FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Solución, consideración de su uso: Inyectable
En pluma precargada
Cada ml contiene:
Liraglutida 6 mg
Vehículo cbp 1 mL
Una pluma precargada contiene 18 mg de liraglutida en 3 mL.
Solución transparente e incolora o casi incolora, solución isotónica; pH= 8.1 5

* Análogo del GLP-1 humano de origen ADN recombinante expresado en Saccharomyces cerevisiae.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Saxenda® está indicado como adyuvante con una dieta baja en calorías y aumento de la actividad física para el control de peso en pacientes adultos con un Índice de Masa Corporal (IMC) inicial de

• ≥ 30 kg/m2 (obesidad) o

• ≥ 27 kg/m2 a < 30 kg/m2 (sobrepeso) en presencia de por lo menos una comorbilidad relacionada con el peso, como disglucemia (prediabetes o diabetes mellitus tipo 2), hipertensión, dislipidemia o apnea obstructiva del sueño.

Se debe suspender el tratamiento con Saxenda® después de 12 semanas con la dosis de 3.0 mg/día si los pacientes no han perdido por lo menos 5% de su peso corporal inicial.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos utilizados en diabetes, análogos del péptido similar al glucagon tipo 1 (GLP-1).

Código ATC: A10BJ02.

Mecanismo de acción: Liraglutida es un análogo acilado del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) humano con 97% de homología en la secuencia de aminoácidos con el GLP-1 humano endógeno. Liraglutida se une y activa el receptor del GLP-1 (rGLP-1).

El GLP-1 es un regulador fisiológico del apetito y de la ingesta de alimentos, pero no está completamente claro su mecanismo exacto de acción. En estudios con animales, la administración periférica de liraglutida condujo a la captación en regiones específicas del cerebro implicadas en la regulación del apetito, donde liraglutida, a través de la activación específica del rGLP-1, aumentó las señales básicas de saciedad y redujo las señales básicas de hambre, que permitieron una disminución del peso corporal.

Los receptores del GLP-1 tambien son expresados en regiones específicas en el corazón, vasos sanguíneos, sistema inmunológico y riñones. En modelos de ratones de aterosclerosis, la liraglutida previno la progresión de placa aórtica y redujo la inflamación en la placa. Además, liraglutida tuvo un efecto benéfico sobre los lípidos en plasma. Liraglutida no redujo el tamaño de las placas ya establecidas.

Efectos farmacodinámicos: Liraglutida contribuye a reducir el peso corporal en los seres humanos principalmente mediante la pérdida de masa grasa con reducciones relativas de la grasa visceral que es mayor a la pérdida de grasa subcutánea. Liraglutida regula el apetito mediante el aumento de la sensación de saciedad, al tiempo que reduce la sensación de hambre y el posible consumo de alimentos, lo cual resulta en una menor ingesta de alimentos. Liraglutida no aumenta el gasto de energía en comparación con el placebo.

Liraglutida estimula la secreción de insulina y disminuye la secreción de glucagón de manera dependiente de la glucosa, lo cual conduce a una reducción de la glucosa en ayuno y posprandial. El efecto hipoglucemiante es mayor en pacientes con prediabetes y diabetes en comparación con pacientes normoglucémicos. Los estudios clínicos sugieren que liraglutida mejora y mantiene la función de las células beta, según el modelo HOMA-B y la proporción proinsulina a insulina.

Eficacia y seguridad clínicas: Se estudió la eficacia y seguridad de liraglutida para el control del peso, junto con una menor ingesta calórica y un aumento de la actividad física, en cuatro estudios Fase 3 aleatorizados, doble ciegos y controlados con placebo en los que se incluyó a un total de 5,358 pacientes.

• Estudio 1 (SCALE Obesidad y prediabetes - 1839): Un total de 3,731 pacientes con obesidad (IMC ≥30 kg/m2), o con sobrepeso (IMC ≥27 kg/m2) con dislipidemia y/o hipertensión fueron estratificados de acuerdo a la condición de pre-diabetes en la selección y el IMC al inicio del estudio (≥30 kg/m2 o <30 kg/m2). Los 3,731 pacientes fueron aleatorizados a 56 semanas de tratamiento y 2,254 pacientes con pre-diabetes en la selección fueron aleatorizados a 160 semanas de tratamiento. Ambos tratamientos siguieron un periodo observacional de 12 semanas sin fármaco/placebo. La intervención del estilo de vida en forma de una dieta de energía restringida y asesoramiento sobre ejercicio fue el tratamiento de base para todos los pacientes.

• La parte de la semana 56 del estudio 1 evaluó la pérdida de peso corporal en los 3,731 pacientes aleatorizados (2,590 concluyeron el estudio).

La parte de la semana 160 del estudio 1 evaluó el tiempo hasta la aparición de la diabetes tipo 2 en los 2,254 pacientes aleatorizados con pre-diabetes (1,128 concluyeron el estudio).

• Estudio 2 (SCALE Diabetes - 1922): Estudio de 56 semanas en el que se evaluó la pérdida de peso corporal en 846 pacientes aleatorizados con obesidad y sobrepeso con diabetes mellitus tipo 2 mal controlada (intervalo de HbA1C 7-10%). El tratamiento previo al inicio del estudio era o bien sólo dieta y ejercicio, metformina, una sulfonilurea, una glitazona como agentes únicos o cualquier combinación de éstos (628 pacientes concluyeron el estudio).

• Estudio 3 (SCALE Apnea del sueño-3970): Estudio de 32 semanas en el que se evaluó la severidad de la apnea del sueño y la pérdida de peso corporal en 359 pacientes aleatorizados con obesidad y con apnea obstructiva del sueño (276 pacientes concluyeron el estudio).

