL® durante más de un año.

En los pacientes con síndrome nefrótico en tratamiento con inmunosupresores (incluido SANDIMMUN NEORAL®), se han registrado ocasionalmente neoplasias malignas (por ejemplo, linfoma de Hodgkin).

Precauciones adicionales en artritis reumatoide: Dado que SANDIMMUN NEORAL® puede afectar la función renal, se determinará un nivel basal fidedigno de la creatinina sérica mediante al menos dos valoraciones antes del tratamiento, y se vigilarán las cifras de creatinina sérica cada dos semanas durante los primeros tres meses de tratamiento y una vez por mes después. Al cabo de seis meses de tratamiento, es necesario determinar la cifra de creatinina sérica cada 4 a 8 semanas según la estabilidad de la enfermedad, los medicamentos utilizados y las enfermedades concomitantes. Es preciso realizar controles más frecuentes si se aumenta la dosis de SANDIMMUN NEORAL® o se instaura un tratamiento simultáneo con un fármaco antiinflamatorio no esteroide o se aumenta su dosificación. Si la cifra de creatinina sérica sigue siendo 30% superior al valor basal en más de una determinación, se debe reducir la dosificación de SANDIMMUN NEORAL®. Si la cifra de creatinina sérica aumenta en más de 50%, es obligatorio reducir la dosis en 50%. Estas recomendaciones son válidas incluso si las cifras del paciente siguen estando en el intervalo de valores normales de laboratorio. Si, pese a la reducción de la dosis, los niveles no llegaran a disminuir en el curso de un mes, se interrumpirá el tratamiento con SANDIMMUN NEORAL®.

Podría ser necesario interrumpir la administración del fármaco si la hipertensión asociada al tratamiento con SANDIMMUN NEORAL® no puede ser regulada con un tratamiento antihipertensivo apropiado.

A semejanza de otros tratamientos inmunosupresores de larga duración, no puede descartarse el elevado riesgo de que se produzcan trastornos linfoproliferativos. Se ejercerá especial cautela si se emplea SANDIMMUN NEORAL® con el metotrexato a la par.

Precauciones adicionales en psoriasis: Dado que SANDIMMUN NEORAL® puede afectar la función renal, se determinará un nivel basal fidedigno de la creatinina sérica mediante al menos dos valoraciones antes del tratamiento, y se vigilará la creatinina sérica cada dos semanas durante los primeros tres meses de tratamiento.

Posteriormente, si se han estabilizado las concentraciones de creatinina, las valoraciones se realizarán una vez por mes. En cambio, si la cifra de creatinina sérica aumenta y sigue siendo más de 30% superior al valor basal en más de una determinación, se debe reducir la dosis de SANDIMMUN NEORAL® en 25-50%. Estas recomendaciones son válidas incluso si las cifras del paciente siguen estando en el intervalo de valores normales de laboratorio.

Si, pese a la reducción de la dosis, los niveles no llegaran a disminuir en el curso de un mes, se interrumpirá el tratamiento con SANDIMMUN NEORAL®.

También se aconseja suspender el tratamiento con SANDIMMUN NEORAL® si la hipertensión asociada al tratamiento con SANDIMMUN NEORAL® no puede ser regulada con un tratamiento antihipertensivo apropiado. Los pacientes geriátricos sólo recibirán tratamiento si padecen de psoriasis incapacitante, en cuyo caso la función renal deberá vigilarse con extrema atención. Es limitada la experiencia sobre el uso de SANDIMMUN NEORAL® en niños con psoriasis.

En los pacientes psoriásicos tratados con ciclosporina y en los pacientes en tratamiento inmunosupresor convencional se ha descrito la aparición de neoplasias malignas, especialmente en la piel. Antes de comenzar el tratamiento con SANDIMMUN NEORAL® se debe realizar una biopsia de las lesiones cutáneas atípicas de la psoriasis bajo sospecha de ser malignas o premalignas. Los pacientes con alteraciones malignas o premalignas de la piel deben recibir tratamiento con SANDIMMUN NEORAL® únicamente después de un tratamiento adecuado de dichas lesiones, y cuando no exista ninguna otra opción terapéutica eficaz. Los pacientes en tratamiento con SANDIMMUN NEORAL® no deben recibir fototerapia UVB ni fotoquimioterapia PUVA al mismo tiempo.