• Estudio 4 (SCALE Mantenimiento-1923): Estudio de 56 semanas en el que se evaluó el mantenimiento del peso corporal y la pérdida de peso en 422 pacientes aleatorizados con obesidad y sobrepeso con hipertensión o dislipidemia después de una pérdida de peso previa ≥ 5% inducida por una dieta hipocalórica (305 pacientes concluyeron el estudio).

Características basales del IMC- Combinado de control de peso (Estudios Fase 2 y 3)

IMC: Índice de Masa corporal; DE: Desviación Estándar. N: Número total de Sujetos. Porcentajes basados en N.

Peso corporal: Se alcanzó una mayor pérdida de peso con liraglutida en comparación con el placebo en pacientes con obesidad o sobrepeso en presencia de por lo menos una comorbilidad relacionada con el peso en todos los grupos estudiados. A lo largo de las poblaciones de estudio, una mayor proporción de pacientes logró ≥ 5% y > 10% de pérdida de peso con liraglutida que con el placebo (tablas 1-3). Durante las 160 semanas de duración del ensayo 1, la pérdida de peso se produjo principalmente en el primer año, y se mantuvo durante 160 semanas. En el estudio 4, un mayor número de pacientes mantuvo la pérdida de peso conseguida antes del inicio del tratamiento con liraglutida que con el placebo (81.4% y 48.9%, respectivamente). En las tablas 1-5 y en las figuras 1, 2 y 3 se presentan datos específicos sobre la pérdida de peso, los pacientes que respondieron al tratamiento, el curso del tiempo y la distribución acumulada del cambio de peso (%) de los estudios 1-4.

Respuesta de la pérdida de peso después de 12 semanas con el tratamiento con liraglutida (3.0 mg): El término pacientes con respuesta temprana al tratamiento se definió como aquéllos pacientes que consiguieron una pérdida de peso ≥ 5% después de 12 semanas con la dosis terapéutica de liraglutida (4 semanas de escalamiento de dosis y 12 semanas con la dosis terapéutica). En la parte de la semana 56 del Estudio 1, el 67.5% consiguió una pérdida de peso ≥ 5% después de 12 semanas. En el Estudio 2, el 50.4% consiguió una pérdida de peso ≥ 5% después de 12 semanas. Bajo el tratamiento continuo con liraglutida, se prevé que el 86.2% de estos pacientes con respuesta temprana al tratamiento alcancen una pérdida de peso ≥ 5% y que el 51% alcancen una pérdida de peso ≥ 10% después de un año de tratamiento. La pérdida de peso media prevista en los pacientes con respuesta temprana al tratamiento que completen un año de tratamiento es de 11.2% de su peso corporal inicial (9.7% en hombres y 11.6% en mujeres). En pacientes que presentaron una pérdida de peso < 5% después de 12 semanas con la dosis terapéutica de liraglutida, la proporción de pacientes que no consiguen una pérdida de peso ≥ 10% tras un año es del 93.4%.

Control glucémico: El tratamiento con liraglutida mejoró significativamente los parámetros glucémicos en todas las subpoblaciones con normoglucemia, prediabetes y diabetes mellitus tipo 2. En la parte de la semana 56 del Estudio 1, menos pacientes tratados con liraglutida desarrollaron diabetes mellitus tipo 2 en comparación con los pacientes tratados con placebo (0.2% vs. 1.1%). En un mayor número de pacientes con prediabetes en la evaluación incial se revirtió su prediabetes en comparación con los pacientes tratados con placebo (69.2% vs. 32.7%). En la parte de la semana 160 del Estudio 1, el criterio de valoración principal de eficacia fue la proporción de pacientes con aparición de diabetes mellitus tipo 2 evaluada como momento de inicio. En la semana 160, durante el tratamiento, 3% de los tratados con Saxenda y 11% de los tratados con placebo, fueron diagnosticados con diabetes mellitus tipo 2. El tiempo estimado hasta la aparición de diabetes mellitus tipo 2 en los pacientes tratados con liraglutida 3.0 mg fue 2.7 veces mayor (con un intervalo de confianza del 95% de [1.9, 3.9]), y el cociente de riesgo para el riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 fue de 0.2 para liraglutida frente al placebo.

Factores de riesgo cardiometabólico: El tratamiento con liraglutida mejoró significativamente la presión arterial sistólica y la circunferencia de la cintura en comparación con el placebo (tablas 1, 2 y 3).

Índice de apnea-hipopnea (IAH): El tratamiento con liraglutida redujo significativamente la severidad de la apnea obstructiva del sueño, determinado por el cambio con respecto a la evaluación inicial del IAH en comparación con el placebo (tabla 4).

Tabla 1 Estudio 1: Cambios con respecto a la evaluación inicial en el peso corporal, la glucemia y los parámetros cardiometabólicos en la semana 56

Grupo de análisis completo. Para el peso corporal, HbA1C, GPA, presión arterial y circunferencia de la cintura, los valores iniciales son medias, los cambios con respecto a la evaluación inicial en la semana 56 son medias estimadas (mínimos cuadrados) y los contrastes de tratamiento en la semana 56 son diferencias de tratamiento estimadas. Para las proporciones de pacientes que perdieron ≥ 5/> 10% de peso corporal, se presentan las razones de momios estimadas. Los valores faltantes posteriores a la evaluación inicial fueron imputados utilizando el método de la última observación llevada a cabo.

* p < 0.05. ** p < 0.0001. IC = intervalo de confianza. GPA = glucosa plasmática en ayuno. DE = desviación estándar.

Tabla 2 Estudio 1: Cambios con respecto a la evaluación inicial en el peso corporal, la glucemia y los parámetros cardiometabólicos en la semana 160

Grupo de análisis completo. Para el peso corporal, la HbA1C, la GPA, la presión arterial y la circunferencia de cintura, los valores iniciales son medias, los cambios con respecto a la evaluación inicial en la semana 160 son medias estimadas (mínimos cuadrados) y los contrastes de tratamiento en la semana 160 son diferencias de tratamiento estimadas. Para las proporciones de pacientes que perdieron ≥ 5/>10% de peso corporal, se presentan las razones de momios estimadas. Los datos faltantes, posteriores a la evaluación inicial, se imputaron, utilizando el método de la última observación llevada a cabo.

** p < 0.0001. IC = intervalo de confianza. GPA = Glucosa plasmática en ayunas. DE = Desviación estándar.

Figura 1 Cambio en el peso corporal (%) con el tiempo desde la evaluación inicial en el Estudio 1 (0-56 Semanas).

Figura 2 Distribución acumulada del cambio en el peso (%) después de 56 semanas de tratamiento en el Estudio 1.

Tabla 3 Estudio 2: Cambios con respecto a la evaluación inicial en el peso corporal, la glucemia y los parámetros cardiometabólicos en la semana 56

Grupo de análisis completo. Para el peso corporal, HbA1C, GPA, presión arterial y circunferencia de cintura, los valores iniciales son medias, los cambios con respecto a la evaluación inicial en la semana 56 son medias estimadas (mínimos cuadrados) y los contrastes de tratamiento en la semana 56 son diferencias de tratamiento estimadas. Para las proporciones de pacientes que pierden ≥ 5/> 10% de peso corporal, se presentan las razones de momios estimadas. Los valores faltantes posteriores a la evaluación inicial se imputaron usando la última observación llevada a cabo.

* p < 0.05. ** p < 0.0001. IC = intervalo de confianza. GPA = glucosa plasmática en ayuno. DE = desviación estándar.

Tabla 4 Estudio 3: Cambios con respecto a la evaluación inicial en el peso corporal y en el índice de apnea-hipopnea en la semana 32

Grupo de análisis completo. Los valores iniciales son medias, los cambios con respecto a la evaluación inicial en la semana 32 son medias estimadas (mínimos cuadrados) y los contrastes del tratamiento en la semana 32 son diferencias estimadas de tratamiento (IC 95%). Para las proporciones de pacientes que pierden ≥ 5/> 10% de peso corporal, se presentan las razones de momios estimadas. Los valores faltantes posteriores a la evaluación inicial fueron imputados usando la última observación llevada a cabo.

* p < 0.05. ** p < 0.0001. IC = intervalo de confianza. DE = desviación estándar.

Tabla 5 Estudio 4: Cambios con respecto a la evaluación inicial en el peso corporal en la semana 56

Grupo de análisis completo. Los valores iniciales son medias, los cambios con respecto a la evaluación inicial en la semana 56 son medias estimadas (mínimos cuadrados) y los contrastes del tratamiento en la semana 56 son diferencias estimadas de tratamiento. Para las proporciones de pacientes que pierden ≥ 5/> 10% de peso corporal, se presentan las razones de momios estimadas. Los valores faltantes posteriores a la evaluación inicial fueron imputados usando la última observación llevada a cabo.

** p < 0.0001. IC = intervalo de confianza. DE = desviación estándar.

Figura 3 Cambio en el peso corporal (%) con el tiempo desde la aleatorización (semana 0) para el Estudio 4

Antes de la semana 0, los pacientes fueron tratados sólo con dieta hipocalórica y ejercicio.

En la semana 0, los pacientes fueron aleatorizados para recibir Saxenda® o placebo.

Inmunogenicidad: De acuerdo con las propiedades potencialmente inmunogénicas de los fármacos proteícos y peptídicos, los pacientes pueden desarrollar anticuerpos anti-liraglutida durante el tratamiento con liraglutida. En estudios clínicos, el 2.5% de los pacientes tratados con liraglutida desarrollaron anticuerpos anti-liraglutida. La formación de anticuerpos no se ha asociado con una menor eficacia de liraglutida.

Evaluación cardiovascular: Los eventos adversos cardiovasculares adversos mayores (MACE) fueron adjudicados por un grupo de expertos independiente externo y definidos como infarto al miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal y muerte cardiovascular. En todos los estudios clínicos a largo plazo con Saxenda®, se observaron 6 MACE para los pacientes tratados con liraglutida y 10 MACE para pacientes tratados con placebo. La razón de riesgos y el IC 95% es 0.33 [0.12; 0.90] para liraglutida versus placebo. Se ha observado con liraglutida un aumento medio en la frecuencia cardiaca con respecto a la evaluación inicial de 2.5 latidos por minuto (que varía en los estudios de 1.6 a 3.6 latidos por minuto) en los estudios clínicos Fase 3. La frecuencia cardiaca alcanzó su punto máximo después de aproximadamente 6 semanas. No se ha establecido el impacto clínico a largo plazo de este incremento medio en la frecuencia cardiaca. El cambio en la frecuencia cardiaca fue reversible después de la interrupción de liraglutida (véase la sección Precauciones generales).

El estudio de Efecto y Acción de la liraglutida en la evaluación de la diabetes de los resultados cardiovasculares (LEADER) incluyó 9,340 pacientes con diabetes tipo 2 controlada insuficientemente. La gran mayoría de estos pacientes tenían enfermedad cardiovascular establecida. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a liraglutida en una dosis diaria de hasta 1.8 mg (4,668) o a placebo (4,672), ambos en un antecedente de cuidado de referencia.