Precauciones adicionales en la dermatitis atópica: Dado que SANDIMMUN NEORAL® puede afectar la función renal, se determinará un nivel basal fidedigno de la creatinina sérica mediante al menos dos valoraciones antes del tratamiento, y se vigilará la creatinina sérica cada dos semanas durante los primeros tres meses de tratamiento. Posteriormente, si se han estabilizado las concentraciones de creatinina, las valoraciones se realizarán una vez por mes. En cambio, si la cifra de creatinina sérica aumenta y sigue siendo más de 30% superior al valor basal en más de una determinación, se debe reducir la dosis de SANDIMMUN NEORAL® en 25-50%. Estas recomendaciones son válidas incluso si las cifras del paciente siguen estando en el intervalo de valores normales de laboratorio. Si, pese a la reducción de la dosis, los niveles no llegaran a disminuir en el curso de un mes, se interrumpirá el tratamiento con SANDIMMUN NEORAL®

La suspensión del tratamiento con SANDIMMUN NEORAL® se aconseja asimismo si la hipertensión asociada a este tratamiento no se puede regular con un tratamiento apropiado. Es limitada la experiencia sobre el uso de SANDIMMUN NEORAL® en niños con dermatitis atópica.

La linfadenopatía benigna se asocia comúnmente con brotes de dermatitis atópica y desaparece habitualmente de forma espontánea o con una mejoría general de la enfermedad. La linfadenopatía observada en los tratamientos con ciclosporina se ha de vigilar de forma periódica. La linfadenopatía que persiste, pese a la mejoría de la enfermedad, se ha de someter a biopsia como medida profiláctica para estar seguros de la ausencia de linfoma. Las infecciones con herpes simple activo deben sanar antes de iniciar el tratamiento con SANDIMMUN NEORAL®; si aparecen durante el tratamiento, no se debe suspender la administración del fármaco, salvo si la infección es grave.

Las infecciones cutáneas con Staphylococcus aureus no constituyen una contraindicación absoluta para administrar el tratamiento con SANDIMMUN NEORAL®, aunque se deben controlar con agentes antibacterianos adecuados. Se ha de evitar la eritromicina oral, que aumenta la concentración sanguínea de la ciclosporina (véase Interacciones medicamentosas y de otro género); en ausencia de otra alternativa, se aconseja vigilar estrechamente las concentraciones sanguíneas de la ciclosporina, la función renal y los efectos colaterales de la ciclosporina. Los pacientes tratados con SANDIMMUN NEORAL® no deben recibir radiación ultravioleta B ni fotoquimioterapia PUVA durante el tratamiento.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis: Las dosis diarias de SANDIMMUN NEORAL® siempre se deben administrar en 2 tomas.

Trasplante:

Trasplante de órganos sólidos: El tratamiento con SANDIMMUN NEORAL® debe comenzar dentro de las 12 horas previas a la operación, con una dosis de 10-15 mg/kg administrada en dos tomas. Esta dosis se repetirá cada día durante 1 ó 2 semanas después de la operación y luego se reducirá gradualmente de conformidad con los niveles sanguíneos, hasta alcanzar una dosis de mantenimiento de 2-6 mg/kg, que se ha de administrar en 2 tomas.

Si se administra SANDIMMUN NEORAL® con otros inmunosupresores (por ejemplo, con corticosteroides o en farmacoterapia triple o cuádruple), se pueden usar dosis menores (por ejemplo, 3-6 mg/kg administrados en 2 tomas para el tratamiento inicial).

Trasplante de médula ósea: La primera dosis se deberá administrar un día antes del trasplante. En la mayoría de los casos conviene administrarla por infusión I.V.; la dosis recomendada es de 3-5 mg/kg por día. Inmediatamente después del trasplante y durante las dos semanas siguientes, se continuará con la infusión en ese nivel de dosis para pasar luego a un tratamiento oral de mantenimiento con SANDIMMUN NEORAL® aplicando una dosis diaria de 12.5 mg/kg aproximadamente dividida en dos tomas. El tratamiento de mantenimiento deberá proseguir unos 3 meses como mínimo (6 meses de preferencia) antes de reducir progresivamente la dosis a cero hacia el año del trasplante. Si se emplea SANDIMMUN NEORAL® para iniciar la terapia, la dosis recomendada será de 12.5-15 mg/kg administrada en dos tomas, comenzando el día anterior al trasplante.