La duración de la exposición fue entre 3.5 y 5 años. El promedio de edad era de 64 años y el promedio del IMC era de 32.5 kg/m2. La HbA1c inicial promedio era de 8.7 y mejoró después de 3 años en un 1.2% de los pacientes asignados a liraglutida y en un 0.8% en los pacientes asignados al placebo. El criterio de valoración principal fue el tiempo desde la aleatorización hasta la primera aparición de un evento adverso cardiovascular grave (MACE): muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal.

La liraglutida redujo significativamente la tasa de eventos adversos cardiovasculares graves (eventos del criterio de valoración principal, MACE) frente al placebo (3.41 frente a 3.90 por 100 años-paciente de observación en los grupos de liraglutida y de placebo, respectivamente) con una disminución del riesgo del 13%, IR 0.87, [0.78, 0.97] [IC del 95%]) (p=0.005) (consulte el diagrama 4).

Figura 4 Gráfico Kaplan Meier del tiempo hasta el primer MACE-población del GCA

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: La absorción de liraglutida después de la administración subcutánea fue lenta y alcanzó la concentración máxima aproximadamente 11 horas después de la administración. La concentración promedio en estado estacionario de liraglutida (ABCτ/24) alcanzó aproximadamente 31 nmol/L en pacientes obesos (IMC 30-40 kg/m2) después de la administración de 3 mg de liraglutida. La exposición de liraglutida aumentó proporcionalmente con la dosis. La biodisponibilidad absoluta de liraglutida después de la administración subcutánea es aproximadamente del 55%.

Distribución: El volumen aparente medio de distribución después de la administración subcutánea es de 20-25 L (para una persona que pesa aproximadamente 100 kg). Liraglutida se une extensamente a proteínas plasmáticas (> 98%).

Biotransformación: Durante 24 horas después de la administración de una dosis única de liraglutida-[3H] a sujetos sanos, el componente principal en el plasma fue liraglutida intacta. Se detectaron dos metabolitos menores en plasma (≤ 9% y ≤ 5% de la exposición total de radioactividad en plasma).

Eliminación: Liraglutida se metaboliza endógenamente en una manera similar al de las grandes proteínas sin un órgano específico como ruta principal de eliminación. Después de una dosis de liraglutida-[3H], no se detectó liraglutida intacta en orina o heces. Sólo una parte menor de la radioactividad administrada fue excretada en forma de metabolitos relacionados con liraglutida en orina o heces (6% y 5%, respectivamente). La radioactividad en orina y heces fue excretada principalmente durante los primeros 6-8 días y correspondió a tres metabolitos menores, respectivamente.

El aclaramiento medio después de la administración vía subcutánea de liraglutida es aproximadamente 0.9-1.4 L/h con una vida media de eliminación de aproximadamente 13 horas.

Poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada: La edad no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de liraglutida con base en los resultados de un análisis farmacocinético poblacional de datos de pacientes obesos y con sobrepeso (18 a 82 años). No se requiere ningún ajuste de la dosis con base en la edad.

Género: Con base en los resultados de los análisis farmacocinéticos de la población, las mujeres tienen un aclaramiento de liraglutida ajustado por peso 24% menor en comparación con los hombres. Con base en datos de respuesta a la exposición, no se requiere ningún ajuste de dosis según el sexo.

Origen étnico: El origen étnico no representó ningún efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de liraglutida con base en los resultados del análisis farmacocinético de la población que incluyó a pacientes obesos y con sobrepeso de los grupos de raza blanca, negra, asiática e hispana/no hispana.

Peso corporal: La exposición de liraglutida disminuye con un aumento en el peso corporal inicial. La dosis diaria de 3.0 mg de liraglutida proporcionó exposiciones sistémicas adecuada en el rango de peso corporal de 60-234 kg evaluado para una respuesta a la exposición en los estudios clínicos. No se estudió la exposición de liraglutida en pacientes con peso corporal > 234 kg.

Insuficiencia hepática: Se evaluó la farmacocinética de liraglutida en pacientes con diversos grados de insuficiencia hepática en un estudio de dosis única (0.75 mg). La exposición de liraglutida disminuyó 13-23% en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada en comparación con sujetos sanos. La exposición fue significativamente menor (44%) en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación Child Pugh > 9).

Insuficiencia renal: La exposición de liraglutida disminuyó en pacientes con insuficiencia renal en comparación con individuos con función renal normal en un estudio de dosis única (0.75 mg). La exposición de liraglutida disminuyó en 33%, 14%, 27% y 26%, respectivamente, en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina, ACr 50-80 mL/min), moderada (ACr 30-50 mL/min) y grave (ACr < 30 mL/min) y enfermedad renal en etapa terminal que requiere diálisis.

Población pediátrica: Saxenda® no ha sido estudiado en pacientes pediátricos.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a liraglutida o a los componentes de la fórmula.

No se use en el embarazo o lactancia.

No se use en menores de 18 años.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se use en el embarazo o la lactancia.

Embarazo: Se dispone de datos limitados sobre el uso de liraglutida en mujeres embarazadas. En estudios realizados con animales se ha demostrado toxicidad en la reproducción (véase la sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos.

Liraglutida no debe usarse durante el embarazo. Si una paciente planea quedar embarazada o queda embarazada, se debe suspender el tratamiento con liraglutida.

Lactancia: Se desconoce si liraglutida se excreta en la leche humana. En estudios en animales se ha demostrado que la transferencia en la leche de liraglutida y metabolitos de relación estructural cercana son bajos. En estudios no clínicos se ha demostrado una reducción del crecimiento neonatal en crías de rata lactantes relacionada con el tratamiento (véase la sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Debido a la falta de experiencia, Saxenda® no debe utilizarse durante la lactancia. Fertilidad: Excepto por una ligera disminución en el número de implantes vivos, los estudios en animales no han revelado efectos nocivos con respecto a la fertilidad (véase la sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad:

Se evaluó la seguridad de Saxenda® en 5 estudios clínicos doble ciego, placebo controlado que enrolaron a 5,813 pacientes obesos o pacientes con sobrepeso con al menos una comorbilidad relacionada con el peso. En general, las reacciones gastrointestinales fueron las reacciones adversas más frecuentemente reportadas durante el tratamiento con Saxenda® (véase la sección Descripción de reacciones adversas seleccionadas).

Lista tabulada de reacciones adversas: En la tabla 6 se incluyen las reacciones adversas reportadas en estudios clínicos a largo plazo controlados fase 2 y fase 3. Las reacciones adversas se enlistan por clase de órganos y sistemas y por frecuencia. Las categorías de las frecuencias se definen como: muy común (≥ 1/10); común (≥ 1/100 a < 1/10); poco común (≥ 1/1,000 a < 1/100), rara (≥ 1/10,000 a < 1/1,000); muy rara (< 1/10,000). Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 6 Reacciones adversas reportadas en los estudios clínicos controlados Fase 2 y Fase III

* Hipoglucemia (con base en síntomas reportados por los pacientes y no confirmada con mediciones de glucosa en sangre) reportada en pacientes sin diabetes mellitus tipo 2 tratados con Saxenda® en combinación con dieta y ejercicio. Véase la sección Descripción de reacciones adversas seleccionadas para consultar mayor información.

** Los eventos de insomnio se observaron principalmente durante los primeros 3 meses de tratamiento.

*** Véase la sección Precauciones generales.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas:

Hipoglucemia en pacientes sin diabetes mellitus tipo 2: En estudios clínicos en pacientes obesos o con sobrepeso sin diabetes mellitus tipo 2 tratados con Saxenda® en combinación con dieta y ejercicio no se reportó ningún evento hipoglucémico grave (que requiriera ayuda de terceras personas). El 1.6% de los pacientes tratados con Saxenda® reportaron síntomas de eventos hipoglucémicos y el 1.1% de los pacientes tratados con placebo; sin embargo, estos eventos no fueron confirmados mediante mediciones de glucosa en sangre. La mayoría de los eventos fueron leves.

Hipoglucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2: En un estudio clínico en pacientes con sobrepeso u obesidad con diabetes mellitus tipo 2 tratados con Saxenda® en combinación con dieta y ejercicio, se observó hipoglucemia severa (que requiere asistencia de terceros) en 0.7% de los pacientes tratados con Saxenda® y sólo en los pacientes tratados concomitantemente con sulfonilureas. Además, en estos pacientes se reportó hipoglucemia sintomática documentada en el 43.6% de los pacientes tratados con Saxenda® y en el 27.3% de los pacientes tratados con placebo. Entre los pacientes no tratados concomitantemente con sulfonilureas, el 15.7% de los pacientes tratados con Saxenda® y el 7.6% de los pacientes tratados con placebo reportaron eventos hipoglucémicos sintomáticos documentados (definidos como glucosa plasmática ≤ 70 mg/dL acompañada de síntomas).

Reacciones adversas gastrointestinales: La mayoría de los episodios de eventos gastrointestinales fueron leves a moderados, transitorios y la mayoría no resultó en la interrupción de la terapia. Las reacciones generalmente ocurrieron durante las primeras semanas de tratamiento y disminuyeron en algunos días o semanas bajo tratamiento.

Los pacientes ≥ 65 años de edad pueden experimentar más efectos gastrointestinales al ser tratados con Saxenda®.

Los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina ≥ 30 mL/min) pueden experimentar más efectos gastrointestinales al ser tratados con Saxenda®.

Falla renal aguda: En pacientes tratados con agonistas del receptor de GLP-1, se han reportado casos de falla renal aguda. La mayoría de los eventos reportados ocurrieron en pacientes que habían experimentado náusea, vómito o diarrea con la consiguiente depleción del volumen (véase la sección Precauciones generales).

Reacciones alérgicas: Se han reportado pocos casos de reacciones anafilácticas con síntomas como hipotensión, palpitaciones, disnea y edema durante la comercialización de liraglutida. Las reacciones anafilácticas pueden ser potencialmente mortales. Si se sospecha una reacción anafiláctica, debe suspenderse el tratamiento con liraglutida y éste no debe reiniciarse (véase la sección Contraindicaciones).

Reacciones en el sitio de la inyección: Se han reportado reacciones en el sitio de la inyección en pacientes tratados con Saxenda®. Estas reacciones fueron en general leves y transitorias, y la mayoría desaparecieron durante el tratamiento continuo.

Taquicardia: En estudios clínicos se reportó taquicardia en el 0.6% de los pacientes tratados con Saxenda® y en el 0.1% de los pacientes tratados con placebo. La mayoría de los eventos fueron leves o moderados. Los eventos fueron aislados y la mayoría se resolvieron durante el tratamiento continuo con Saxenda®.

Reporte de sospecha de reacciones adversas: El reporte de las sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite un monitoreo continuo del balance riesgo/beneficio del medicamento. Se pide a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacciones adversas.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Se observaron tumores tiroideos de células C no letales en estudios de carcinogenicidad de 2 años en ratas y ratones. En ratas, no se identificó un nivel sin efecto adverso observable (NOAEL, por sus siglas en inglés). Estos tumores no fueron observados en monos tratados durante 20 meses. Estos hallazgos en roedores son causados por un mecanismo específico no genotóxico mediado por el receptor del GLP-1, al cual los roedores son particularmente sensibles. La relevancia para los seres humanos probablemente sea baja, pero no es posible descartarla por completo. No se encontró ningún otro tumor relacionado con el tratamiento.