Pueden ser necesarias dosis orales más elevadas de SANDIMMUN NEORAL®, o un tratamiento I.V., en presencia de trastornos gastrointestinales que podrían reducir la absorción del fármaco. En algunos pacientes, la interrupción del tratamiento con SANDIMMUN NEORAL® se acompaña de la aparición de EICH, que en general responde favorablemente a la reanudación del tratamiento. Se deben usar dosis pequeñas de SANDIMMUN NEORAL® para tratar la EICH crónica leve.

Otras indicaciones diferentes del trasplante:

Uveítis endógena: Para inducir la remisión, se recomienda una dosis inicial de 5 mg/kg/día administrada en dos tomas orales hasta obtener alivio de la inflamación uveal activa y mejoría de la agudeza visual. En casos refractarios, se puede aumentar la dosis hasta 7 mg/kg/día durante cierto tiempo.

Para obtener la remisión inicial o neutralizar las crisis oculares inflamatorias, si SANDIMMUN NEORAL® solo no fuera suficiente para controlar la situación, se puede añadir un tratamiento corticosteroideo sistémico con dosis diarias de 0.2-0.6 mg/kg de prednisona, o de algún principio activo equivalente. Para la terapia de mantenimiento, se debe reducir la dosis lentamente hasta el nivel eficaz mínimo, el cual, durante las fases de remisión, no deberá exceder de 5 mg/kg por día.

Síndrome nefrótico: Para inducir la remisión, la dosis diaria recomendada, administrada en dos tomas, es de 5 mg/kg en los adultos y de 6 mg/kg en los niños si, salvo la proteinuria, la función renal es normal. En pacientes con insuficiencia renal, la dosis inicial no deberá exceder de 2.5 mg/kg por día.

Se recomienda administrar SANDIMMUN NEORAL® con bajas dosis de corticoesteroides orales si el efecto de SANDIMMUN NEORAL® solo no fuera suficiente, especialmente en pacientes esteroideorresistentes.

Si no se observa mejoría al cabo de tres meses de tratamiento, se interrumpirá el tratamiento con SANDIMMUN NEORAL®.

Las dosis deberán ser ajustadas individualmente con arreglo a la eficacia (proteinuria) e inocuidad (principalmente creatinina sérica), pero no deberán exceder de 5 mg/kg al día en los adultos y de 6 mg/kg al día en los niños.

Para la terapia de mantenimiento, se debe reducir la dosis lentamente hasta el nivel eficaz mínimo.

Artritis reumatoide: En las primeras seis semanas de tratamiento la dosis aconsejada es de 3 mg/kg al día administrada por V.O. en dos tomas. Si no surte efecto, se podrá aumentar la dosis diaria gradualmente mientras la tolerabilidad lo permita, aunque no deberá exceder de 5 mg/kg. Para lograr una completa eficacia, posiblemente sean necesarias 12 semanas de tratamiento con SANDIMMUN NEORAL®.

Para la terapia de mantenimiento, se debe valorar la dosis individualmente con arreglo a la tolerabilidad.

SANDIMMUN NEORAL® se puede administrar asociado con bajas dosis de corticosteroides y/o fármacos antiinflamatorios no esteroideos. SANDIMMUN NEORAL® también se puede administrar con una pequeña dosis semanal de metotrexato si el paciente no responde adecuadamente a la monoterapia con metotrexato, usando inicialmente 2.5 mg/kg diarios de SANDIMMUN NEORAL® suministrado en dos tomas, con la opción de aumentar la dosis si la tolerabilidad lo permite.

Psoriasis: Dada la variabilidad de esta afección, el tratamiento se ha de adaptar a las necesidades del individuo. Para inducir la remisión, la dosis inicial aconsejada es de 2.5 mg/kg al día administrada oralmente en dos temas separadas. Si no se observa ninguna mejoría al cabo de un mes, se podrá aumentar gradualmente la dosis diaria, aunque sin sobrepasar los 5 mg/kg.

Se detendrá el tratamiento cuando no se haya conseguido una respuesta adecuada de las lesiones psoriásicas del paciente en un plazo de seis semanas de administración diaria de 5 mg/kg, o cuando la dosis eficaz no sea compatible con las directrices de inocuidad establecidas.

Se justifica el uso de dosis iniciales de 5 mg/kg al día en pacientes cuyas afecciones requieran un rápido restablecimiento. Cuando se haya logrado una respuesta satisfactoria, se podrá suspender la terapia con SANDIMMUN NEORAL® y tratar la recidiva ulterior con otra dosis de SANDIMMUN NEORAL® a la dosis eficaz precedente. En algunos pacientes quizás sea preciso instaurar una terapia continua de mantenimiento.