Estudios en animales no indicaron efectos nocivos directos con respecto a la fertilidad, pero las muertes embrionarias aumentaron ligeramente con la dosis más alta. La dosificación de liraglutida durante la gestación media causó una reducción del peso materno y crecimiento fetal con efectos equívocos en las costillas de ratas y en la variación esquelética de conejos. Se redujo el crecimiento neonatal en ratas durante su exposición a liraglutida y persistió en el periodo posterior al destete en el grupo de dosis alta. Se desconoce si el menor crecimiento de las crías es causado por una ingesta de leche baja de las crías debido al efecto directo del GLP-1 o a una menor producción de leche materna debido al menor consumo de calorías.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Se ha demostrado in vitro que liraglutida tiene un muy bajo potencial de interacciones farmacocinéticas con otros principios activos relacionados con el citocromo P450 (CYP) y la unión a proteínas plasmáticas.

El pequeño retraso en el vaciamiento gástrico con liraglutida puede influir en la absorción de medicamentos orales administrados concomitantemente. En estudios de interacción no se demostró ningún retraso clínicamente relevante en la absorción y, por lo tanto, no se requiere ningún ajuste de la dosis.

Se han realizado estudios de interacción con 1.8 mg de liraglutida. El efecto en la tasa de vaciamiento gástrico fue equivalente entre la dosis de 1.8 mg y 3.0 mg de liraglutida, (ABC0-300 min de paracetamol). Algunos pacientes tratados con liraglutida reportaron por lo menos un episodio de diarrea severa. La diarrea puede afectar la absorción de medicamentos orales concomitantes.

Warfarina y otros derivados de la cumarina: No se ha realizado ningún estudio de interacción. No es posible excluir una interacción clínicamente relevante con principios activos con una baja solubilidad o índice terapéutico estrecho, como la warfarina. Una vez que se inicie el tratamiento con liraglutida en pacientes tratados con warfarina u otros derivados de la cumarina, se recomienda un monitoreo más frecuentes de la relación normalizada internacional (INR, por sus siglas en inglés).

Paracetamol (Acetaminofen): Liraglutida no modificó la exposición total del paracetamol después de una dosis única de 1,000 mg. La Cmáx de paracetamol disminuyó en un 31% y la mediana del tmáx se retrasó hasta 15 minutos. No se requiere ningún ajuste de la dosis para el uso concomitante de paracetamol.

Atorvastatina: Liraglutida no cambió la exposición total de la atorvastatina después de la administración de una dosis única de 40 mg de atorvastatina. Por lo tanto, no se requiere ningún ajuste de la dosis de atorvastatina cuando se administra con liraglutida. La Cmáx de la atorvastatina disminuyó en un 38% y la mediana del tmáx se retrasó de 1 a 3 horas con liraglutida.

Griseofulvina: Liraglutida no cambió la exposición total de la griseofulvina después de la administración de una dosis única de 500 mg de griseofulvina. La Cmáx de la griseofulvina aumentó en un 37% mientras que la mediana del tmáx no cambió. No se requieren ajustes de la dosis de griseofulvina y otros compuestos con baja solubilidad y alta permeabilidad.

Digoxina: La administración de una dosis única de 1 mg de digoxina con liraglutida produjo una reducción del 16% del ABC de la digoxina; la Cmáx disminuyó en un 31%. La mediana del tmáx de la digoxina se retrasó de 1 a 1.5 horas. No se requiere ningún ajuste de la dosis de digoxina con base en estos resultados.

Lisinopril: La administración de una dosis única de 20 mg de lisinopril con liraglutida resultó en una reducción del 15% del ABC de lisinopril; la Cmáx disminuyó en un 27%. La mediana del tmáx de lisinopril se retrasó de 6 a 8 horas con liraglutida. No se requiere el ajuste de la dosis de lisinopril con base en estos resultados.

Anticonceptivos orales: Liraglutida disminuyó la Cmáx de etinilestradiol y de levonorgestrel en un 12% y 13%, respectivamente, después de la administración de una dosis única de un producto anticonceptivo oral. El tmáx se retrasó en 1.5 horas con liraglutida para ambos compuestos. No se observó ningún efecto clínicamente relevante en la exposición global a levonorgestrel o etinilestradiol. Por lo tanto, se anticipa que el efecto anticonceptivo no será afectado con la co-administración de liraglutida.

Incompatibilidades: Las sustancias añadidas a Saxenda® pueden causar la degradación de liraglutida. En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Alteraciones de Laboratorio:

Enzimas hepáticas: Durante los estudios clínicos de Saxenda®, se observaron aumentos en la alanina aminotransferasa (ALT) mayores o iguales a 10 veces el límite superior normal en 5 (0.15%) de los pacientes tratados con Saxenda® (dos de los cuales tenían la ALT, 20 y 40 veces mayor al límite superior normal), en comparación con 1 (0.05%) paciente tratado con placebo. Debido a que en la mayoría de los casos no se realizó una evaluación clínica para excluir otras causas de los aumentos de ALT y aspartato aminotransferasa (AST), su relación con Saxenda® es incierta. Algunos aumentos de ALT y AST se asociaron con otros factores de confusión (como cálculos biliares).

Calcitonina sérica: La calcitonina, un marcador biológico de CMT, se midió a lo largo del programa de desarrollo clínico. En los estudios clínicos se observó que más pacientes tratados con Saxenda® tuvieron valores elevados de calcitonina durante el tratamiento, en comparación con el placebo. El porcentaje de pacientes con calcitonina mayor o igual a 2 veces el límite superior normal al final del estudio fue del 1.2% en pacientes tratados con Saxenda® y del 0.6% en los pacientes tratados con placebo. Los valores de calcitonina mayores a 20 ng/L al final del estudio se presentaron en el 0.5% de los pacientes tratados con Saxenda® y el 0.2% de los pacientes tratados con placebo; entre los pacientes con calcitonina sérica menor a 20 ng/L antes del tratamiento, ninguno tuvo elevaciones de calcitonina que fueran mayores a 50 ng/L al final del estudio.

Amilasa y Lipasa Séricas: En los estudios clínicos de Saxenda® se midieron de forma rutinaria la lipasa y la amilasa séricas. Entre los pacientes tratados con Saxenda®, 2.1% presentaron valores de lipasa mayores o iguales a 3 veces el límite superior normal durante todo el tratamiento, en comparación con el 1.0% de los pacientes tratados con placebo. 0.1% de los pacientes tratados con Saxenda® presentaron valores de amilasa mayores o iguales a 3 veces el límite superior normal durante todo el ensayo, en comparación con el 0.1% de los pacientes tratados con placebo. Se desconoce la significancia clínica de las elevaciones de lipasa o amilasa con Saxenda®, debido a la ausencia de otros signos y síntomas de pancreatitis.

PRECAUCIONES GENERALES:

No hay experiencia clínica en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva clase IV según la Asociación de Cardiología de Nueva York (NYHA) y, por lo tanto, no se recomienda el uso de liraglutida en estos pacientes.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de liraglutida para control de peso en pacientes:

– de 75 años de edad o más,

– tratados con otros productos para el control del peso,

– con obesidad secundaria a trastornos endocrinológicos o alimenticios (como la anorexia y la bulimia) o a el tratamiento con medicamentos que pueden causar aumento de peso,

– con insuficiencia renal grave,

– con insuficiencia hepática grave.

No se recomienda su uso en estos pacientes (véase la sección Dosis y vía de administración).

Debido a que liraglutida no se ha investigado para el control de peso en sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada, debe utilizarse con precaución en estos pacientes (véanse las secciones Dosis y vía de administración y Farmacocinética y farmacodinamia).

La experiencia es limitada en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal y gastroparesia diabética. El uso de liraglutida no se recomienda en estos pacientes, ya que se asocia con reacciones adversas gastrointestinales transitorias, incluyendo náusea, vómito y diarrea.

Pancreatitis:

Se ha observado pancreatitis aguda con el uso de agonistas del receptor de GLP-1. Se debe informar a los pacientes los síntomas característicos de la pancreatitis aguda. Si se sospecha pancreatitis, liraglutida debe suspenderse; si se confirma la pancreatitis aguda, no debe reiniciarse el tratamiento con liraglutida.

Colelitiasis y colecistitis: En estudios clínicos para el control de peso, se observó una mayor tasa de colelitiasis y colecistitis en pacientes tratados con liraglutida que en pacientes tratados con placebo. El hecho de que la pérdida importante de peso puede aumentar el riesgo de colelitiasis y, por lo tanto, de colecistitis explica sólo parcialmente la tasa más alta con liraglutida. La colelitiasis y colecistitis pueden resultar en hospitalización y colecistectomía. Se debe informar a los pacientes los síntomas característicos de la colelitiasis y colecistitis.

Enfermedad tiroidea: En estudios clínicos en diabetes tipo 2, se han reportado eventos adversos tiroideos, como bocio especialmente en pacientes con enfermedad tiroidea preexistente. Por tanto, liraglutida debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad tiroidea. Frecuencia cardiaca: Se observó un aumento en la frecuencia cardiaca con liraglutida en estudios clínicos (véase la sección Farmacocinética y farmacodinamia). Se debe monitorear la frecuencia cardiaca en intervalos regulares según la práctica clínica habitual. Los pacientes deben ser informados sobre los síntomas de la frecuencia cardiaca elevada (palpitaciones o sensación de latidos cardiacos rápidos en reposo). En pacientes que experimentan un aumento sostenido clínicamente relevante de la frecuencia cardiaca en reposo, debe suspenderse el tratamiento con liraglutida.

Deshidratación: Se han reportado signos y síntomas de deshidratación, incluyendo insuficiencia renal y falla renal aguda, en pacientes tratados con agonistas del receptor de GLP-1. Se debe informar a los pacientes tratados con liraglutida sobre el riesgo potencial de deshidratación en relación con los efectos secundarios gastrointestinales y tomar precauciones para evitar la depleción de líquidos.

Hipoglucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2: Los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que reciben liraglutida en combinación con una sulfonilurea podrían presentar un mayor riesgo de hipoglucemia. Puede reducirse el riesgo de hipoglucemia mediante una reducción de la dosis de sulfonilurea. No se ha evaluado la adición de Saxenda® en pacientes tratados con insulina.

En pacientes con diabetes mellitus, liraglutida no debe utilizarse como sustituto de la insulina.

Excipientes: Saxenda® contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, por lo tanto, el medicamento es esencialmente "libre de sodio".

Efectos sobre la capacidad para conducir y operar máquinas: Saxenda® tiene poco o ningún efecto sobre la capacidad para conducir y operar máquinas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología: La dosis inicial es 0.6 mg al día. La dosis se debe aumentar hasta 3.0 mg diarios en incrementos de 0.6 mg con intervalos de por lo menos una semana para mejorar la tolerabilidad gastrointestinal (véase la tabla 7). Si el paciente no tolera el aumento a la siguiente dosis dos semanas consecutivas, se debe considerar la interrupción del tratamiento. No se recomiendan dosis diarias superiores a 3.0 mg.