Para la terapia de mantenimiento, la dosis debe ser ajustada individualmente al nivel eficaz mínimo y no debe exceder de 5 mg/kg al día.

Dermatitis atópica: Dada la variabilidad de esta afección, el tratamiento se ha de adaptar a las necesidades del individuo. La gama posológica aconsejada es de 2.5 a 5 mg/kg por día, administrados en dos tomas orales separadas. Si la dosis inicial de 2.5 mg/kg por día no diera resultados satisfactorios en dos semanas de tratamiento, se puede aumentar la dosis diaria rápidamente hasta un máximo de 5 mg/kg. En muy raros casos, el control rápido y adecuado de la enfermedad se logrará probablemente con una dosis inicial de 5 mg/kg por día. Una vez lograda la respuesta adecuada, se reducirá la dosis paulatinamente y, si fuera posible, se retirará SANDIMMUN NEORAL®. Las recaídas posteriores se pueden tratar con una tanda adicional de SANDIMMUN NEORAL®.

Aunque para lograr la curación suelen bastar ocho semanas de tratamiento, se ha visto que una terapia de hasta un año es eficiente y bien tolerada (siempre que se respeten las directrices de vigilancia).

Cambio de Sandimmun® a SANDIMMUN NEORAL®: La información disponible indica que después del cambio de Sandimmun® a SANDIMMUN NEORAL® en una proporción de 1:1, se obtienen concentraciones mínimas de ciclosporina comparables en la sangre total. No obstante, en muchos pacientes pueden registrarse concentraciones máximas (Cmáx.) más altas y una mayor exposición al medicamento (ABC). En un reducido porcentaje de pacientes, estos cambios son más pronunciados y pueden revestir una importancia clínica. Su magnitud depende en gran medida de la variabilidad individual de la absorción de ciclosporina con el producto Sandimmun® utilizado originalmente, cuya biodisponibilidad es extremadamente variable. Los pacientes con concentraciones mínimas variables o tratados con dosis muy altas de Sandimmun® pueden ser personas que absorben mal o de manera irregular la ciclosporina (por ejemplo, pacientes con fibrosis quística, trasplante de hígado con colestasis o mala secreción biliar, los niños o algunos pacientes con trasplante renal); al cambiar a SANDIMMUN NEORAL®, tales personas pueden empezar a absorber normalmente el medicamento. Así, en esta población, el aumento de la biodisponibilidad de la ciclosporina después del cambio de Sandimmun® a SANDIMMUN NEORAL® en una proporción de 1:1 puede ser mayor de lo que se observa generalmente. Por lo tanto, la dosis de SANDIMMUN NEORAL® debe ajustarse individualmente para reducirla hasta el nivel que produzca las concentraciones mínimas deseadas.

Cabe subrayar que, con SANDIMMUN NEORAL®, la absorción de ciclosporina es menos variable y la correlación entre las concentraciones mínimas de ciclosporina y la exposición (ABC) es mucho más estrecha que con Sandimmun®. De esta forma, las concentraciones sanguíneas mínimas de ciclosporina constituyen un parámetro más sólido y fiable para la supervisión del tratamiento.

Como el cambio de Sandimmun® a SANDIMMUN NEORAL® puede implicar una mayor exposición al medicamento, deben seguirse las reglas descritas a continuación:

En pacientes trasplantados, el tratamiento con SANDIMMUN NEORAL® debe empezarse con la misma dosis diaria que se empleaba previamente con Sandimmun®. Las concentraciones mínimas de ciclosporina en la sangre total deben medirse inicialmente de 4 a 7 días después del cambio a SANDIMMUN NEORAL®. Además, deben vigilarse los parámetros clínicos de seguridad como la creatinina sérica y la presión arterial durante los 2 primeros meses después del cambio. Si las concentraciones sanguíneas mínimas de ciclosporina salen del intervalo terapéutico y/o si se deterioran los parámetros clínicos de seguridad, la dosis debe ajustarse en consecuencia.