Tabla 7 Programa de dosis escalonada

Saxenda® debe suspenderse si un paciente no puede tolerar la dosis de mantenimiento 3.0 mg, ya que la eficacia no ha sido establecida en dosis de mantenimiento más bajas (0.6, 1.2, 1.8 y 2.4 mg).

Pacientes con diabetes mellitus tipo 2: Saxenda® no debe utilizarse en combinación con otros agonistas del receptor del GLP-1.

Cuando se inicia el tratamiento con Saxenda®, se debe considerar reducir la dosis de insulina o secretagogos de la insulina (por ejemplo, sulfonilureas) administrados concomitante para reducir el riesgo de hipoglucemia.

Poblaciones especiales:

Personas de edad avanzada (≥ 65 años de edad): No se requiere el ajuste de la dosis con base en la edad. La experiencia terapéutica en pacientes ≥ 75 años de edad es limitada y no se recomienda su uso en estos pacientes (véanse las secciones Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

Pacientes con insuficiencia renal: No se requiere ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina ≥ 30 mL/min). Saxenda® no se recomienda para su uso en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min), incluyendo pacientes con insuficiencia renal en etapa terminal (véanse las secciones Precauciones generales, Reacciones secundarias y adversas y Farmacocinética y farmacodinamia).

Pacientes con insuficiencia hepática: No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. Saxenda® no se recomienda para su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave y debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (véanse las secciones Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Saxenda® en niños y adolescentes menores de 18 años de edad (véase la sección Farmacocinética y farmacodinamia). No se dispone de datos. Este medicamento no se recomienda para su uso en pacientes pediátricos.

Vía de administración: Saxenda® debe utilizarse por vía subcutánea únicamente. No debe ser administrado por vía intravenosa o intramuscular.

Saxenda® se administra una vez al día en cualquier momento, independientemente de las comidas. Se debe inyectar en abdomen, muslo o parte superior del brazo. El sitio de la inyección y la hora de la aplicación pueden cambiar sin ajustar la dosis. Sin embargo, es preferible que Saxenda® sea inyectado a la misma hora del día, cuando se ha elegido el momento más oportuno del día.

Saxenda® no debe mezclarse con otros productos inyectables (por ejemplo, insulinas).

Si se omite una dosis dentro de las 12 horas a partir de la hora en que se aplica generalmente, el paciente debe administrarse la dosis tan pronto como sea posible. Si faltan menos de 12 horas para la siguiente dosis, el paciente no debe administrarse la dosis omitida y debe continuar el régimen de una vez al día con la siguiente dosis programada. No se debe administrar una dosis extra o aumentar la dosis para compensar la dosis omitida. Para consultar instrucciones adicionales sobre la administración, véase la sección Leyendas de protección.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se han reportado eventos de sobredosis de liraglutida en estudios clínicos y con el uso posterior a la comercialización hasta de 72 mg (24 veces la dosis recomendada para el control de peso). Los eventos registrados incluyeron náusea y vómito severo que también son los síntomas esperados de una sobredosis con liraglutida. Ninguno de los reportes incluyó hipoglucemia severa. Todos los pacientes se recuperaron sin complicaciones.

En caso de sobredosis, se debe iniciar tratamiento de soporte apropiado según los signos y síntomas clínicos del paciente. El paciente debe ser observado con el fin de identificar signos clínicos de deshidratación y se debe monitorear la glucosa en sangre.

PRESENTACIONES:

Caja con 1, 3 o 5 plumas precargadas con 3 mL con 18 mg de liraglutida (6 mg/mL).

Cada pluma contiene 3 mL de solución y puede entregar dosis de 0.6 mg, 1.2 mg, 1.8 mg, 2.4 mg y 3.0 mg.

Caja de cartón que contiene: una caja con una pluma precargada con 3 mL con 18 mg de liraglutida (6 mg/mL) y 3 cajas conteniendo cada una 7 agujas NovoFine.

Todas las presentaciones con instructivo anexo.

Es posible que no se comercialicen todas las presentaciones.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Conservar en un refrigerador (entre 2°C-8°C).

No congelar.

Almacenar apartado del compartimiento congelador.

Después del primer uso: Se conserva hasta 1 mes a menos de 30°C o en un refrigerador (2°C-8°C).

Mantener la tapa puesta en la pluma para proteger el producto de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

La solución no debe utilizarse si su aspecto no es claro, incoloro o casi incoloro. Saxenda® no debe utilizarse si se ha congelado. La pluma está diseñada para utilizarse con agujas desechables NovoFine® Reg. No. 625C94SSA de una longitud de hasta 8 mm y calibre 32G. No se incluyen las agujas. Se debe indicar al paciente que deseche la aguja después de cada inyección y guarde la pluma sin una aguja de inyección puesta. Esto evita contaminación, infección y fuga. También garantiza que la dosificación sea precisa. Cualquier medicamento no utilizado o materiales de desecho deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales. Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Léase instructivo anexo. No se use en el embarazo o la lactancia. No se use en niños menores de 18 años de edad.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Titular del Registro:

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

2880 Bagsværd, Dinamarca

Representante Legal:

NOVO NORDISK MÉXICO, S.A. de C.V.

Homero 1500 Piso 3, Col. Polanco,

C.P. 11560, Deleg. Miguel Hidalgo,

Ciudad de México, México

Registro Núm. 333M2015, SSA IV