En pacientes tratados para otras indicaciones diferentes del trasplante, el tratamiento con SANDIMMUN NEORAL® debe empezarse con la misma dosis diaria que se empleaba previamente con Sandimmun®. Las concentraciones séricas de creatinina y la presión arterial deben determinarse 2, 4 y 8 semanas después del cambio. Si las concentraciones séricas de creatinina o la presión arterial son significativamente mayores que los niveles previos al cambio o si las concentraciones séricas de creatinina aumentan más de 30% respecto a los niveles previos al tratamiento con Sandimmun® en más de una determinación, debe reducirse la dosis (véase Precauciones generales). En caso de toxicidad imprevista o de ineficacia de la ciclosporina, también deben controlarse las concentraciones sanguíneas mínimas de ciclosporina.

Administración oral: Las dosis diarias de SANDIMMUN NEORAL® siempre se deben administrar en 2 tomas.

La solución oral deberá diluirse de preferencia con jugo de naranja o de manzana, aunque pueden utilizarse otras bebidas no alcohólicas según el gusto del paciente. Se debe agitar bien antes de beber la solución oral. Se evitará el jugo de toronja como diluyente pues podría interferir en el sistema de enzimas dependientes del citocromo P-450.

Uso en pacientes geriátricos: Aunque los antecedentes de utilización de SANDIMMUN NEORAL® en pacientes geriátricos son escasos, no se han comunicado problemas específicos tras el uso del fármaco en la dosis recomendada.

En los ensayos clínicos sobre ciclosporina en artritis reumatoide, 17.5% de los pacientes tenían 65 años o más. Estos pacientes mostraron una mayor probabilidad de presentar hipertensión sistólica durante el tratamiento, así como elevaciones ³ 50% de la creatinina sérica con respecto a su nivel basal después de 3 a 4 meses de tratamiento.

Los ensayos clínicos sobre SANDIMMUN NEORAL® en pacientes con trasplante o psoriasis no incluyeron una cantidad suficiente de sujetos mayores de 65 años para poder determinar si su respuesta es diferente de la de sujetos más jóvenes. Otros experimentos clínicos no identificaron diferencias de respuesta entre pacientes geriátricos y pacientes más jóvenes. En general, la dosis debe seleccionarse de manera prudente para las personas de edad avanzada, empezando normalmente con una dosis situada en el extremo inferior del intervalo recomendado para tomar en cuenta la mayor frecuencia de insuficiencia hepática, renal o cardiaca, enfermedades concomitantes y otros tratamientos coadministrados.

Uso en niños: Los antecedentes de utilización de SANDIMMUN NEORAL® en niños son asimismo escasos todavía. Sin embargo, se han dado dosis convencionales de SANDIMMUN NEORAL® a niños de 1 año de edad sin ningún problema. En varios estudios, los niños necesitaron y toleraron dosis más altas de SANDIMMUN NEORAL® por kg de peso corporal que las de los adultos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La DL50 oral de ciclosporina es de 2,329 mg/kg en los ratones, de 1,480 mg/kg en las ratas y superior a 1,000 mg/kg en los conejos. La DL50 I.V. es de 148 mg/kg en los ratones, de 104 mg/kg en las ratas y de 46 mg/kg en los conejos.

No hay antecedentes de intoxicaciones agudas con SANDIMMUN NEORAL®. Podría ocurrir disfunción renal, que debería desaparecer al retirar el medicamento. En general y si procede, deben adoptarse medidas de apoyo generales. La eliminación sólo se puede lograr mediante medidas no específicas, como el lavado gástrico, pues la ciclosporina no es dializable en grado alguno ni tampoco se elimina correctamente por hemoperfusión con carbón activado.

PRESENTACIÓN: Caja con frasco de vidrio ámbar con 50 ml (100 mg/ml), pipeta dosificadora e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: La solución oral de SANDIMMUN NEORAL® se debe emplear en los 2 meses siguientes a la apertura del frasco y se debe conservar entre 15 y 30°C, de preferencia a temperaturas no inferiores a 20°C durante periodos largos, dado que contiene componentes oleosos de origen natural que tienden a solidificarse a bajas temperaturas. La solución puede adoptar un aspecto gelatinoso por debajo de los 20°C, pero este fenómeno no se observa a temperaturas de hasta 30°C. Se pueden también observar copos de menor importancia o un ligero sedimento. Estos fenómenos no alteran la eficiencia ni la inocuidad del producto ni tampoco la precisión de la dosificación con la pipeta.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica.

Hecho en Francia por:

Novartis Pharma, S. A.

Acondicionado y distribuido por:

NOVARTIS FARMACÉUTICA, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 106M84, SSA

BPI: 31.05.06 NPI: 08.09.06.